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Dr Rodolphe SOBESKY
VHC
Eliminer virus… accès aux soins…
Glecaprevir/pibrentasvir 8 semaines chez les patients
avec cirrhose de G1, G2, G4-6
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génotype 1, 2, 4-6. Moyenne élasticité = 23,7kPa ±11,1
Brown RS, Etats-Unis, AASLD 2018, Abs. LB7
Schéma de l’étude, patients
Total (n = 280)
Génotype 1a
1b
2
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94 (34 %)
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semaines
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0 8 20 32
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GT1,2,4,5ou6
Semaines
Réponse virologique soutenue (RVS12)
0
20
40
60
80
100
ITT PP
100 %98 %
%
274
280
273
273
• Pas de rechute virologique
• Pas d’échappement
VHB
Vue générale sur les différentes classes de molécules en
développement
Adaptée de Zoulim & Durantel
Myrcludex B (bulevirtide) + PEG-IFN dans l’hépatite Delta
• Etude de phase II , Myrcludex B
(inhibiteur NTCP) + PEG-IFN
pendant 48 semaines
Wedemeyer H, Allemagne/Russie, AASLD 2018, Abs. 16 actualisé Bonne efficacité sur l’ARN VHD
Réponse virologique ( ARN VHD) ARN VHD non détectable à S48
2 mg Myr B Suivi
-5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75
100
101
102
103
104
105
106
107
Semaines
PEG-IFNα
2 mg Myr B + PEG-IFNα
5 mg Myr B + PEG-IFNα
2 mg Myr B
ARNVHD(UI/ml)
0
ARNVHDindétectable(%)
20
40
60
80
100
PEG-IFNα 2 mg Myr B
+ PEG-IFNα
5 mg Myr B
+ PEG-IFNα
2 mg Myr B
2/15
9/15
6/15
2/15
*
* p < 0,01
PEG-IFNα
2 mg Myr B + PEG-IFNα
5 mg Myr B + PEG-IFNα
2 mg Myr B
S-4 S0 S48 S72
Période de traitement Suivi
Myrcludex B (bulevirtide) + PEG-IFN dans l’hépatite Delta
• Etude de phase II , Myrcludex B + PEG-IFN pendant 48 Semaines
Wedemeyer H, Allemagne/Russie, AASLD 2018, Abs. 16 actualisé
 La combinaison Myrcludex plus PEG-IFN entraine une chute Ag HBs
Réponse virologique (Ag HBs)
Semaines
-5 0 5 1015202530354045505560657075
Semaines
1
10
100
1 000
10 000
100 000
1 000 000
AgHBsIU/ml
PEG-IFNα Suivi
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Bras A : PEG-IFNα
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Semaines
1
10
100
1 000
10 000
100 000
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Semaines
-5 0 5 1015202530354045505560657075
1
10
100
1 000
10 000
100 000
1 000 000
AgHBsIU/ml
Myr B + PEG-IFNα Suivi
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-5 0 5 1015202530354045505560657075
1
10
100
1 000
10 000
100 000
1 000 000
AgHBsIU/ml
2 mg Myr B Suivi
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Bras D : 2 mg Myr B
CHC
Traitement systémique du CHC avancé
1ère Ligne 2nd Ligne
Sorafenib
Levanitinib
(Kudo M. Lancet 2018)
Regorafenib
(Bruix J. Lancet 2017)
3ème Ligne (ou 2nd?)
Nivolumab
(El-Khoueiry
Lancet 2017)
Cabozantinib
(Abou-Alfa GK,
N Engl J Med 2018)
Ramucirumab?
(Zhu AX
Lancet Oncol 2018)
Pembrolizumab
(Zhu AX
Lancet Oncol 2018)
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Après échec Sorafenib
• Phase 2 monobras, n = 104, 2ème ligne,
CHILD A
• Durée 2 ans (ou jusqu’à progression)
• Taux réponse 18 patients (17%)
• Survie à 12 mois de 54%
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Pembrolizumab chez patients atteints de CHC avancé
préalablement traité par le sorafénib (KEYNOTE-224)
Zhu, Lancet Oncol 2018
Immunothérapie (anti PD1)
• Essai de phase III randomisé, du
Cabozantinib vs placebo, chez des
patients déjà été traités avec un CHC
avancé.
• 707 patients répartis aléatoirement
(rapport 2: 1) pour recevoir le
cabozantinib (60 mg / jour) ou un
placebo.
• Critère principal: survie globale.
Abou-Alfa et al. N Engl J Med 2018;379:54-63.
Cabozantinib versus placebo après échec du sorafenib :
essai de phase III. Celestial
Cabozantinib Inhibiteur de multiples kinases (MET, VEGFR et AXL)
REACH 2 et REACH : traitement en 2ème ligne par Ramucirumab chez des patients ayant
un CHC avec AFP élevée préalablement traités par sorafenib
• Ramucirumab : Ac monoclonal ciblant VEGFR2 (angiogenèse tumorale)
• Méta-analyse des données individuelles des patients avec AFP ≥ 400 ng/ml inclus
dans REACH 2 et REACH : études de 2e ligne après échec/intolérance au nexavar,
RAM (n = 316) versus placebo (n = 226)
Llovet JM, Etats-Unis, AASLD 2018, Abs. 270 actualisé
Survie sans récidive
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Ramucirumab
(n = 316)
Placebo
(n = 226)
p
Mois, médian 2,8 1,5
HR (IC 95 %) 0,572 (0,472-0,694) < 0,0001
 Gain de survie = 3,1 mois
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Survieglobale
100
80
60
40
20
0
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39
MoisN à risque
316
226
265
166
186
94
133
64
91
37
59
26
38
12
22
5
8
3
2
1
1
0
1
0
1
0
0
0
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Amélioration Stable Aggravation
-2,3
(1,8)
-1,1
(0,9)
-0,4
(0,7)
-0,7
(0,9)
84 %
11 %
74 %
26 %
53 %
42 %
53 %
42 %
5 % 5 % 5
%
0
20
40
60
80
100
Patients(%)
NAS Stéatose InflammationBallonisation
Réponse histo
NAS à S12
(3mg)
17 11
58
47
25
42
0%
20%
40%
60%
80%
100%
1 mg 3 mg
Amélioration
Stable
Aggravation
(1 point)
Evolution
fibrose à S12
Réponse IRM à S12 : stéatose
Harrison S, Lancet 2018; 391: 1174–85
CBP
• Essai randomisé de phase 3 vs placebo
portant sur le bezafibrate chez 100
patients mauvais répondeurs à l’AUDC
• Traitement par bezafibrate 400 mg/j, ou
placebo, en plus du traitement AUDC
• Critère principal: réponse bioch complète
(taux normaux de bilirubine, de PAL,
transa, Alb et TP) à 24 mois.
Agoniste du PPAR : bezafibrate
chez des patients atteints de cholangite biliaire primitive
Corpechot et al. N Engl J Med 2018;378:2171-81.
Autres
Découverte d'un variant génétique associé à l’élévation des
transaminases et la maladie alcoolique du foie
• Séquençage d’exome de 46544 participants : identification d’un variant,
rs72613567 (allèle TA), associé à l’élévation des transaminases
• Variant
— Situé dans la région codant pour le gène HSD17B13 (hepatic lipid droplet protein
hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13).
— Associé à une réduction de l’élévation des transaminases
— Associé à une protéine instable et tronquée (activité enzy réduite)
Abul-Husn et al. N Engl J Med 2018;378:1096-106.
Description Genotypes
T/T T/TA TA/TA
Genotypic odds ratio (95% CI)
Alcoholic liver disease vs. normal 1 0.58 (0.42-0.80) 0.47 (0.23-0.97)
Alcoholic cirrhosis vs. normal 1 0.58 (0.39-0.86) 0.27 (0.09-0.85)
Nonalcoholic liver disease vs. normal 1 0.83 (0.75-0.92) 0.70 (0.57-0.87)
Nonalcoholic cirrhosis vs. normal 1 0.74 (0.60-0.93) 0.51 (0.31-0.85)
Prévalence de la maladie hépatique selon le génotype rs72613567
chez des patients subissant une chirurgie bariatrique
Abul-Husn et al. N Engl J Med 2018;378:1096-106.
Description Genotypes
T/T T/TA TA/TA
Genotypic odds ratio (95% CI)
NASH (N= 948) vs. simple
steatosis (N=787)
1 0.87
(0.71-1.06)
0.48
(0.33-0.70)
NASH with fibrosis (N=648) vs.
simple steatosis (N=787)
1 0.87
(0.70-1.08)
0.39
(0.25–0.61)
Associations de HSD17B13 rs72613567 (TA) Chez les patients
avec stéatose atteints de NASH et de fibrose
Abul-Husn et al. N Engl J Med 2018;378:1096-106.
En résumé
• Une de perte de fonction du variant HSD17B13 est associée
à un risque réduit de maladie hépatique chronique et de
progression de la stéatose en stéatohépatite.
• Résultats à prendre en compte pour concevoir des études
interventionnelles visant à enrayer la progression des
maladies chroniques du foie.
• Chez les patients T / T, l'inhibition de l'activité de la protéine
codée par HSD17B13 pourrait être bénéfique.

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Hépatologie virale C et non virale - Dr Rodolphe Sobesky

  • 3. Glecaprevir/pibrentasvir 8 semaines chez les patients avec cirrhose de G1, G2, G4-6 • Etude multicentrique, non randomisée, bras unique, de phase IIIb • G/P 8 semaines chez des patients avec cirrhose compensée, naïfs de traitement, de génotype 1, 2, 4-6. Moyenne élasticité = 23,7kPa ±11,1 Brown RS, Etats-Unis, AASLD 2018, Abs. LB7 Schéma de l’étude, patients Total (n = 280) Génotype 1a 1b 2 4/5/6 94 (34 %) 136 (49 %) 26 (9 %) 13 (5 %)/1 (< 1 %)/9 (3 %) ARN VHC médiane (range) log10 UI/ml 6,3 (3,4-7,5) Plaquettes médiane (range) 152 (42-788) 8 semaines G/P 0 8 20 32 (RVS24) RVS12 Naïfdetraitement GT1,2,4,5ou6 Semaines Réponse virologique soutenue (RVS12) 0 20 40 60 80 100 ITT PP 100 %98 % % 274 280 273 273 • Pas de rechute virologique • Pas d’échappement
  • 4. VHB
  • 5. Vue générale sur les différentes classes de molécules en développement Adaptée de Zoulim & Durantel
  • 6. Myrcludex B (bulevirtide) + PEG-IFN dans l’hépatite Delta • Etude de phase II , Myrcludex B (inhibiteur NTCP) + PEG-IFN pendant 48 semaines Wedemeyer H, Allemagne/Russie, AASLD 2018, Abs. 16 actualisé Bonne efficacité sur l’ARN VHD Réponse virologique ( ARN VHD) ARN VHD non détectable à S48 2 mg Myr B Suivi -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 100 101 102 103 104 105 106 107 Semaines PEG-IFNα 2 mg Myr B + PEG-IFNα 5 mg Myr B + PEG-IFNα 2 mg Myr B ARNVHD(UI/ml) 0 ARNVHDindétectable(%) 20 40 60 80 100 PEG-IFNα 2 mg Myr B + PEG-IFNα 5 mg Myr B + PEG-IFNα 2 mg Myr B 2/15 9/15 6/15 2/15 * * p < 0,01 PEG-IFNα 2 mg Myr B + PEG-IFNα 5 mg Myr B + PEG-IFNα 2 mg Myr B S-4 S0 S48 S72 Période de traitement Suivi
  • 7. Myrcludex B (bulevirtide) + PEG-IFN dans l’hépatite Delta • Etude de phase II , Myrcludex B + PEG-IFN pendant 48 Semaines Wedemeyer H, Allemagne/Russie, AASLD 2018, Abs. 16 actualisé  La combinaison Myrcludex plus PEG-IFN entraine une chute Ag HBs Réponse virologique (Ag HBs) Semaines -5 0 5 1015202530354045505560657075 Semaines 1 10 100 1 000 10 000 100 000 1 000 000 AgHBsIU/ml PEG-IFNα Suivi 0/15 Bras A : PEG-IFNα -5 0 5 1015202530354045505560657075 Semaines 1 10 100 1 000 10 000 100 000 1 000 000 AgHBsIU/ml Myr B + PEG-IFNα Suivi 7/15 Bras B : 2 mg Myr B + PEG-IFNα Semaines -5 0 5 1015202530354045505560657075 1 10 100 1 000 10 000 100 000 1 000 000 AgHBsIU/ml Myr B + PEG-IFNα Suivi 2/15 Bras C : 5 mg Myr B + PEG-IFNα -5 0 5 1015202530354045505560657075 1 10 100 1 000 10 000 100 000 1 000 000 AgHBsIU/ml 2 mg Myr B Suivi 0/15 Bras D : 2 mg Myr B
  • 8. CHC
  • 9. Traitement systémique du CHC avancé 1ère Ligne 2nd Ligne Sorafenib Levanitinib (Kudo M. Lancet 2018) Regorafenib (Bruix J. Lancet 2017) 3ème Ligne (ou 2nd?) Nivolumab (El-Khoueiry Lancet 2017) Cabozantinib (Abou-Alfa GK, N Engl J Med 2018) Ramucirumab? (Zhu AX Lancet Oncol 2018) Pembrolizumab (Zhu AX Lancet Oncol 2018) FDA Après échec Sorafenib
  • 10. • Phase 2 monobras, n = 104, 2ème ligne, CHILD A • Durée 2 ans (ou jusqu’à progression) • Taux réponse 18 patients (17%) • Survie à 12 mois de 54% (NB : 3% hépatites immunomédiées) Pembrolizumab chez patients atteints de CHC avancé préalablement traité par le sorafénib (KEYNOTE-224) Zhu, Lancet Oncol 2018 Immunothérapie (anti PD1)
  • 11. • Essai de phase III randomisé, du Cabozantinib vs placebo, chez des patients déjà été traités avec un CHC avancé. • 707 patients répartis aléatoirement (rapport 2: 1) pour recevoir le cabozantinib (60 mg / jour) ou un placebo. • Critère principal: survie globale. Abou-Alfa et al. N Engl J Med 2018;379:54-63. Cabozantinib versus placebo après échec du sorafenib : essai de phase III. Celestial Cabozantinib Inhibiteur de multiples kinases (MET, VEGFR et AXL)
  • 12. REACH 2 et REACH : traitement en 2ème ligne par Ramucirumab chez des patients ayant un CHC avec AFP élevée préalablement traités par sorafenib • Ramucirumab : Ac monoclonal ciblant VEGFR2 (angiogenèse tumorale) • Méta-analyse des données individuelles des patients avec AFP ≥ 400 ng/ml inclus dans REACH 2 et REACH : études de 2e ligne après échec/intolérance au nexavar, RAM (n = 316) versus placebo (n = 226) Llovet JM, Etats-Unis, AASLD 2018, Abs. 270 actualisé Survie sans récidive Survie sans progression Ramucirumab (n = 316) Placebo (n = 226) p Mois, médian 2,8 1,5 HR (IC 95 %) 0,572 (0,472-0,694) < 0,0001  Gain de survie = 3,1 mois  Gain de survie sans progression = 1,3 mois Survieglobale 100 80 60 40 20 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 MoisN à risque 316 226 265 166 186 94 133 64 91 37 59 26 38 12 22 5 8 3 2 1 1 0 1 0 1 0 0 0 HR = 0,694 IC 95 % : 0,571-0,842 p = 0,0002 Ramucirumab = 8,1 mois Placebo = 5 mois Survie médiane :
  • 13. NASH
  • 14. • Données épidémiologiques, modélisations :  morbidité liée à la NASH • Traitement spécifique en 2018??? Modifications du mode de vie… • Nombreux protocoles thérapeutiques : NASH : quoi de neuf? Estes et al. J Hepatol 2018;69:896-904. Pb indicateurs de mesure d’efficacité? - Paramètres validant l’action du médic? - Paramètres histologiques? - Agonistes THR-β : - VK2809 :  Stéatose IRM,  bilan lipidique, pb  transa - MGL-3196 :  Stéatose IRM, NASH Biopsies, améliorations tests hép. - Aramchol - NGM282
  • 15. NGM282 : Action sur récepteurs FGFR4 et FGFR1c  réduction de la stéatose, des lésions induites par les acides biliaires et de la lipotoxicité Phase 2, randomisé contre placébo (1 mg et 3 mg) 12 S NGM 282 pour le traitement de la NASH Harrison S, Etats-Unis, AASLD 2018, Abs. 104 Amélioration Stable Aggravation -2,3 (1,8) -1,1 (0,9) -0,4 (0,7) -0,7 (0,9) 84 % 11 % 74 % 26 % 53 % 42 % 53 % 42 % 5 % 5 % 5 % 0 20 40 60 80 100 Patients(%) NAS Stéatose InflammationBallonisation Réponse histo NAS à S12 (3mg) 17 11 58 47 25 42 0% 20% 40% 60% 80% 100% 1 mg 3 mg Amélioration Stable Aggravation (1 point) Evolution fibrose à S12 Réponse IRM à S12 : stéatose Harrison S, Lancet 2018; 391: 1174–85
  • 16. CBP
  • 17. • Essai randomisé de phase 3 vs placebo portant sur le bezafibrate chez 100 patients mauvais répondeurs à l’AUDC • Traitement par bezafibrate 400 mg/j, ou placebo, en plus du traitement AUDC • Critère principal: réponse bioch complète (taux normaux de bilirubine, de PAL, transa, Alb et TP) à 24 mois. Agoniste du PPAR : bezafibrate chez des patients atteints de cholangite biliaire primitive Corpechot et al. N Engl J Med 2018;378:2171-81.
  • 19. Découverte d'un variant génétique associé à l’élévation des transaminases et la maladie alcoolique du foie • Séquençage d’exome de 46544 participants : identification d’un variant, rs72613567 (allèle TA), associé à l’élévation des transaminases • Variant — Situé dans la région codant pour le gène HSD17B13 (hepatic lipid droplet protein hydroxysteroid 17-beta dehydrogenase 13). — Associé à une réduction de l’élévation des transaminases — Associé à une protéine instable et tronquée (activité enzy réduite) Abul-Husn et al. N Engl J Med 2018;378:1096-106. Description Genotypes T/T T/TA TA/TA Genotypic odds ratio (95% CI) Alcoholic liver disease vs. normal 1 0.58 (0.42-0.80) 0.47 (0.23-0.97) Alcoholic cirrhosis vs. normal 1 0.58 (0.39-0.86) 0.27 (0.09-0.85) Nonalcoholic liver disease vs. normal 1 0.83 (0.75-0.92) 0.70 (0.57-0.87) Nonalcoholic cirrhosis vs. normal 1 0.74 (0.60-0.93) 0.51 (0.31-0.85)
  • 20. Prévalence de la maladie hépatique selon le génotype rs72613567 chez des patients subissant une chirurgie bariatrique Abul-Husn et al. N Engl J Med 2018;378:1096-106.
  • 21. Description Genotypes T/T T/TA TA/TA Genotypic odds ratio (95% CI) NASH (N= 948) vs. simple steatosis (N=787) 1 0.87 (0.71-1.06) 0.48 (0.33-0.70) NASH with fibrosis (N=648) vs. simple steatosis (N=787) 1 0.87 (0.70-1.08) 0.39 (0.25–0.61) Associations de HSD17B13 rs72613567 (TA) Chez les patients avec stéatose atteints de NASH et de fibrose Abul-Husn et al. N Engl J Med 2018;378:1096-106.
  • 22. En résumé • Une de perte de fonction du variant HSD17B13 est associée à un risque réduit de maladie hépatique chronique et de progression de la stéatose en stéatohépatite. • Résultats à prendre en compte pour concevoir des études interventionnelles visant à enrayer la progression des maladies chroniques du foie. • Chez les patients T / T, l'inhibition de l'activité de la protéine codée par HSD17B13 pourrait être bénéfique.