Actualités 2017 en pathologie des VADS : radiothérapie, radiochimiothérapie, immunothérapie et radiothérapie, SBRT, HPV...

1. ACTUALITÉS 2017
en
PATHOLOGIE ORL
Dr Alexandre COUTTE
Radiothérapie – CHU Sud Amiens
CRONOR – 18/11/2017

2. Head & Neck Radiotherapy
IMRT
Chemotherapy
Fractionation
TEP & MRI
Induction CT
Biotherapy
Immunotherapy
SBRT

3. FACTEURS PRONOSTIQUES
 National Cancer Database 2004-2013
 n = 14554 cavités orales opérées
 Risque de mortalité :
 Dépend du nombre
 Augmente en cas de RC+ et atteinte basi-cervicale
 Indépendant de la taille et de la latéralité du N
 Nouvelle classification ?
Ho JCO 2017

4. DELINEATION
 Essais cliniques et guidelines, bien souvent :
1. GTV + 5-10mm = CTV
2. CTV + 3-5mm = PTV
 Illustration des 2 situations extrêmes :
GTV+5 = CTV
CTV+3 = PTV = 98cc
GTV+10 = CTV
CTV+5 = PTV = 176cc

5. DELINEATION
 Evaluation du site de récidive dans 2 sous populations de patients traités par IMRT pour
carcinome localement avancé des VADS
 2006-2012, n = 1581
 n = 297 récidives locorégionales et 192 analysées (fusion déformable planning CT / récidive
CT)
 Pas de différence sur la topographie des récidive entre le groupe GTV+0-5mm et le groupe
GTV+5-10mm
 Répartition équilibrée en terme de population des 2 groupes
Zukauskaite ESTRO 37 OC-0329

6. HPV
Lassen Radioth Oncol 2017

7. HPV & INDUCTION
 Rétrospectif, 2006-2015
 n = 88 ORO HPV+
 Atteinte ganglionnaire basse ou N3
 44 inductions puis RT-CT vs 44 RT-CT
 Nombreux protocoles CT…
 70 Gy – IMRT
 Suivi médian = 45 mois
 Résultats à la faveur de l’induction à 3 ans :
 Métas : 18% vs. 37%; p 0.01
 Survie sans progression : 74% vs. 49%; p 0.008
 Survie globale : 82% vs. 67%; p 0.05
Bhattasali ASTRO 2017

8. HPV & INDUCTION &
DESINTENSIFICATION
• Phase II, 2 centres USA
• 2012-2015, n = 45
• INDUCTION (2 CBDCA-Taxol) puis RT-CT (Taxol
hebdo)
 54 Gy si réponse (55%)
 60 Gy si stabilité (45%)
• Suivi médian = 30 mois
• Excellente tolérance
• 3 récidives locoR et 1 récidive méta
• Phase II
• 2010-2011, n = 80
• INDUCTION (3 CDDP-Taxol-Cetux) puis RT-CT
(Cetux hebdo)
 54 Gy si réponse complète(70%)
 69.3 Gy si RP ou stabilité (30%)
• Suivi médian = 35.4 mois
• Excellente tolérance bras faible dose
• 8 récidives locoR et 1 récidive méta
2yPFS = 92% 2yPFS = 80%
(patients RC)
Marur JCO 2017Chen Lancet Oncol 2017

9. HPV & INDUCTION &
DESINTENSIFICATION
 Phase II randomisée, n = 20…
 Stades T0-T3, N0-N2c, HPV+
 Suivi médian = 37.5 mois
 Réponse complète post TPF = 70% (4% 2007-02 / 8% TAX323)
 SSR à 2 ans : bras standard = 87,5% vs 83,3% bras expérimental (p 0,85)
Rainey ASCO 2017 P #6069
RCT
70Gy + Carboplatine
AUC 1,5
TPF
x3 R RCT
56Gy + Carboplatine
AUC 1,5

10. HPV & CDDP vs CETUXIMAB
 Rétrospectif, 2010-2014, n = 219 ORO HPV+
 Ttt définitif (70Gy) : 86% / Post-op (66Gy) : 14%
 RT-CDDP : 71% / RT-CETUX : 29%
 Suivi médian : 36 mois
Barney ESTRO 37 OC-0331

11. MARCH 2017
 1980-2010  33 études (15 en 2006)  n = 11423 (6515 en 2006)
 Comparaisons :
1 : fractionnement standard vs modifié
2 : fractionnement standard + CT vs modifié
 Objectif principal = survie globale
 Age médian = 59
 Oropharynx = 41% > Larynx = 33% (4 essais exclusifs)
 T4 = 25%, N3 = 7%
 Stades : I-II = 25%, III = 26%, IV bas = 19%, IV haut = 30%
 Post-op : 6 essais & 988 patients
 Chimio : 9 essais (1 induction)
 Statut HPV connu dans 17% des cas
Lacas Lancet Oncol 2017

12. MARCH 2017 : ESSAIS
0
1
2
3
4
5
6
7
50 Gy 60 Gy 70 Gy 80 Gy
DAHANCA 9
RTOG 9512
EORTC 22962
RTOG 9003
PMH
RIO
EORTC 22791
CAIR
OSAKA
ORO 9301
INRC 9DAHANCA 6&7
CRT 90-002 BCCA 9113
EORTC 22851
EORTC 22843
CONDOR
POPART
KROG 0201
RTOG 0129
pCAIR
TMH 1114
GORTEC 9902
IAEA ACC
ARTSCAN
KBN
INRC 10
CHARTWEL
GORTEC 9402
TROG 9101
VIENNA
VERY ACC
CHART
RTOG 7913
MODERATELY ACC
HYPERFACTIONNATED
Weeks
Dose
Lacas Lancet Oncol 2017

13. MARCH 2017 : CRITERE 1er
 p 0.0033
 Différence de 3.1% à 5 ans à la faveur du
fractionnement modifié
 Données robustes & concordantes avec la
métanalyse de 2006 (Bourhis Lancet
Oncol 2006)
Lacas Lancet Oncol 2017

14. MARCH 2017 : SURVIE GLOBALE
HYPERFRACTIONNEMENT
HR (95% CI) 0·83 (0·74–0·92)
MODEREMENT ACCELERE
HR (95% CI) 0·96 (0·91–1·01)
Lacas Lancet Oncol 2017

15. MARCH 2017 : APPORT DE LA
CHIMIOTHERAPIE
 5 essais – 986 patients – stades III-IV
 Suivi médian = 5,4 ans
 RT-CT > RT fractionnement modifié
 RT-CT vs Hyperfractionnement ???
Lacas Lancet Oncol 2017
Gupta Clin Oncol 2016

16. DOSE CERVICALE PROPHYLACTIQUE
 Etude randomisée comparant dose standard « 50Gy » vs faible
dose « 40Gy » cervicale prophylactique
 Objectif : réduire les EI tout en préservant le contrôle locoR
 n = 193
 Résultats :
 Contrôle locoR identique mais 13% de récidives régionales bras 40Gy
vs 5.5% bras 50Gy (NS)
 La moitié des récidives régionales se situent dans les zones « chaudes » ≈ 70Gy
 Limitation modérée des toxicités
Nuyts Radioth Oncol 2013
Nevens Radioth Oncol 2017

17. DAHANCA database
 Le grand « pouvoir » des bases de données
 > 33 000 patients
 Accompagne les changements de stratégies,
suit l’évolution épidémio, l’impact des délais…
 Explosion des tumeurs oropharyngées et du
contrôle locorégional au fil des décades
Overgaard ECCO 2017

18. DAHANCA database
 Le grand « pouvoir » des bases de données
 > 33 000 patients
 Accompagne les changements de stratégies,
suit l’évolution épidémio, l’impact des délais…
 Explosion des tumeurs oropharyngées et du
contrôle locorégional au fil des décades
Overgaard ECCO 2017
http://www.sciencedirect.com/science/article/pii
/S0167814017325860#m0005

19. IMMUNOTHERAPIE + RT
n = 27 stades IIIb/IV
Effets secondaires Tous Grades Grade 3 Grade 4
Dysphagie
Mucite (orale/pharyngée)
Dermite
Perte de poids
26 (96%)
26 (96%)
22 (81%)
22 (81%)
12 (44%)
8 (30%)
4 (15%)
4 (15%)
Aucun
Neutropénie
Anémie
Thrombocytopénie
17 (63%)
25 (93%)
11 (41%)
9 (33%)
4 (15%)
2 (7%)
1 (4%)
Aucun
Hyponatrémie
Hypomagnésémie
Hypophosphatémie
20 (74%)
17 (63%)
12 (44%)
5 (19%)
1 (4%)
4 (15%)
Aucun
1 (4%)
Powell ASCO 2017 CSS #6011

20. IMMUNOTHERAPIE + RT
n = 27 stades IIIb/IV
Essai GORTEC REACH en cours
Effets secondaires Tous Grades Grade 3 Grade 4
Dysphagie
Mucite (orale/pharyngée)
Dermite
Perte de poids
26 (96%)
26 (96%)
22 (81%)
22 (81%)
12 (44%)
8 (30%)
4 (15%)
4 (15%)
Aucun
Neutropénie
Anémie
Thrombocytopénie
17 (63%)
25 (93%)
11 (41%)
9 (33%)
4 (15%)
2 (7%)
1 (4%)
Aucun
Hyponatrémie
Hypomagnésémie
Hypophosphatémie
20 (74%)
17 (63%)
12 (44%)
5 (19%)
1 (4%)
4 (15%)
Aucun
1 (4%)
Powell ASCO 2017 CSS #6011

21. POST-OP & CDDP
• Phase de III de non infériorité testant 2 modes d’administration du CDDP
• Âge médian : 44 ans / Cavité orale : 87% / Non fumeurs : 71%
• Dose de radiothérapie médiane : 60 Gy
• Suivi médian : 22 mois
RT + Cisplatine
100 mg/m2 toutes les 3 semaines
RT + Cisplatine
30 mg/m2 hebdo
R 1:1
n = 300
Stades III-IV
(93% post-op)
n=150
n=150
DT = 300 mg/m2
DT = 210 mg/m2
≥ 2 cycles : 95%
≥ 6 cycles : 89%
Cisplatine
hebdo
Cisplatine
toutes les 3 semaines
p
Toxicité aigue
grade 3-4 (%)
70,7 85,3 0,002
Fact de croissance (%) 3,4 26,8 <0,001
Hospitalisations (%) 14 30,7 <0,001
Noronha ASCO 2017 OS #6007

22. POST-OP & HPV
Ma ASTRO 2017 LBA-14
• Phase II, 2013-2016, n = 80
• Post-op ORO HPV+ :
– 30-36 Gy bifractionné – 20 fractions et 2 semaines
– 2 Docetaxel
• Suivi médian : 24 mois
• Contrôle locoR = 95%
• Survie sans maladie = 89%  86% RTOG 0234
• Toxicité grade ≥ 3 = 18%  55% RTOG 0234
 PHASE III

23. CAVUM
CDDP hebdo vs 3 semaines
• Phase III, n = 526
 RT-CDDP 100mg/m² (x2)
 RT-CDDP 40mg/m² (x6)
• Objectif 1er = survie sans maladie
• Doses T = 68-72 (2-2,34)
• Efficacité idem
• Plus de toxicité bras hebdo
• Seulement 2 cycles de CDDP bras 100mg/m²
• Suivi à long terme ?
CT induction
• Phase III, n = 476
 CDDP-5FU (x2) puis RT-CDDP 80mg/m² (x3)
 RT-CDDP 80mg/m² (x3)
• Objectif 1er = survie sans maladie & survie sans métastase
• Doses T = 68-70 (2-2,33)
• Pendant la chimiothérapie néoadjuvante : 16% de neutropénie
grade 3-4
• Pendant la RCT, il y a eu plus de toxicité grade 3-4 dans le bras de la
chimiothérapie néoadjuvante (p<0,001)
• L’induction améliore le contrôle de la maladie
Chen ASCO 2017 OS #6005
Cao EJC 2017
Liang ASCO 2017 OS #6006

24. REIRRADIATION
• 8 institutions USA
• 217 IMRT (médian = 60 Gy)
• 197 SBRT (médian = 40 Gy)
• Plus de toxicité aigue groupe IMRT vs SBRT
• Toxicités tardives comparables
• « On Cox regression weighted by the inverse
probability of treatment, no significant
differences in OS or locoregional failure
between IMRT and SBRT were demonstrated »
Vargo IJROBP 2017

25. REIRRADIATION
• 8 institutions USA
• 217 IMRT (médian = 60 Gy)
• 197 SBRT (médian = 40 Gy)
• Plus de toxicité aigue groupe IMRT vs SBRT
• Toxicités tardives comparables
• « On Cox regression weighted by the inverse
probability of treatment, no significant
differences in OS or locoregional failure
between IMRT and SBRT were demonstrated »
Vargo IJROBP 2017

26. RT VADS & METASTASES
 National Cancer Database
 2004-2013
 Suivi médian 11,9 mois
 Parmi 3516 patients porteurs de cancers ORL d’emblée métastatique traités par
chimiothérapie
 2288 patients traités par RT (65%)
 Dose de radiothérapie
 Conclusion
– L’ajout d’une radiothérapie à la chimiothérapie dans les cancers ORL métastatiques
semble améliorer la survie globale
– À valider par des essais cliniques
BED10 <72Gy BED10 >72Gy p
Survie (mois) 11,7 18 <0,001
RT + CT CT p
Survie (mois) 13,6 11,3 <0,001
SG à 5 ans (%) 17 7 <0,001
Baliga ASCO 2017 P #6035

27. CONCLUSION
 Importance du nombre de ganglions dans les cavités
orales opérées
 GTV + 5mm = CTV ?!
 Alors que revoilà la modification du fractionnement
 HPV : de sérieuses pistes pour la déflation (souvent
avec induction…)
 Sélection des réirradiations, la technique ne fait pas
tout
 Métas et oligométas : à la mode
 Et demain avec l’I - - - - - - - - RAPIE