Intérêts et limites des biomarqueurs dans la dyspnée aiguë aux urgences

1. BNP et D-D lors des dyspnées aiguës :
Intérêt et limites
P. Ray
SAU, Hôpital Tenon
COMUN 2014

2. CONFLITS D’INTERET
Radiometer
bioMérieux
ThermoFischer B.R.A.H.M.S
Roche Diagnostics
BMD
Abbott
Sanofi-Aventis
Novartis
Boehringer Ingelheim
Lilly
AstraZeneca

3. 6ème
Vendredi 22 mai 2015

4. OBJECTIFS
• Rappel sur le rôle des biomarqueurs en médecine d’urgence
• Evaluation clinique / biostatistique usuelle
• Les biomarqueurs vraiment INDISCUTABLES
• Analyse des études d’impact
• Recommandations
• En pratique. Comment je fais ?

5. Cahier des charges
d’un biomarqueur en MU…
- Dépistage (IC)
- Maladies fréquentes et potentiellement graves (IDM, ICA, EP)
- Qualités équivalentes au gold-standard (ICA ?)
- Facile à mesurer et rendu rapide (< 1 heure)
- Disponible 24h/j en routine
- Pas trop cher !!
- Qualités diagnostiques ET pronostiques si possible
- Modification de la prise en charge ou de l’orientation
- Études interventionnelles ou d’impact montrent leur utilité sur des
critères de jugement pertinents (mortalité, % d’ATB, % TDMc…)
- Connaissances par le clinicien des biomarqueurs du labo !!!

7. Variation selon la prévalence ?
Se=0,80 Sp=0,60 sont
invariables
Quand la prévalence augmente, la VPN
baisse
…EP haute probabilité et DD
Ray et al., Anesthesiology 2010
VPN

8. Quand les conditions SONT FACILES !!!
Pas besoin de biomarqueurs

9. Mais, c’est PARFOIS difficile !!!

10. Indiscutablement…au SAU
• Suspicion d’EP non forte : D-D « sensible »
• Dyspnée SUSPECTE d’OAPc : BNP/NT-proBNP
• DT suspecte de SCA nonST+ : cTn1, +/- 2ème cTn
• SUSPICION d’infection respiratoire basse : PCT

11. Stratégie diagnostique de l’EP
NON GRAVE, NON FORTE
Après estimation de la probabilité clinique pré-test : D-dimères
plasmatiques « sensible »
Produits de dégradation de la fibrine
Très sensible (technique ELISA) (Sens > 95-99%)
Taux < 500 μg/L = PAS D ’EP ou TVP si probabilité non forte ?
Très peu spécifique (32-47%) (grossesse, cancer, infection, âge,
post-op, cirrhose, Dao, sujets âgés …)
Coût/efficace Torbicki A et al, Guidelines Eur Heart Journal 2008
Perrier A et al. Thromb Haemost 2001;86:475

12. Quelle sont les D-D utilisés
dans votre SAU ???

13. D-Dimères : variabilité des performances selon les
techniques de dosage
Tests Sensibilité Spécificité RVN RVP
ELISA* quantitatif
(< 500μg/L) 97% 41% 0.08 -
0,07 1.64
Latex quantitatif
(<500 μg/L) 89% 47% 0.20 -
0,23 1.69
Latex semi-quantitatif
(<500 μg/L) 80% 56% 0.29 -
0.36 1.81
Hémagglutination
qualitative (négatif) 83% 64% 0.31 -
0.27 2.32
Roy PM et al. BMJ 2005 ; 331 : 259.
Stein PD et al. Ann Intern Med 2004 ; 140 : 589-602.
* Tinaquant, VIDAS

14. Risque d’une récidive de
MTEV, lorsque le patient
n’est pas traité sur le seul
fait qu’un dosage de D-D
VIDAS négatif et d’une
probabilité prs-test
négative
3/2166
0.14% (95%CI,
0.05-0.41%)
3/391

15. Stratégies diagnostiques « classiques »
Suspicion clinique
EP et/ou TVP
Se présentant au SAU
í î
Prob. Clin.
Non forte
(faible/intermédiaire)
Prob. Clin.
Forte
ê
ê ê
D-dimères
(ELISA) Angioscanner
(et/ou Echodoppler
ou scinti V/P)
í î
<ageX10* >ageX10*
ê
stop
è
Perrier, Chest 2004
Stein et al. Radiology 2007
Douma, BMJ 2010
Righini JAMA 2014
* Validé depuis JAMA 2014
n=2898 patients

16. Age <40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80
Suspicions EP (n) 321 222 247 278 369 254
EP confirmée 15.6% 15.8% 22.7% 25,9% 30,6% 31,3%
D-dimères négatifs
et probabilité clinique
non forte
Righini, JTH 2007;5:1869
165
51,4%
104
46,9%
106
42,9%
72
25,9%
46
12,5%
14
4,9%
Age et D-dimères
Cette stratégie diagnostique est très – trop – fréquemment
inutile chez la PA

17. Age <40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80
Suspicions EP (n) 321 222 247 278 369 254
EP confirmée 15.6% 15.8% 22.7% 25,9% 30,6% 31,3%
D-dimères négatifs
et probabilité clinique
non forte
Righini, JTH 2007;5:1869
165
51,4%
104
46,9%
106
42,9%
72
25,9%
46
12,5%
14
4,9%
Age et D-dimères
Cette stratégie diagnostique est très – trop – fréquemment
inutile chez la PA

18. Age et D-dimères : propositions
Douma, BMJ 2010
Pour sensibilité 100%
Proposition
Valeur-seuil si âge > 50 ans: âge X 10

19. Age et D-dimères
Age <40 40-49 50-59 60-69 70-79 >80
Suspicions EP (n)* 321 222 247 278 369 254
EP confirmée* 15.6% 15.8% 22.7% 25,9% 30,6% 31,3%
*Righini, JTH 2007;5:1869
**Douma, BMJ 2010:314:c1475
DD négatifs (<500)
et PC non forte*
165
51,4%
104
46,9%
106
42,9%
72
25,9%
46
12,5%
14
4,9%
DD négatifs (âge x10) et
PC non forte** 54%% 36% 28% 21%

21. Patients et méthodes
• Inclusion : 3346 patients suspects d’PE < 24h
• 4 pays, 19 hopitaux européens
• Diagnostic final : 19% de EP
• VIDAS D-Dimer bioMérieux™, Tina-quant et Cobas
Roche™, STA-liatest D-Dimer Stago™ , D-Dimer Hs
500 IL ™, Innovance D-Dimer Siemens ™
• Probabilité non forte (Genève ou Wells) et DD
négatifs : pas d’Ac
• Suivi à 90j

22. Age-adjusted d-dimer cut-off levels
to rule out PE: the ADJUST-PE study

23. Probabilité clinique
< 500 μg/L
Pas de ttt
faible Moyenne Forte
Angioscanner thoracique
Echo veineuse ou refaire
TDM, scinti
+
Non compressibilité
> ttt
+
Négatifs
Pas de ttt
-
-
négatif
Pas de ttt
-
Defect segmentaire
+ ou supra > tttt
D-dimères
Perrier A. Am J Med 2004
D-dimères Elisa
(RVN< 0,1)
Algorithme
TDM…
Mauvaise qualité et/ou PC forte
A. N Engl J Med 2005
Christopher study group. JAMA 2006
ESC guidelines. Eur Heart J 2014; doi:10.1093.

24. Indiscutablement…au SAU
• Suspicion d’EP non forte : D-D « sensible »
• Dyspnée SUSPECTE d’OAPc : BNP/NT-proBNP
• DT suspecte de SCA nonST+ : cTn1, +/- 2ème cTn
• SUSPICION d’infection respiratoire basse : PCT

25. Mortalité de la dyspnée aiguë chez les PA
Ray, Crit Care 2006

26. 514 patients âgés admis pour dyspnée
Impact d’un diagnostic erroné ou pas (1/3)
et d’un TTT adéquat ou pas sur le pronostic hospitalier
25%
11%
Ray, Critical Care 2006

27. Un des premiers problèmes de l’ICA
c’est.. de la mettre en évidence…
Maisel NEJM 2002

28. Echocardiographie non disponible

29. Embolie
pulmonaire, CPA
HTA
Altération Myocarde
Dilatation VD Dilatation VG
BNP Actions directes
Vasodilatation périphérique
et pulmonaire
Action indirecte
activité du SRAA, endotheline
Elévation de la pression et de
l’étirement des myocytes VG
+++
la diurèse
la natriurèse
la filtration glomérulaire
la résorption sodée

30. Libération de BNP des myocytes ventriculaires
myocyte
préproBNP (134 aa)
proBNP (108 aa) Peptide signal (26 aa)
sécretion
NT-proBNP (1-76)
Forme inactive (90 min?)
BNP (77-108)
Forme active
Elimination urinaire +++
Elimination par endopeptidase, rein et
récepteurs A,B,C
proBNP

31. Corrélation BNP et proBNP
N = 181
Ray JAmGeriatrSoc 2005

32. Cutoff 100 pg /ml
- sensibilité 90 %
- specificité 76 %
- VPP 79 %
- VNP 89 %
- Acuité 83 %
Maisel, NEJM 2002

33. Comparaison entre BNP et NT-proBNP
Performance diagnostique globalement identique
Comparaison
BNP
vs. NT-proBNP
Mueller Chenevier-
Gobeaux
Alibay Lainchbury Ray
Nombre de
patients
251 381 160 205 202
Age moyen 73 79 81 70 80
AUC BNP 92 80 82 89 85
AUC NT-proBNP 90 73 84 89 80*
Globalement, performance diagnostique équivalente !
Valeur seuil augmentée chez sujets âgés
Zone grise augmente chez sujets âgés

35. En pratique : utilisation d’un double seuil !!
Antécédents, examen physique,
RThx, GdS, ECG
Etiologies intriquées
ATCD de maladies respiratoires, sujet âgé >
70 ans
Suspicion d’ICA
Diagnostic évident
Pneumonie, OAPc, asthme allergique …
BNP
ou NT-proBNP
NT-proBNP <500 pg/mL 500 < NT-proBNP < 2000 NT-proBNP >2000 pg/mL
ICA toujours possible
Doppler-echocardiographie
ICA très peu probable
Causes respiratoires ?
ICA très probable
Bolus IV de dérivés nitrés, diurétiquess,
VNI, Doppler-EC
Autres investigations
TDM thoracique sans puis avec
injection pour éliminer une EP…
Zone grise

36. INTERET PRONOSTIQUE AJOUTE...And so What !
Sakhuja, Clin Chem 2006
Plus le BNP ou NT-proBNP est
élevée…plus c’est grave
Et si en plus la troponine s’élève
…c’est encore plus grave !!!

37. Circonstances cliniques avec variation du BNP (liste non exhaustive)
Pathologie Concentration
Pathologies Cardiaques
Insuffisance Cardiaque Forte augmentation
Syndrome coronarien aigus Augmentation
tachycardie supraventriculaire (ACFA) Augmentation
Pathologies Pulmonaires
Embolie pulmonaire Normale ou Augmentation
BPCO Normale ou augmentation
Hypertension artérielle pulmonaire primitive Normale ou augmentation
SDRA, réanimation Normale ou augmentation
Autres pathologies
Insuffisance hépatique avec ascite augmentation
Insuffisance rénale (aiguë ou chronique) Augmentation modérée ou importante
Choc septique Augmentation
Hémorragie méningée/AVC Normale ou Augmentation
Anémie Normale ou Augmentation
Obésité Normale ou Diminution

38. BNP et morbi-mortalité
Admission au SAU
Dyspnée aigue
Randomisation *
Dosage du BNP +
recommandations Pas de dosage du BNP
225 patients 227 patients
Mueller NEJM 2004
213 exclus
cause traumatique évidente
état de choc - insuffisance rénale

39. Résultats
• Tableau end-points
Durée d’Hosp. 8 vs 11 jours *
% Hosp. 75% vs 85% **
USI 15% vs 24 % *
Hospitalisation
Prise en charge 5410$ vs 7264$ *
USI 874$ vs 1516$
Coûts
Hôpital : 6% vs 9%
A 30 jours : 10% vs 12%
Mortalité
À 30 jours 10% vs 12%
Réadmission

40. Trinquart et al. AJEM 2011

41. Pourquoi les études sont négatives ?

42. Pourquoi les études sont négatives ?
• Trop de patients graves inclus
• Pas assez de patients graves inclus
• % de patients avec BNP dans la zone grise
• % de patients avec probabilité intermédiaire faible (40%)
• Bon biomarqueur, mais pas prise en charge standardisée
• Réduction du temps de prise en charge au SAU suffit-il ?
• ...

43. Syndromes cliniques d’ICA
65%
European Society of Cardiology Eur J Heart Fail 2008

44. Hypotension
Choc
BNP
Troponine
BNP
Troponine
Taille VD
normale
Pas de choc
PESI ou sPESI=0
Examen
clinique
Pas de choc
PESI > II ou sPESI > 0
VD
dilaté
Taille VD (TDM)
Biomarqueurs
Faible Intermédaire faible Int. fort Elévé
Stratification
du risque
EP et BNP :
Stratification du risque
ESC guidelines. Eur Heart J 2014; doi:10.1093.
1- Age > 80 ans
1- Cancer
1- Insf. cardiaque
ou respiratoire
1- PAs < 100 mmHg
1- FC > 110 /min
1- SaO2 < 90%

46. CONCLUSIONS
• BNP/NT-proBNP pour l’ICA suspectée aux urgences
• Biomarqueur diagnostic et pronostic
• Mais, études d’impact pas toutes positives !!!
• Dans l’EP, stratification du risque (ESC 2014)
• DD négatifs : EP éliminée (si probabilité non forte)
• DD sensible Elisa
• Nouveau seuil adapté à l’âge > 50 seuil : âge x 10
• Algorithme diagostique validé (ESC 2014)