Place de l'immunothérapie dans les cancers de VADS

1. Place de l’immunothérapie
dans la prise en charge du
cancer des VADS
Docteur Alexandre COUTTE
Service Oncologie Radiothérapie
CHU Amiens Picardie
Table ronde en cancérologie ORL – 24/05/2018 – Lille

2. INTRODUCTION
• Somme = 571 632 hab, 170 nc/an, TiSM-h=25,4
• Picardie = TiSM-h=24,1
• NPC = TiSM-h=34,1
• France = 66 330 000 hab, 14 638 nc/an, TiSM-h=16,1
• Survie à 5 ans = 34%
STADE AU DIAGNOSTIC
LOCALISE
LOCALEMENT
AVANCE
METASTATIQUE
Siegel CA Cancer J Clin 2016
• 30-50% récidive T et/ou N
• 10-20% récidive M

3. TRAITEMENTS SYSTEMIQUES
LOCALEMENT AVANCE
METASTATIQUE
TPF
CDDP
CETUXIMAB
CBDCA-5FU
CBDCA-PACLITAXEL …/…
« EXTREME » TPEx
METHOTREXATE CETUXIMAB
DOCETAXEL
IMMUNOTHERAPIE

4. 1ère LIGNE & PREHISTOIRE
• Résultats à long terme de 2 phases III (ECOG trials)
1 Jacobs JCO 1992
2 Forastiere JCO 1992
3 Clavel Ann Oncol 1994
4 Gibson JCO 2005
Cause de décès

5. EXTREME
Vermorken NEJM 2008
7.4 10.1

6. EXTREME
Taux de réponses :
Standard 20%
Extreme 36%
CDDP ≠ CBDCA
Vermorken NEJM 2008

7. TPEx
 Phase II, n = 54
 Majorité de patients traités localement (Chir ou RT) + évolution : 75% (vs 85% EXTREME)
 Evolution locorégionale exclusive : 30% (vs 53% EXTREME)
 Survie à 1 an : 59.3%
Guigay Ann Oncol 2015

8. GORTEC 2014-01 « TPExtreme »
Extreme = 6 Cycles + M TPEx = 4 Cycles + M

9. 2ème LIGNE & PREHISTOIRE
Taux de réponses ≈ 10% (13% CETUXIMAB - Vermorken JCO 2007)
Survie médiane ≈ 3-6 mois
Echec global des thérapies ciblées

10. IMMUNOTHERAPIE
Lawrence Nature 2013

11. IMMUNOTHERAPIE
Ribas NEJM 2012
Finn NEJM 2008

12. KEYNOTE-012
Chow JCO 2016
3ème ligne ou +  57%
Survie à 1 an  40%
Effet +  HPV+, PDL1 > 1%

13. CHECKMATE-141
Ferris NEJM 2018
Gillison JCO 2017
Ferris ASCO 2017

14. CHECKMATE-141
 Traitement après progression
 240 NIVO  146 progressions  62 poursuites NIVO
 15 réponses et 14 stabilités
 Poursuite NIVO = survie médiane 12.7 m
 Arrêt NIVO = survie médiane 6.1 m
Ferris NEJM 2018
Gillison JCO 2017
Ferris ASCO 2017

15. KEYNOTE-040
• Copier / Coller CheckMate-141, n=495
• Effet PDL1
Cohen ESMO 2017

16. KEYNOTE-040
Cohen ESMO 2017
Bras Chimiothérapie : survie en fonction du ttt ultérieur

17. HAWK trial
• Phase II – Durvalumab en R/M réfractaire au
Platine
• PDL1 > 25%
• n = 111
• ORR = 16.2%
Zandberg ESMO 2017

18. « HYPERPROGRESSION »
 TGKr : ration entre croissance tumorale pendant immunothérapie et
pendant la ligne précédente
 Hyperprogresseurs : TGFr > 2
 Retrouvé majoritairement en cas de récidive cervicale
 Impact négatif sur la survie
 Pas rare ≈ 30%
JAMA Oncol 2015
Saada-Bouzid Ann Oncol 2017
?

19. FACTEURS PRONOSTIQUES
• Sélectionner les patients …/…
 HPV ??? Ferri NEJM 2016
 PDL1 ??? Plutôt non Pai ASCO 2017
 Score de profil génomique inflammatoire (GEP inflammation T) sur 18 gènes
(NanoString ARN) et la charge mutationnelle (séquençage du génome entier)
Concha ASCO 2017
 Microenvironnement : Cellules myéloïdes suppressives, CAFs, TAMs, IFNα
 Ratio neutrophiles/lymphocytes
 …/…

20. NOUVELLES PISTES
• « Combos »
• + efficaces ?
• + toxiques ?
+ anti-CTLA4 (ex poumon) PEMBRO + anti-IDO
Hamid ASCO 2017

21. ESSAIS EN COURS
ETUDE AGENT PHASE POPULATION BRAS
CheckMate-651 NIVOLUMAB
IPILIMUMAB
III
R/M sensibles au platine
Non pré-traités
1.NIVOLUMAB + IPILIMUMAB
2.EXTREME
Keynote-048 PEMBROLIZUMAB III 1.PEMBROLIZUMAB
2.PEMBROLIZUMAB + PLATINE/5FU
3.EXTREME
KESTREL DURVALUMAB
TREMELIMUMAB
III 1.DURVALUMAB
2.DURVALUMAB + TREMELIMUMAB
3.EXTREME
EAGLE DURVALUMAB
TREMELIMUMAB
III R/M réfractaires au
platine
Pré-traités
1.DURVALUMAB
2.DURVALUMAB + TREMELIMUMAB
3.CHIMIO

22. IMMUNOTHERAPIE & RT
1. Traitements locaux (type RxT !)
 Relargage massif d’Ag
 Augmentation de la réponse immunitaire
2. La radiothérapie provoque la régression d'une tumeur
non irradiée si elle est combinée avec un traitement anti
CTLA-4 qui seul ne faisait rien
3. Effet synergique RT/anti-PD1
4. Effet plus ample en cas de RxT fractionnée vs dose unique
5. Efficacité démontrée anti-PD1 VADS stades IV
Postow NEJM 2012
Demaria IJROBP 2004
Dovedi Cancer Res 2014
Dewan Clin Cancer Res 2009
Brahmer NEJM 2015
Ferris NEJM 2016

23. IMMUNOTHERAPIE & RT
Deng J Clin Invest 2014

24. IMMUNOTHERAPIE & RT
 Critères principaux : PFS & OS
 05/2014 – 04/2016
 Suivi médian = 14 mois
 PFS (HR, 0.61; 95% CI, 0.50-0.76;
p<0.001)
 Durvalumab diminue l’apparition
de métas y compris cérébrales
 n = 713
 Phase III randomisée 2:1
 Durvalumab vs Placebo
 Patients sans progression
 Après RT-CT (>60Gy, ≥2CT)
Antonia NEJM 2017

25. IMMUNOTHERAPIE & RT
KEYNOTE-037
 n = 27
 n = 2 grades IV
 Excellente tolérance
 Observance OK
Powell ASCO 2017

26. IMMUNOTHERAPIE & RT
ETUDE n Induction Phase CONCOMITANTE Maintenance Critère
principal
RTOG 3504
Phase I
120 X 1.NIVOLUMAB – CDDP40w – 70Gy
2.NIVOLUMAB – CDDP100 – 70Gy
3.NIVOLUMAB – CETUX – 70Gy
4.NIVOLUMAB – 70Gy
3 mois
GORTEC 2017-01
REACH
Phase III
688 12 mois PFS
KEYNOTE-412
Phase III
780 1.PEMBROLIZUMAB – CDDP100 – 70Gy
2.PLACEBO – CDDP100 – 70Gy
10 mois EFS
JAVELIN H&N 100
Phase III
640 X 1.AVELUMAB – CDDP100 – 70Gy
2.PLACEBO – CDDP100 – 70Gy
12 mois PFS

27. CONCLUSION
 Résultat du match EXTREME vs TPEx L1 ?
 Immunothérapie - Etape 1:
 Alternative approuvée en L2 (ou réfractaire au platine)
 Immunothérapie - Etape 2 :
 Place en L1 (ou sensibles au platine) et sélection des patients ?
 Immunothérapie - Etape 3 :
 Combinaison de drogues
 Place par rapport aux traitements « conventionnels »
 Association avec la RT