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Stratégies thérapeutiques dans le
petit carcinome hepatocellulaire
Eric Vibert, MD, PhD
Centre Hépato-Biliaire,
Hop. Paul Brousse
Surgical Resection vs. Transplantation
Yamamoto J et al. Cancer 1999;86:1151
OS DFS
Ann Surg, 1992
NEJM, 1996
3 nodules au plus, 3 cm au plus ou 1 nodule de 5 centimètres
Pas de thrombose portale tumorale ou maladie extra-hépatique
 60 à 70% de survie sans récidive à 5 ans
CHC Unique < 5 cm
N=198
VS
Décembre 2012
1990 - 2010
14 études (4197 pts) : survie à 10 ans après résection de CHC
Survie actuarielle : 27% à 10 ans – Survie réelle : 300 / 4197 pts : 7.2%
FDR Mort de Récidive à 5 ans
22.4%
1
2
3
Février 2011
5000 nouveaux cas par an en 2005  6500 à 7000 à 2020
60% cirrhose alcoolique / 30% cirrhose virale (VHC >VHB)
Incidence pour 100 000 hab
10
1200 à 1500 Greffons / an en France….
Pour Mr Durand, la perte de chance
de la résection par rapport à la TH
est-elle inférieure ou supérieure à
celle de Mr Dupont ?
Age du malade ? Risque de l’hépatectomie oncologique ?
Marge : 1 cm vs 2 cm
Suivi moyen : Marge 1 cm (39±17 mois) ; Marge 2 cm (43±15)
2007
Sonde de RF de 3 cm d’efficacité et 1 cm de marge…
Diamètre
tumoral
Nb de
« ponction »
1 cm 1
1,75 cm 6
3 cm 14
2002
Auteurs Type N. Pts
RF vs Chir
Tum
(N.)
Diam.
(cm)
Résultats
Vivarelli, 2004 Retro. 79 vs 79 ND ND SG – SRR RES > RF
Hong, 2005 Retro. 55 vs 93 1 ≤4 % récidive RES > RF
Chen, 2006 RCT. 71 vs 90 1 ≤5 SG – SRR RES = RF
Lupo, 2007 Retro. 60 vs 42 1 3 – 5 SG - SRR RES = RF
Guglielmi, 2008 Retro. 109 vs 91 ND ≤6 SG - SRR RES > RF
Abu-Hilal, 2008 Apparié 34 vs 34 1 1-5 SG - SRR RES > RF
Hasegawa, 2008 Prosp. 3022 vs 2857 ≤3 ≤3 % recidive RES > RF
Ueno, 2009 Retro. 76 vs 110 1 ≤3 SG - SRR RES > RF
Ueno, 2009 Retro 25 (Op) vs 110 1 ≤3 SG RES = RF
SRR RES > RF
Santambrioglo,
2009
Retro 74(Lap.) vs 78 ND ND SG - SRR RES > RF
La littérature…
2006
RF Chir p
Mortality 0% 1.1% NPA
Mordidity 4% 55% P<0.05
Hospitalizaton 9±3 20±3 P<0.05
2 Gros biais
1
2
2006
Chir : 35% de récidive
RF : 55% de récidive
2000 – 2003 : 7185 patients
N < 3 / T< 3 cm / Child A-B
2008
60 nodules “traités” par radiofréquence chez 50 patients
41 patients uninodulaires / 77% < 3 cm
Sur la pièce d’hépatectomie totale
Nouveau nodule : 36%
Tissu tumoral viable: 45%
2006
1990 – 2009 : New York + Milan
- NY : Child A / No Portal Hypertension
- Milan : Child A : ICG < 20%
132 pts / Mortalité Pst op 0.7%
Overall survival at 5 years : 70%
Cumulative risk of recurrence at 5 years : 68%
55%
70%
2013
Les plaquettes et la résection anatomique
chez les patients avec CHC < 2 cm
16 malades sur 132 avec des nodules satellites : 12%
Pas de radiofréquence si les plaquettes > 150 000….
Plaquette > 150 000
Résection anatomique
218 patients avec CHC < 2 cm
Suivi médian : 31 mois
26%
Nécrose radiologique complète : 98%
2008
20%
Chirurgie du CHC = Resection Anatomique
Dogme ou Réalité ?
2005
Malades différents…et Marges différentes…
Central Milan + : RF ou Chir ? Périphérique Milan + : Résection
2006
1997 – 2004 : 157 hepatectomies sur cirrhose
Child A : 93% / Minor resection 95% / Mortalité 7%
Insuf. Hépatique
post-operatoire
Complications
post-operatoires
2006
Pas de résection sur cirrhose si MELD > 10
Mortalité à 3 mois : 9%
Mortalité à 1 an : 12%
2006
29 patients operated for HCC on Child A cirrhosis
Only hepatic venous pressure gradient > 10 mmHg was significant
in multivariate analysis for decompensated cirrhosis after hepat.
Risk factor in univariate analysis
Bilirubin rate
Urea rate
Rate of platelet
ICG Clearence
Hepatic venous pressure gradiant,
1996
2008
1994-2004 : 455 pts opérés pour CHC / Suivi moy.: 46 mois
384 pts avec fibroscopie pré-opératoire
Child A / Sans HTP
56%
71%
Child A / Avec HTP
Définition de l’HTP : VO et/ou
plq < 100 000/ml + Splénomégalie
Est bien raisonnable ?
CHC 4 cm au centre du foie
2003
PVE is an « effort test » for
the pathological liver…
TACE PVE Major Hep.
Rational of this strategy
1 PVE increases arterial flow and increases HCC vascularization
2 Intra tumoral arterioportal shunt decrease PVE efficacy
3 Blockage of intra-operative portal metastases
2003
2011
CHC 2 cm / MELD < 10
Cirrhose post HVC
Lobectomie gch sur
cirrhose aprés EP
Analyse histologique
tumoral et péri-tumorale
Pas invasion vasculaire
Invasion vasculaire TH de principe
TH si récidive
2008
Mais l’invasion vasculaire est exceptionnelle pour les CHC < 2 cm donc inutile !
Simple microvascular invasion is perhaps not sufficient to assess
the prognosis of HCC
8 centres / Retrospective / Sans invasion vasculaire macroscopique
HVC 63% - Alcool 9%
MELD < 10 : 84% – HTP : 33%
Nod unique 77% - < 2 cm 39%
Hépatectomie majeure : 4.8%
Les nodules satellites passent devant
l’invasion vasculaire pour CHC < 3 cm…
Foie non tumoral
N-miR
T-miR
Janvier 2011
Foie Non Tumoral
Foie Tumoral
Si Récidive
Salvage
De Principe
Bridge
Récidive Précoce
Récidive Tardive
CI à la TH
?
Mon opinion…
• La conduite à tenir devant des facteurs de mauvais pronostics
sur le pièce d’hépatectomie est théorique…
– Pas assez de greffon pour la TH préemptive
– Ethiquement inacceptable de contre-indiquer la TH
• Adapter la surveillance (IRM) à l’histologie +++
– Traitement précoces des récidives par TH ou Réhépatectomie
• Contrôle des maladies sous-jacentes :
– Virus et Diabète
• Inscription sur liste en contre-indication temporaire ?
2006
66 pts HVB versus 351 pts HVC
Suivi médian aprés resection du CHC : 11 ans (HVB) et 10 ans (HVC)
Foie tumoral et non tumoral
Pas de différence histologique
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41%
22%
28%
12%
69%
62%
54%
28%
p=0.06 p=0.0001
Différence à plus de 7 ans
2000 – 2009 : 127 pts avec CHC sur cirrhose C / Résection R0
Diab. équilibré
Diab. non équilibré
Le contrôle du diabète après résection diminue la récidive du CHC
En préop : BMI et plaquette plus
élevés chez les diabétiques
RFS à 3 ans : 66% vs 27%
N= 35 malades
Taux de transplantation secondaire en cas de récidive : 28%
2011
1 - Peu différencié
2 - Inv. Vasc. micro
3 - Nodules satellites
4 - Cirrhose (F4)
5 - Diamètre > 3 cm
Récidive dans Milan
 65% de TH Salvage
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Inscription
Transplantation
Palliative
Drop-out
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Accès au greffon et délai d’attente
Cirrhose
Grave
CHC
Utilité et Equité en Transplantation
• Utilité : Probabilité supérieure de recevoir un greffon
chez un malade qui va mourir en l’absence de greffe
– Accès rapide à un greffon avec MELD élevé (Score ABM)
– Utilité de la TH pour les patients avec une cirrhose grave…
• Equité : Probabilité identique de recevoir un greffon
quelques soit sa maladie hépatique.
– 90% des CHC sont T2 avec un MELD Moyen : 13
– Equité de la TH pour les patient avec un CHC…
AFP ↑↑
AFP stable
Avant la TH en CDLT…
Evolution sur liste  Sélection des malades en
dehors des critère de Milan…
Impact du don intra-familial sur la survie
après décision de TH pour CHC
vs
CDLTLDLT
MILAN IN (Specimen)
MILAN Out (Specimen)
Mai 2011
Un progrès dans l’utilité en TH pour CHC
Nombre
Taille AFP
Nombre
Taille
L’équivalent d’un rapport du volume
tumoral sur l’AFP permet de
concurrencer les critères de Milan
Paramètre Points
Diamètre du plus gros nodule
≤ 3 cm
3.1 à 6 cm
> 6 cm
0
1
4
Nombre de nodule(s)
1 à 3
4 ou plus
0
2
Taux d’AFP en ng/ml
≤ 100
101 à 1000
> 1000
0
2
3
Score de Duvoux
Training (n=492) Validation (n=435)
1988-2001 2003-2004
TH faisable : Score ≤ 2 TH non Faisable : Score > 2
Validation du score en dhrs de Milan
Score > 2
Score ≤ 2
100
80
Rateofrecurrence(%)
60
40
20
0
P = .003
0 12 24 36 48 60
Months after LT
65
35
52
27
48
21
45
17
21
9
3
3
Pts at risk
14.4 + 5.3%
47.6 + 11.1%
100
80
Rateofrecurrence(%)
60
40
20
0
P < .001
0 12 24 36 48 60
325
10
272
6
257
4
223
3
108
1
14
0
Pts at risk
7.7 + 1.7%
53.3 + 16.6%
Score > 2
Score ≤ 2
Validation du score dans Milan
Groupe technique de l’Agence Biomedecine sur le CHC
Score > 2
Down staging
Score < 2
Greffon hors tour
Age > 68 ans ?
Traitement d’attente
impossible
CHC T2
Accès TH
6 mois max
Tt d‘attente
Tumeur
active
Tumeur
inactive
T1
Pas de point CHC
Score cirrhose
Passage au MELD
Contre-indication temporaire
1 nod < 2cm
Greffon refusé
par 5 équipes
Points CHC
Conclusion
• La transplantation hépatique est le meilleur
traitement à long terme du petit chc mais la pénurie
de greffon impose la résection si elle est
oncologiquement faisable
• L’amélioration des résultat de la résection passera
par l’amélioration de la surveillance et du traitement
des causes favorisantes du CHC : Virus / Diabète
• L’amélioration des résultats de la TH en intention-de-
traiter passera par l’identification de « critères
utilitaristes » notamment en cas de récidives

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Stratégies thérapeutiques dans le petit carcinome hepatocellulaire

  • 1. Stratégies thérapeutiques dans le petit carcinome hepatocellulaire Eric Vibert, MD, PhD Centre Hépato-Biliaire, Hop. Paul Brousse
  • 2.
  • 3. Surgical Resection vs. Transplantation Yamamoto J et al. Cancer 1999;86:1151 OS DFS
  • 4. Ann Surg, 1992 NEJM, 1996 3 nodules au plus, 3 cm au plus ou 1 nodule de 5 centimètres Pas de thrombose portale tumorale ou maladie extra-hépatique  60 à 70% de survie sans récidive à 5 ans
  • 5. CHC Unique < 5 cm N=198 VS Décembre 2012 1990 - 2010
  • 6. 14 études (4197 pts) : survie à 10 ans après résection de CHC Survie actuarielle : 27% à 10 ans – Survie réelle : 300 / 4197 pts : 7.2%
  • 7. FDR Mort de Récidive à 5 ans 22.4% 1 2 3 Février 2011
  • 8. 5000 nouveaux cas par an en 2005  6500 à 7000 à 2020 60% cirrhose alcoolique / 30% cirrhose virale (VHC >VHB) Incidence pour 100 000 hab 10
  • 9. 1200 à 1500 Greffons / an en France….
  • 10. Pour Mr Durand, la perte de chance de la résection par rapport à la TH est-elle inférieure ou supérieure à celle de Mr Dupont ? Age du malade ? Risque de l’hépatectomie oncologique ?
  • 11. Marge : 1 cm vs 2 cm Suivi moyen : Marge 1 cm (39±17 mois) ; Marge 2 cm (43±15) 2007
  • 12. Sonde de RF de 3 cm d’efficacité et 1 cm de marge… Diamètre tumoral Nb de « ponction » 1 cm 1 1,75 cm 6 3 cm 14 2002
  • 13. Auteurs Type N. Pts RF vs Chir Tum (N.) Diam. (cm) Résultats Vivarelli, 2004 Retro. 79 vs 79 ND ND SG – SRR RES > RF Hong, 2005 Retro. 55 vs 93 1 ≤4 % récidive RES > RF Chen, 2006 RCT. 71 vs 90 1 ≤5 SG – SRR RES = RF Lupo, 2007 Retro. 60 vs 42 1 3 – 5 SG - SRR RES = RF Guglielmi, 2008 Retro. 109 vs 91 ND ≤6 SG - SRR RES > RF Abu-Hilal, 2008 Apparié 34 vs 34 1 1-5 SG - SRR RES > RF Hasegawa, 2008 Prosp. 3022 vs 2857 ≤3 ≤3 % recidive RES > RF Ueno, 2009 Retro. 76 vs 110 1 ≤3 SG - SRR RES > RF Ueno, 2009 Retro 25 (Op) vs 110 1 ≤3 SG RES = RF SRR RES > RF Santambrioglo, 2009 Retro 74(Lap.) vs 78 ND ND SG - SRR RES > RF La littérature…
  • 14. 2006 RF Chir p Mortality 0% 1.1% NPA Mordidity 4% 55% P<0.05 Hospitalizaton 9±3 20±3 P<0.05
  • 16. Chir : 35% de récidive RF : 55% de récidive 2000 – 2003 : 7185 patients N < 3 / T< 3 cm / Child A-B 2008
  • 17. 60 nodules “traités” par radiofréquence chez 50 patients 41 patients uninodulaires / 77% < 3 cm Sur la pièce d’hépatectomie totale Nouveau nodule : 36% Tissu tumoral viable: 45% 2006
  • 18. 1990 – 2009 : New York + Milan - NY : Child A / No Portal Hypertension - Milan : Child A : ICG < 20% 132 pts / Mortalité Pst op 0.7% Overall survival at 5 years : 70% Cumulative risk of recurrence at 5 years : 68% 55% 70% 2013
  • 19. Les plaquettes et la résection anatomique chez les patients avec CHC < 2 cm 16 malades sur 132 avec des nodules satellites : 12% Pas de radiofréquence si les plaquettes > 150 000…. Plaquette > 150 000 Résection anatomique
  • 20. 218 patients avec CHC < 2 cm Suivi médian : 31 mois 26% Nécrose radiologique complète : 98% 2008 20%
  • 21. Chirurgie du CHC = Resection Anatomique Dogme ou Réalité ?
  • 23. Central Milan + : RF ou Chir ? Périphérique Milan + : Résection
  • 24.
  • 25. 2006 1997 – 2004 : 157 hepatectomies sur cirrhose Child A : 93% / Minor resection 95% / Mortalité 7% Insuf. Hépatique post-operatoire Complications post-operatoires
  • 26. 2006 Pas de résection sur cirrhose si MELD > 10
  • 27. Mortalité à 3 mois : 9% Mortalité à 1 an : 12% 2006
  • 28. 29 patients operated for HCC on Child A cirrhosis Only hepatic venous pressure gradient > 10 mmHg was significant in multivariate analysis for decompensated cirrhosis after hepat. Risk factor in univariate analysis Bilirubin rate Urea rate Rate of platelet ICG Clearence Hepatic venous pressure gradiant, 1996
  • 29. 2008 1994-2004 : 455 pts opérés pour CHC / Suivi moy.: 46 mois 384 pts avec fibroscopie pré-opératoire Child A / Sans HTP 56% 71% Child A / Avec HTP Définition de l’HTP : VO et/ou plq < 100 000/ml + Splénomégalie
  • 30. Est bien raisonnable ? CHC 4 cm au centre du foie
  • 31. 2003 PVE is an « effort test » for the pathological liver…
  • 32. TACE PVE Major Hep. Rational of this strategy 1 PVE increases arterial flow and increases HCC vascularization 2 Intra tumoral arterioportal shunt decrease PVE efficacy 3 Blockage of intra-operative portal metastases 2003
  • 33. 2011
  • 34. CHC 2 cm / MELD < 10 Cirrhose post HVC Lobectomie gch sur cirrhose aprés EP Analyse histologique tumoral et péri-tumorale Pas invasion vasculaire Invasion vasculaire TH de principe TH si récidive 2008 Mais l’invasion vasculaire est exceptionnelle pour les CHC < 2 cm donc inutile !
  • 35.
  • 36. Simple microvascular invasion is perhaps not sufficient to assess the prognosis of HCC
  • 37. 8 centres / Retrospective / Sans invasion vasculaire macroscopique HVC 63% - Alcool 9% MELD < 10 : 84% – HTP : 33% Nod unique 77% - < 2 cm 39% Hépatectomie majeure : 4.8%
  • 38. Les nodules satellites passent devant l’invasion vasculaire pour CHC < 3 cm…
  • 40.
  • 42. Foie Non Tumoral Foie Tumoral Si Récidive Salvage De Principe Bridge Récidive Précoce Récidive Tardive CI à la TH ?
  • 43. Mon opinion… • La conduite à tenir devant des facteurs de mauvais pronostics sur le pièce d’hépatectomie est théorique… – Pas assez de greffon pour la TH préemptive – Ethiquement inacceptable de contre-indiquer la TH • Adapter la surveillance (IRM) à l’histologie +++ – Traitement précoces des récidives par TH ou Réhépatectomie • Contrôle des maladies sous-jacentes : – Virus et Diabète • Inscription sur liste en contre-indication temporaire ?
  • 44. 2006 66 pts HVB versus 351 pts HVC Suivi médian aprés resection du CHC : 11 ans (HVB) et 10 ans (HVC) Foie tumoral et non tumoral Pas de différence histologique Survie globale Surv. sans rec. 41% 22% 28% 12% 69% 62% 54% 28% p=0.06 p=0.0001 Différence à plus de 7 ans
  • 45. 2000 – 2009 : 127 pts avec CHC sur cirrhose C / Résection R0 Diab. équilibré Diab. non équilibré Le contrôle du diabète après résection diminue la récidive du CHC En préop : BMI et plaquette plus élevés chez les diabétiques RFS à 3 ans : 66% vs 27%
  • 47. Taux de transplantation secondaire en cas de récidive : 28% 2011
  • 48. 1 - Peu différencié 2 - Inv. Vasc. micro 3 - Nodules satellites 4 - Cirrhose (F4) 5 - Diamètre > 3 cm Récidive dans Milan  65% de TH Salvage
  • 49. Waiting list : 3 months to 1 year Inscription Transplantation Palliative Drop-out No Drop-out
  • 50. Accès au greffon et délai d’attente Cirrhose Grave CHC
  • 51. Utilité et Equité en Transplantation • Utilité : Probabilité supérieure de recevoir un greffon chez un malade qui va mourir en l’absence de greffe – Accès rapide à un greffon avec MELD élevé (Score ABM) – Utilité de la TH pour les patients avec une cirrhose grave… • Equité : Probabilité identique de recevoir un greffon quelques soit sa maladie hépatique. – 90% des CHC sont T2 avec un MELD Moyen : 13 – Equité de la TH pour les patient avec un CHC…
  • 52.
  • 53. AFP ↑↑ AFP stable Avant la TH en CDLT… Evolution sur liste  Sélection des malades en dehors des critère de Milan…
  • 54. Impact du don intra-familial sur la survie après décision de TH pour CHC vs CDLTLDLT
  • 55. MILAN IN (Specimen) MILAN Out (Specimen) Mai 2011
  • 56. Un progrès dans l’utilité en TH pour CHC
  • 57. Nombre Taille AFP Nombre Taille L’équivalent d’un rapport du volume tumoral sur l’AFP permet de concurrencer les critères de Milan
  • 58. Paramètre Points Diamètre du plus gros nodule ≤ 3 cm 3.1 à 6 cm > 6 cm 0 1 4 Nombre de nodule(s) 1 à 3 4 ou plus 0 2 Taux d’AFP en ng/ml ≤ 100 101 à 1000 > 1000 0 2 3 Score de Duvoux
  • 59. Training (n=492) Validation (n=435) 1988-2001 2003-2004 TH faisable : Score ≤ 2 TH non Faisable : Score > 2
  • 60. Validation du score en dhrs de Milan Score > 2 Score ≤ 2 100 80 Rateofrecurrence(%) 60 40 20 0 P = .003 0 12 24 36 48 60 Months after LT 65 35 52 27 48 21 45 17 21 9 3 3 Pts at risk 14.4 + 5.3% 47.6 + 11.1%
  • 61. 100 80 Rateofrecurrence(%) 60 40 20 0 P < .001 0 12 24 36 48 60 325 10 272 6 257 4 223 3 108 1 14 0 Pts at risk 7.7 + 1.7% 53.3 + 16.6% Score > 2 Score ≤ 2 Validation du score dans Milan
  • 62. Groupe technique de l’Agence Biomedecine sur le CHC Score > 2 Down staging Score < 2 Greffon hors tour Age > 68 ans ? Traitement d’attente impossible CHC T2 Accès TH 6 mois max Tt d‘attente Tumeur active Tumeur inactive T1 Pas de point CHC Score cirrhose Passage au MELD Contre-indication temporaire 1 nod < 2cm Greffon refusé par 5 équipes Points CHC
  • 63. Conclusion • La transplantation hépatique est le meilleur traitement à long terme du petit chc mais la pénurie de greffon impose la résection si elle est oncologiquement faisable • L’amélioration des résultat de la résection passera par l’amélioration de la surveillance et du traitement des causes favorisantes du CHC : Virus / Diabète • L’amélioration des résultats de la TH en intention-de- traiter passera par l’identification de « critères utilitaristes » notamment en cas de récidives