VIH Nouvelles Stratégies    Thérapeutiques   Pr Christine KATLAMA 2010 5° conférence Francophone  Casablanca
VIH: Un succès unique de la recherche  <ul><li>Contrôle de la réplication dans le plasma > 90% </li></ul><ul><li>Restaurat...
Indétectabilité de la charge virale et Reconstitution immunitaire
VIH: un prédateur unique  Une somme de paradoxes <ul><li>Contrôle de la réplication dans le plasma > 90% </li></ul><ul><li...
L ’ esp é rance de vie est elle r é tablie?   Mortalité des patients VIH+ avec CD4 > 500/mm 3  sous ARV : COHERE   Lewden ...
2005  Les années SMART Le non contrôle de la réplication virale est associée à un sur risque de morbidité El-Sadr W.,NEJM ...
SMART : Risque de décès associé à une augmentation des marqueurs de l’inflammmation et de la coagulation Marker   Un-adjus...
Persistance  de  phénomènes délétères  malgré le  contrôle de la réplication  plasmatique Pathogénèse  Une nouvelle donne
Le tractus intestinal, lieu préférentiel de stockage du VIH est associé à une déplétion massive des lymphocytes CD4 et des...
Persistance d'une activation des lymphocytes CD4 même lorsque la CV est indétectable sous ARV <ul><li>Etude chez 87 patien...
UARTO: Une activation Lymphocytes T CD8 à 6 mois  est prédictive de la mortalité  chez des patients Ougandais avec CV <400...
POURQUOI ? Persistance de l’activation et de l’inflammation malgré un succès virologique de ART <ul><li>Muqueuse intestina...
Pathogénèse de l’infection VIH VIH Activation immune  Inflammation  Déficit  Immunitaire  Risque  cardiovasculaire Os Trou...
Plasma HIV RNA Virémie cellulaire CD4+ VIH: un prédateur dangereux Aucune bonne raison de le laisser se répliquer  Années
<ul><li>3  381 couples séro-différents, suivi : 2 ans </li></ul><ul><ul><li>151 contaminations par le VIH </li></ul></ul><...
<ul><li>Echelon individuel   </li></ul><ul><li>Santé  </li></ul><ul><ul><li>La non progression de la maladie VIH </li></ul...
Quels marqueurs virologiques pour quantifier la « cessation » de la réplication ? <ul><li>Faut –il aller  au-delà de 50 cp...
Quand débuter le traitement ARV? Plus TÔT Plus TARD <ul><li>Amélioration ARV </li></ul><ul><li>- Puissance </li></ul><ul><...
* XTC= 3TC or FTC Recommendations internationales   Quand debuter ? NDLR IAS-USA 2008 CD4 <350 (consider if > 350 in some ...
Essai START  Quand débuter le traitement ARV ?   Gordin et al. IAS 2007, MOSY205 oral presentation Patients HIV+ avec CD4 ...
ARVs: 2010 Combivir 1,2 , Trizivir 1,2,3 , Kivexa 2,3 , Truvada 4,5 , Atripla 4,5,6   NRTI/NtRTI NNRTI Protease Fusion ZDV...
* XTC= 3TC or FTC Recommendations internationales   Quand debuter ? Traitement initial 1° choix IAS-USA 2008 CD4 <350 (con...
Etude ACTG A5202 : ABC/3TC versus TDF/FTC,  associé à EFV versus ATV/r, en traitement  de 1 ère  ligne – 1 857 patients na...
ACTG 5202:  Efficacité virologique  avec  ABC/3TC vs TDF/FTC <ul><li>Chez patients avec CV initiale  < 100,000 c/mL  </li>...
ACTG 5202: Efficacité virologique  ATV/r vs EFV <ul><li>Délai échec similaire avec ATV/RTV vs EFV associé à ABC/3TC or TDF...
OCTANE 2: Comparaison  LPV/r et NVP avec TDF/FTC chez femmes non exp NVP <ul><li>Délai échec ou décès similaire NVP vs LPV...
Nouvelles Molécules antirétrovirales Quel bénéfice ? Mature virus Maraviroc Entry inhibitors Fusion CCR5 receptors Integra...
Inhibiteur de l’intégration du VIH dans l’ADN :   Raltégravir <ul><li>Structure </li></ul><ul><li>Dose:  400 mg x 2 </li><...
STARTMRK: Virologic Efficacy at Week 48 <ul><li>Significantly shorter time to virologic response with RAL vs EFV ( P  < .0...
Initiation ARV  Alternative à la trithérapie : Le futur  ?   <ul><li>La plupart des essais ont évalué les traitements chez...
Initiation ARV  Alternative à la trithérapie ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 qd DRV/r + RAL pills: 4 +1  Minimum...
MONARK : Monothérapie LPV chez naifs   ARN VIH  J0 à S48 Delfraissy, AIDS 2008 0% 20% 40% 60% 80% 100% 0 16 32 48 Ayant ar...
Echec   1 Les enjeux du traitement  institué
Echec virologique et Résistance  <ul><li>Exposition ARV </li></ul><ul><li>Adherence </li></ul><ul><li>PK </li></ul><ul><li...
Les risques d’une réplication virale persistante <ul><li>Accumulation et archivage de résistance </li></ul><ul><li>Activat...
mutation frequency Darunavir : une nouvelle génération   d’IP <ul><li>Une molécule efficace  à tous les stades de la malad...
DARUNAVIR  POWER 1 and 2: CV VL < 50 copies/mL at  Week 48 (ITT-TLOVR) DRV/RTV 600/100 mg BID * P  < .001 vs comparator PI...
Raltégravir BENCHMRK : % CV< 50 cp/ml  S 96 Steigbigel R, CROI 2009, Abs. 571b 462 237 461 237 459 237 460 237 Raltégravir...
Etravirine  DUET study : Efficacité  Response (<50 copies/mL)  at Week 48 (ITT-TLOVR) CV < 50 c/ml at W48 according to act...
Gestion de l’échec virologique   <ul><li>Tout  patient suivi doit avoir une mesure de la CV ..seul moyen d’apprécier l’eff...
Comment associer les mol é cules chez les patients avec virus r é sistants ? ETV PI DRV PI  CV et   resistance + + + ± ETV...
Les enjeux du traitement   Importance du choix du traitement ARV Succès Tolérance  à long terme Activation  Inflammation R...
Complications liées au VIH et au traitement ART Troubles neuro-cognitifs HIV Risque  cardio vasculaire Lipodystrophie Trou...
Alléger le traitement sans réduire la puissance ?
Quelle stratégie sur le long terme ? Time Charge virale HIV RNA Induction Traitement de maintenance  Schematic representat...
Lack of potency in patients treated with less than 350 CD4/mm 3  at initiation To be reconsider in easier therapy? NRTI NN...
Monotherapie  Lopinavir/r : essai OK04 (2) <ul><li>Critère de jugement principal) : % sans échec </li></ul><ul><ul><li>Les...
MONET: Primary Efficacy Analysis:   HIV RNA <50 copies/mL at Week 48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 DRV/r + 2NRTI (PP) D...
MONOI  Efficacit é  virologique S48 DRV/r DRV/r + NRTIs
MONOI  : Switch Trithérapie pour mono DRV Evolution de la graisse des membres  Valantin , Katlama et al CROI 2010 Variatio...
MONO PI  Un bénéfice indéniable   en termes de coût  Bithérapie de NRTI :  4200 Euros/an pour AZT/3TC 5000 Euros /an  pour...
Monothérapie IP est elle une option d’allégement valide ? <ul><li>Efficacité :  </li></ul><ul><li>MonoPI plus de 85 % des ...
Bénéfices potentiels du traitement entretien allégé <ul><li>Dimininuer le poids des ARV sur l’organisme </li></ul><ul><li>...
Traiter l’infection VIH :  Un nouveau paradigme <ul><li>Toxicité </li></ul><ul><li>Risque cardio-vasculaire </li></ul><ul>...
Des stratégies ARV pour la vie  <ul><li>Hautement improable qu’un seul traitement puisse etre actif sans intolérance toute...
Vers le mythe de l’éradication ? <ul><li>Peut on « desactiver » l’ activation ? </li></ul><ul><li>Peut on diminuer la répl...
ERAMUNE-01 & 02 ERAMUNE-02 (USA) ERAMUNE-01 (Europe) SCREENING ARM A ARM B 3 ARV +  Intensification (raltegravir + maravir...
<ul><li>Dépistage de tout individu ayant une vie sexuelle  </li></ul><ul><li>Traitement précoce  </li></ul><ul><li>Control...
Roland Tubiana  Marc Antoine Valantin Lumi Schneider  Ana Canestri Hocine Ait Mohand  Cyril Clavel  Fabienne Caby B.Autran...
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Casablanca 2010 - VIH: Nouvelles stratégies thérapeutiques - Christine Katlama

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Pr Christine Katlama.
Une présentation de la 5ème Conférence Francophone VIH/Sida Casablanca du 28 au 31 mars 2010.
http://www.vih.org/casablanca2010

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  • Within the quasispecies, positive (Darwinian) selection implies that one or more members of the quasispecies are better suited to a given environment while negative selection eliminates unfit variants In the absence of drug pressure, resistant mutants tend to disappear from the dominant quasispecies as they are outgrown by the fitter wild-type virus. The greater the impact on fitness the more rapid the disappearance
  • Within the quasispecies, positive (Darwinian) selection implies that one or more members of the quasispecies are better suited to a given environment while negative selection eliminates unfit variants In the absence of drug pressure, resistant mutants tend to disappear from the dominant quasispecies as they are outgrown by the fitter wild-type virus. The greater the impact on fitness the more rapid the disappearance
  • Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin
  • Within the quasispecies, positive (Darwinian) selection implies that one or more members of the quasispecies are better suited to a given environment while negative selection eliminates unfit variants In the absence of drug pressure, resistant mutants tend to disappear from the dominant quasispecies as they are outgrown by the fitter wild-type virus. The greater the impact on fitness the more rapid the disappearance
  • Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin
  • The course of HIV disease can be described in virologic, immunologic and clinical parameters. During acute infection there are extremely high levels of virus replication with seeding throughout lymphoid tissues and the brain. This is usually accompanied by a transient decrease in CD4+ lymphocyte count and a self-limited influenza-like illness. These high levels of HIV replication fall abruptly with the development of an immune response to the virus, now thought to be mediated largely by the emergence of cytotoxic CD8+ lymphocytes, rather than by development of neutralizing antibody. After the acute syndrome, there is a prolong period of clinical latency, which previously was thought to also be a period of viral quiescence. In fact, it is now clear that moderately high levels of virus production occur at all stages of disease in most HIV-infected individuals. Measurement of the decay in viremia during the weeks to months after initiation of potent antiretroviral therapy allowed estimation of the daily virus production (up to 10 billion viral particles daily) and of the virus turnover, in which the virus half-life is estimated to be less than 6 hours. Circulating infectious virus titers are much lower than plasma HIV RNA levels, suggesting that the majority of virus particles are defective. The initial CD4+ lymphocyte increases during the weeks after initiating antiretroviral therapy may mostly represent cell redistribution, with increases in total CD4+ lymphocyte number evident within weeks. With progression of disease there is generally increasing levels of plasma viremia and progressive destruction of lymph node architecture and loss of cell-mediate immune response. With low levels of CD4+ lymphocyte count (&lt; 100 cells/mm 2 ) infectious complications become increasingly common. References Ho DD. Rapid turnover of plasma virions and CD4 lymphocytes ih HIV-1 infection. Nature , 1995; 373:123-6. Pantaleo G. HIV infection is active and progressive in lymphoid tissue during clinically latent stage of disease. . Nature , 1993; 362:355-8. Wei X. Viral dynamics in human immunodeficiency virus type 1 infection. Nature , 1995; 373:117-22. Coffin JM. HIV population dynamics in vivo: implications for genetic variation, pathogenesis, and therapy. Science , 1995; 267:483-489. Perelson AS. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science , 1996; 271:1582-1586.
  • Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin
  • Le Meilleur de … CROI 2010 F. Raffi, J. Reynes, B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin
  • CI, confidence interval; EFV, efavirenz; ITT, intent to treat; NC = F, noncompleter equals failure; RAL, raltegravir. Using a noncompleter-equals-failure analysis at Week 48, 86% of participants in the raltegravir arm achieved HIV-1 RNA &lt; 50 copies/mL compared with 82% of participants in the efavirenz arm. These data established that raltegravir was noninferior to efavirenz. As has been shown in other studies, there was a significantly shorter time to virologic response with raltegravir; approximately 50% of participants in the raltegravir arm achieved HIV-1 RNA &lt; 50 copies/mL at 4 weeks compared with &lt; 20% of participants in the efavirenz arm. In addition, at 48 weeks, subjects in the raltegravir arm had a CD4+ cell count increase of 189 cells/mm^3 vs 163 cells/mm^3 in the efavirenz arm. This finding was determined to be statistically different between the 2 arms, although perhaps not clinically significant. For more information, go online to: http://www.clinicaloptions.com/HIV/Conference%20Coverage/Washington%202008/Tracks/First-Line/Capsules/896a.aspx
  • NEAT 001/ANRS 143 trial November 10, 2008
  • Within the quasispecies, positive (Darwinian) selection implies that one or more members of the quasispecies are better suited to a given environment while negative selection eliminates unfit variants In the absence of drug pressure, resistant mutants tend to disappear from the dominant quasispecies as they are outgrown by the fitter wild-type virus. The greater the impact on fitness the more rapid the disappearance
  • Prezista binding within HIV-1 protease Key point Prezista fits neatly into and has a very stable position in the catalytic pocket in the HIV-1 protease enzyme (numbers on figure represent the distance in Å ngstr ö ms between Prezista and the amino acids that make up the protease). Data on file. Tibotec BVBA, Mechelen, Belgium.
  • Le Meilleur de … CROI 2009 F. Raffi, J. Reynes B. Hoen, B. Masquelier et G. Peytavin
  • Les résultats du groupe &amp;quot;monothérapie Kaletra ® &amp;quot; ne sont pas inférieurs à ceux du bras &amp;quot;poursuite de la trithérapie&amp;quot;
  • Now coming to the RESULTS and the PRIMARY END POINT AT W48 - Considering the per protocol population , the rate of virologic success of DRV monotherapy was 94.1% compared to 99% in the triple therapy group; the difference was 4.9% with a lower limit of CI of -9% under the 10% limit allowing therefore to assess the non-inferiority in the efficacy of monotherapy Considering then the intent to treat population , - the rate of success was 92% in the triple therapy arm and 87.5%in the monotherapy ; - While the difference between the 2 arms is very consistent with a 4.5% difference , here the lower limit of CI is 11% which does not allow to assess non inferiority of the monotherapy arm.
  • Casablanca 2010 - VIH: Nouvelles stratégies thérapeutiques - Christine Katlama

    1. 1. VIH Nouvelles Stratégies Thérapeutiques Pr Christine KATLAMA 2010 5° conférence Francophone Casablanca
    2. 2. VIH: Un succès unique de la recherche <ul><li>Contrôle de la réplication dans le plasma > 90% </li></ul><ul><li>Restauration immunitaire </li></ul><ul><li>Molécules mieux tolérées </li></ul><ul><li>Traitements simplifiés </li></ul><ul><li>Survie augmentée </li></ul>
    3. 3. Indétectabilité de la charge virale et Reconstitution immunitaire
    4. 4. VIH: un prédateur unique Une somme de paradoxes <ul><li>Contrôle de la réplication dans le plasma > 90% </li></ul><ul><li>Restauration immunitaire </li></ul><ul><li>Molécules mieux tolérées </li></ul><ul><li>Traitements simplifiés </li></ul><ul><li>Survie augmentée </li></ul><ul><li>Réduction de la transmission </li></ul><ul><li>Réplication persistante </li></ul><ul><li>Abscence d’éradication </li></ul><ul><li>Pas d’immunité protectrice </li></ul><ul><li>Toxicité ARV </li></ul><ul><li>Vieillissement accéléré </li></ul><ul><li>Survie non « normalisée » </li></ul>
    5. 5. L ’ esp é rance de vie est elle r é tablie? Mortalité des patients VIH+ avec CD4 > 500/mm 3 sous ARV : COHERE Lewden C, CROI 2010, Abs. 527 0 1 2 3 Ratio standardisé de mortalité selon le temps passé avec CD4 > 500/mm 3 4 <ul><li>Hommes : au moins 3 ans </li></ul><ul><li>avec CD4 > 500 pour survie idem VIH- </li></ul><ul><li>Femmes avec CD4 > 500/mm3 : mortalité </li></ul><ul><li>supérieure après 5 ans aux VIH- </li></ul><ul><li>80 642 adultes VIH+ </li></ul><ul><li>ayant débuté ARV après 1998, </li></ul><ul><li>suivi médian de 3,5 ans </li></ul>Hommes Femmes Ensemble population CD4 actuels Après 1 an Après 2 ans Après 3 ans Après 4 ans Après 5 ans 2,2 (1,7-2,9) CD4 actuels Après 1 an Après 2 ans Après 3 ans Après 4 ans Après 5 ans 0 1 2 3 1,1 (0,8-1,3) 1,4 (1,3-1,6) 1,1 (0,8-1,7)
    6. 6. 2005 Les années SMART Le non contrôle de la réplication virale est associée à un sur risque de morbidité El-Sadr W.,NEJM 2006, 0 2495 2512 4 1839 1848 8 1441 1434 12 1112 1122 16 915 931 20 733 754 24 569 601 28 449 490 32 375 398 36 297 310 40 178 184 44 34 41 DC VS Nb patients VS 15 10 5 0 DC p < 0,0001 % cumulated events Mois depuis la randomisation
    7. 7. SMART : Risque de décès associé à une augmentation des marqueurs de l’inflammmation et de la coagulation Marker Un-adjusted Adjusted OR (4 th /1 st ) P-Value OR (4 th /1 st ) P-Value Hs-CRP 2.0 0.05 2.8 0.03 Amyloid A 2.2 0.07 2.6 0.09 Amyloid P 0.7 0.39 1.1 0.84 IL-6 8.3 <0.0001 11.8 <0.0001 D-Dimer 12.4 <0.0001 26.5 <0.0001 F1.2 1.0 0.92 1.2 0.66 *Adjusted for age, race, ART, VL, BMI, Cholesterol, Smoking, Hepatitis, Statins, BP med’s Kuller LH, et al. PLoS Med. 2008;5:e203.doi;10.1371/journal.pmed.0050203
    8. 8. Persistance de phénomènes délétères malgré le contrôle de la réplication plasmatique Pathogénèse Une nouvelle donne
    9. 9. Le tractus intestinal, lieu préférentiel de stockage du VIH est associé à une déplétion massive des lymphocytes CD4 et des altérations tissulaires majeures L’intestin représente 50% des reserves du système immunitaire JM. Brenchley, ..AT. Haase,and DC. Douek J Exp. Med. 2004 S Mehandru,………P Racz, and M Markowitz, J Exp. Med. 2004
    10. 10. Persistance d'une activation des lymphocytes CD4 même lorsque la CV est indétectable sous ARV <ul><li>Etude chez 87 patients VIH+ sous ARV, avec CV < 50 c/ml depuis 22 mois en médiane </li></ul><ul><li>30 témoins VIH- </li></ul><ul><li>Recherche des phénotypes d'activation des cellules T CD4 et CD8 (CD38+ HLA DR+)11 </li></ul>Hunt P, CROI 2010, Abs. 316 VIH- ARV, CV < 75 c/ml 141 30 20 10 0,0 CD38+DR+ Ki67+ p < 0,001 p < 0,001 % des lymphocytes CD4
    11. 11. UARTO: Une activation Lymphocytes T CD8 à 6 mois est prédictive de la mortalité chez des patients Ougandais avec CV <400 cp/ml Délai depuis initiation ART <ul><li>Toute augmentation de fréquence de 10% </li></ul><ul><li>des cellules CD8 activés (%CD38+HLA-DR+) </li></ul><ul><li>est associé avec un sur risque de décès même après </li></ul><ul><li>ajustement sur les CD4 initiaux (HR: 1.62, P=0.048) ou sur les CD4 à 6 mois (HR: 1.61, P=0.042) </li></ul>Hunt et al CROI 210 Poster #306 0 6 12 24 36 30 18 0 2 4 6 8 10 % Mortalité P = 0.031 Tertile of Month 6 CD8 Activation 3 (>51%) 2 (40-51%) 1 (<40%)
    12. 12. POURQUOI ? Persistance de l’activation et de l’inflammation malgré un succès virologique de ART <ul><li>Muqueuse intestinale endommagée conduisant à la translocation bactérienne </li></ul><ul><li>Destruction immunitaire avec fibrose lymphoide </li></ul><ul><li>Dysrégulation immunitaire TH17/Treg Favre et al CROI 2010 </li></ul><ul><li>Pénétration insuffisante des molécules dans certains compartiments </li></ul><ul><li>Lipodystrophie et syndrome métabolique ? </li></ul><ul><li>Infections concomittantes ( CMV ) Hunt CROI 2010 </li></ul>
    13. 13. Pathogénèse de l’infection VIH VIH Activation immune Inflammation Déficit Immunitaire Risque cardiovasculaire Os Troubles cognitifs Cancers Vieillissement accéléré SIDA HBV/HCV Le VIH est délétère par l’immunodépression et par l’immunoactivation /inflammation
    14. 14. Plasma HIV RNA Virémie cellulaire CD4+ VIH: un prédateur dangereux Aucune bonne raison de le laisser se répliquer Années
    15. 15. <ul><li>3 381 couples séro-différents, suivi : 2 ans </li></ul><ul><ul><li>151 contaminations par le VIH </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>108 transmissions intra-couple (103 analysées ) </li></ul></ul></ul>Donnell D, CROI 2010, Abs. 136 <ul><li>Risque relatif ARV vs non ARV : </li></ul><ul><li>non ajusté = 0,17 (IC 95 % : 0,004-0,94) ; p = 0,037 </li></ul><ul><li>ajusté sur CD4 et temps de suivi = 0,08 (IC 95 % : 0,002-0,57) ; p = 0,004 </li></ul>14 Impact du traitement ARV sur la transmission du VIH au sein de couples séro-différents en Afrique Transmissions intra-couple Années-patient Taux de transmission (%) IC 95 % Sans ARV 102 4 558 2,24 1,84-2,72 Avec ARV 1 273 0,37 0,09-2,04
    16. 16. <ul><li>Echelon individuel </li></ul><ul><li>Santé </li></ul><ul><ul><li>La non progression de la maladie VIH </li></ul></ul><ul><ul><li>La meilleure qualité de la restauration immunitaire </li></ul></ul><ul><ul><li>La prévention de la résistance </li></ul></ul><ul><ul><li>Survie quasi normale </li></ul></ul><ul><ul><li>Vie quotidienne </li></ul></ul><ul><ul><li>- Vie normale : </li></ul></ul><ul><ul><li>- avoir des enfants </li></ul></ul><ul><ul><li>- contagiosité sexuelle faiblissime; rassurant si rupture /pas de préservatif </li></ul></ul>Le contrôle de la réplication virale VIH doit être maximal <ul><li>Echelon population </li></ul><ul><li>- Reduction de la transmission </li></ul><ul><li>Contrôle progressif de l’épidémie </li></ul><ul><li>- Réduction de la tuberculose </li></ul><ul><li>Maintien de l’efficacité des premières lignes de traitement </li></ul><ul><li>Reduction du cout global du VIH/SIDA </li></ul>
    17. 17. Quels marqueurs virologiques pour quantifier la « cessation » de la réplication ? <ul><li>Faut –il aller au-delà de 50 cp/ml pour l’ARN VIH? </li></ul><ul><li>Quel bénefice de l’ultra controle ( < 5 cp/ml ..cad 1 log supplémentaire ? </li></ul><ul><li>Y a-t-il une différence dans l’activation /inflammation ? </li></ul><ul><li>Quantification du réservoir ? ADN ds quel compartiment ? </li></ul>
    18. 18. Quand débuter le traitement ARV? Plus TÔT Plus TARD <ul><li>Amélioration ARV </li></ul><ul><li>- Puissance </li></ul><ul><li>- Simplicité Tolérance </li></ul><ul><li>Options ARV plus larges </li></ul><ul><li>Effets délétères VIH V CD4 </li></ul><ul><li>Réplication virale </li></ul><ul><li>Diminution contagiosité </li></ul><ul><li>Complications </li></ul><ul><li>long terme ARV </li></ul><ul><li>Cout </li></ul><ul><li>Toxicité </li></ul>De moins en moins d’arguments pour débuter tard le traitement ARV
    19. 19. * XTC= 3TC or FTC Recommendations internationales Quand debuter ? NDLR IAS-USA 2008 CD4 <350 (consider if > 350 in some situations) 2NRTI (ABC/3TC or TDF/FTC + NNRTI (EFV) or PI/r (ATV/r or DRV/r or FPV/r or LPV/r or SQV/ DHHS 2009 CD4 ≤500 A considerer si CD4> 500) Les plus récentes Les plus actuelles ! EACS 2009 CD4 ≤350 A consider si > 350 dans certaines situations OMS/WHO 2009 CD4 ≤350 Une avancée notable !!
    20. 20. Essai START Quand débuter le traitement ARV ? Gordin et al. IAS 2007, MOSY205 oral presentation Patients HIV+ avec CD4 >500 cp/ ml Traitement précoce Début cART immédiat n=600 pour la phase initiale n=1500 (estimation) pour la fin de l’étude Traitement différé cART débuté quand CD4 <350 cells/ µL or symptomes n=600 pour la phase initiale n=1500 (estimation) pour la fin de l’étude
    21. 21. ARVs: 2010 Combivir 1,2 , Trizivir 1,2,3 , Kivexa 2,3 , Truvada 4,5 , Atripla 4,5,6 NRTI/NtRTI NNRTI Protease Fusion ZDV 1 Nevirapine Saquinavir Enfuvirtide 3TC 2 Efavirenz 6 Indinavir ddI Etravirine Nelfinavir Inhib Integrase ddC Ritonavir Raltegravir Abacavir 3 Fosamprenavir Tenofovir 4 Lopinavir/r CCR5 FTC 5 Atazanavir Maraviroc Tipranavir Darunavir
    22. 22. * XTC= 3TC or FTC Recommendations internationales Quand debuter ? Traitement initial 1° choix IAS-USA 2008 CD4 <350 (consider if > 350 in some situations) 2NRTI (ABC/3TC or TDF/FTC + NNRTI (EFV) or PI/r (ATV/r or DRV/r or FPV/r or LPV/r or SQV/ DHHS 2009 CD4 ≤500 (consider if > 500) TDF/FTC +EFV +/ATVr +DRVr + RAL EACS 2009 CD4 ≤350 (consider if > 350 in some situations) 2NRTI (ABC/3TC or TDF/FTC) + +NNRTI (NVP - EFV) +IP /r (ATVr - DRVr LPVr or SQVr) OMS/WHO 2009 CD4 ≤350 2NRTI (AZT/3TC or TDF/XTC*) + NNRTI (NVP or EFV)
    23. 23. Etude ACTG A5202 : ABC/3TC versus TDF/FTC, associé à EFV versus ATV/r, en traitement de 1 ère ligne – 1 857 patients naïfs CV ≥ 1000 c/ml Pas de restriction sur les CD4 Randomisation 1:1:1:1 stratifiée sur CV < ou > 100 000 c/ml A B C D TDF/FTC qd + Placebo ABC/3TC qd EFV qd ABC/3TC qd + Placebo TDF/FTC qd EFV qd ATV/r qd ATV/r qd TDF/FTC qd + Placebo ABC/3TC qd ABC/3TC qd + Placebo TDF/FTC qd + + + + Suivi jusqu’à ce que le dernier patient inclus ait atteint S96 Daar E, CROI 2010, Abs. 59LB Sans insu Double aveugle
    24. 24. ACTG 5202: Efficacité virologique avec ABC/3TC vs TDF/FTC <ul><li>Chez patients avec CV initiale < 100,000 c/mL </li></ul><ul><li>Délai échec similaire avec ABC/3TC vs TDF/FTC quelque soit 3° agent ATV/RTV or EFV </li></ul><ul><ul><li>Avec ATV/RTV, HR: 1.26 (0.76-2.05) </li></ul></ul><ul><ul><li>Avec EFV, HR: 1.23; (0.77-1.96) </li></ul></ul><ul><li>Chez patients avec CV initiale ≥ 100,000 c/mL </li></ul><ul><li>Délai plus court d’échec virologique avec ABC/3TC vs. TDF/FTC quelque soit 3° agent soit EFV ou ATV/RTV </li></ul><ul><ul><li>Avec EFV, HR: 2.22 (1.19-4.14) </li></ul></ul><ul><ul><li>Avec ATV/RTV, HR: 2.46 (1.20-5.05) </li></ul></ul>Daar E, et al. CROI 2010. Abstract 59LB. Patients Without Virologic Failure (%) ATV/RTV EFV 100 80 60 40 20 0 90.3 87.4 89.2 88.3 ABC/3TC TDF/FTC Absence Echec virologique à S96 chez patients avec CV initiale < 100,000 copies/mL
    25. 25. ACTG 5202: Efficacité virologique ATV/r vs EFV <ul><li>Délai échec similaire avec ATV/RTV vs EFV associé à ABC/3TC or TDF/FTC </li></ul><ul><ul><li>With ABC/3TC, HR: 1.13 (95% CI: 0.82-1.56) </li></ul></ul><ul><ul><li>With TDF/FTC, HR: 1.01 (95% CI: 0.70-1.46) </li></ul></ul>Daar E, et al. CROI 2010. Abstract 59LB. Absence d’échec virologique à 96 sem Patients Without Virologic Failure (%) ATV/RTV EFV ABC/3TC TDF/FTC 100 80 60 40 20 0 85.3 89.0 89.8 83.4
    26. 26. OCTANE 2: Comparaison LPV/r et NVP avec TDF/FTC chez femmes non exp NVP <ul><li>Délai échec ou décès similaire NVP vs LPV/r </li></ul><ul><ul><li>ITT HR: 0.85 (95% CI: 0.56-1.29) </li></ul></ul><ul><ul><li>Absence échec viro 85,7% NVP </li></ul></ul><ul><ul><li>86.3% LPV </li></ul></ul><ul><li>Plus arrêt avec NVP vs LPV/RTV </li></ul><ul><ul><li>HR: 3.4 (95% CI: 2.2-5.5) </li></ul></ul><ul><li>AEs cause essentielle interruption NVP </li></ul><ul><ul><li>35 (14%) avec NVP vs 0 avec LPV/RTV ( P < .0001) </li></ul></ul><ul><ul><li>Evénements hépatiques ou rash = cause la plus fréquente d’arrêt NVP </li></ul></ul>McIntyre J, et al. CROI 2010. Abstract 153LB. Reproduced with permission. VF LPV/r (n = 251) NVP (n = 249) 0 5 15 15 17 2 3 VF or Death Death 17 20 20 10 Pts Experiencing Event (%) NRTI
    27. 27. Nouvelles Molécules antirétrovirales Quel bénéfice ? Mature virus Maraviroc Entry inhibitors Fusion CCR5 receptors Integrase inhibitors Raltegravir PIs Ataza Lopi Darunavir Reverse transcriptase inhibitors Etravirine Rilpivirine
    28. 28. Inhibiteur de l’intégration du VIH dans l’ADN : Raltégravir <ul><li>Structure </li></ul><ul><li>Dose: 400 mg x 2 </li></ul><ul><li>Efficacité sur virus R NRTIs NNRTIs et IP </li></ul><ul><li>Excellente tolérance </li></ul><ul><li>Barrière génétique à la résistance faible </li></ul><ul><li>Mode d’action </li></ul><ul><li>Inhibiteur de transfert de brins </li></ul>
    29. 29. STARTMRK: Virologic Efficacy at Week 48 <ul><li>Significantly shorter time to virologic response with RAL vs EFV ( P < .001) </li></ul><ul><li>Significantly greater CD4+ cell count increase with RAL vs EFV </li></ul><ul><ul><li>+189 vs +163 cells/mm 3 ; Δ : 26 cells/mm 3 (95% CI: 4-47) </li></ul></ul>Lennox J, et al. ICAAC/IDSA 2008. Abstract 896a. 0 20 40 60 80 100 0 16 32 48 Weeks Patients With HIV RNA < 50 copies/mL (%) 2 4 8 12 24 40 86% 82% RAL n = 281 279 281 279 281 279 278 280 280 EFV n = 282 282 282 282 281 282 280 281 281 Δ : 4 (95% CI: -2 to 10) P < .001 for noninferiority RAL EFV ITT, NC = F
    30. 30. Initiation ARV Alternative à la trithérapie : Le futur ? <ul><li>La plupart des essais ont évalué les traitements chez des patients à des stades tardifs </li></ul><ul><li>Med CD4 : environ 200 /mm 3 </li></ul><ul><li>Med CV : élevées > 100000 cp/ml </li></ul><ul><li>Thérapeutiques alternatives à la trithérapie standard </li></ul><ul><li>- Nouvelles classes </li></ul><ul><li>- Nouvelles combinaisons </li></ul><ul><li>Si l’on traite plus tot..avec des CD4 plus élevés et une CV plus basse …faut-il donner à tous le même régime ? </li></ul><ul><li>Place croissante de l’impact ARV sur réservoirs , activation, cardio-vasc , métaboliques </li></ul>
    31. 31. Initiation ARV Alternative à la trithérapie ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 qd DRV/r + RAL pills: 4 +1 Minimum F-U: W96 TVD + DRV/r pills: 4 qd ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 TVD + DRV/r pills: 4 qd qd DRV/r + RAL pills: 4 +1 ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 TVD + DRV/r pills: 4 qd Minimum F-U: W96 qd DRV/r + RAL pills: 4 +1 ARV-Naïve HIV+, any CD4 Randomisation 1:1 TVD + DRV/r pills: 4 qd NEAT 001/ANRS 143
    32. 32. MONARK : Monothérapie LPV chez naifs ARN VIH J0 à S48 Delfraissy, AIDS 2008 0% 20% 40% 60% 80% 100% 0 16 32 48 Ayant arrêté < 50 c/mL 0 16 32 48 LPV/r + AZT/3TC LPV/r 0% 20% 40% 80% 0 16 32 48 > 400 c/mL 0 16 32 48 Semaines LPV/r + AZT/3TC LPV/r 50 - 400 Semaines
    33. 33. Echec 1 Les enjeux du traitement institué
    34. 34. Echec virologique et Résistance <ul><li>Exposition ARV </li></ul><ul><li>Adherence </li></ul><ul><li>PK </li></ul><ul><li>Pénétration </li></ul>Puissance ARV <ul><li>Hote </li></ul><ul><li>Charge virale </li></ul><ul><li>Immunité </li></ul><ul><li>Genetique </li></ul>Pression médicament Selection, emergence et évolution de la résistance Réplication virale persistante Infection avec virus résistant
    35. 35. Les risques d’une réplication virale persistante <ul><li>Accumulation et archivage de résistance </li></ul><ul><li>Activation système immunitaire…délétère </li></ul><ul><li>Baisse des CD4 </li></ul><ul><li>Progression de la maladie VIH </li></ul><ul><li>Risque accru de transmission </li></ul><ul><li>Transmission de virus résistants </li></ul>
    36. 36. mutation frequency Darunavir : une nouvelle génération d’IP <ul><li>Une molécule efficace à tous les stades de la maladie VIH </li></ul><ul><li>Molécule robuste virologiquement </li></ul><ul><li>Molécule bien toléree … </li></ul><ul><li>Molécule en une fois par jour 800 mg /j avec 100 mg de ritonavir </li></ul>Molécule importante en situation de multi-echec dans les pays du sud
    37. 37. DARUNAVIR POWER 1 and 2: CV VL < 50 copies/mL at Week 48 (ITT-TLOVR) DRV/RTV 600/100 mg BID * P < .001 vs comparator PI/RTV. 45* 12 46* 10 0 20 40 60 80 100 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Weeks 1 2 Control Patients With VL< 50 c/mL (%) Not all patients had reached Week 48 at the time of analysis; patients who had not reached Week 48 were censored at their last available visit. Lazzarin A, et al. IAC 2006. Abstract TUAB0104.
    38. 38. Raltégravir BENCHMRK : % CV< 50 cp/ml S 96 Steigbigel R, CROI 2009, Abs. 571b 462 237 461 237 459 237 460 237 Raltégravir + TO Placebo + TO Nombre de patients contribuant aux données <ul><li>17 échecs virologiques (CV > 400 c/ml) entre S48 et S96 dans le bras RAL + TO soit 4,6 % des 370 patients continuant l’étude sous RAL à S48 : </li></ul><ul><ul><li>6 sans génotype disponibles - 4 sans mutations connues pour RAL </li></ul></ul><ul><ul><li>7 avec mutations connues pour RAL (155, 148, 143 ) </li></ul></ul>0 20 40 60 80 100 0 8 16 24 32 40 48 60 72 84 96 Semaines 33 % p < 0,001 62 % 26 % p < 0,001 57 %
    39. 39. Etravirine DUET study : Efficacité Response (<50 copies/mL) at Week 48 (ITT-TLOVR) CV < 50 c/ml at W48 according to active molecules in OBT (PSS) p<0.0001 61% 40% Patients with viral load <50 copies/mL at Week 48 (%) ( ± 95% CIs) Time (weeks) Placebo + BR (n=604) ETR + BR (n=599) 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48 0
    40. 40. Gestion de l’échec virologique <ul><li>Tout patient suivi doit avoir une mesure de la CV ..seul moyen d’apprécier l’efficacité du traitement </li></ul><ul><li>Toute charge virale détectable signifie un échec </li></ul><ul><li>Tout échec doit etre investigué :trouver la cause </li></ul><ul><li>- observance </li></ul><ul><li>- doses inadaptées ou interactions </li></ul><ul><li>- puis résistance </li></ul><ul><li>Tout échec virologique doit conduire à une intervention </li></ul><ul><li>- reprise correcte du traitement </li></ul><ul><li>- changement du trt </li></ul>
    41. 41. Comment associer les mol é cules chez les patients avec virus r é sistants ? ETV PI DRV PI CV et resistance + + + ± ETV RAL DRV RAL + or ? ETV Si pas de Résistance NRTIs CV basse + Cible : indétectabilité de la CV
    42. 42. Les enjeux du traitement Importance du choix du traitement ARV Succès Tolérance à long terme Activation Inflammation Réservoirs Traitement à vie Comorbidités Echec Traitement 2
    43. 43. Complications liées au VIH et au traitement ART Troubles neuro-cognitifs HIV Risque cardio vasculaire Lipodystrophie Troubles métaboliques Traitement ARV Rein Os PI NRTI PI TDF TDF PI/r NRTI ?
    44. 44. Alléger le traitement sans réduire la puissance ?
    45. 45. Quelle stratégie sur le long terme ? Time Charge virale HIV RNA Induction Traitement de maintenance Schematic representation; Katlama C, personal communication 3 drugs required <ul><li>Quel thérapie pour maintenir l’indétectabilité de la charge virale ? </li></ul><ul><li>PI/r ? 2 molécules ? </li></ul><ul><li>Autres ? </li></ul>4–5 log drop <ul><li>Quels marqueurs d’efficacité dans les réservoirs ? </li></ul><ul><li>ADN Viral ? </li></ul><ul><li>Marqueurs d’activation </li></ul><ul><li>Marqueurs d’inflammation ? </li></ul>
    46. 46. Lack of potency in patients treated with less than 350 CD4/mm 3 at initiation To be reconsider in easier therapy? NRTI NNRTI alone NNRTI + PI PI MONO RAL+2NRTI + PI Low genetic barrier to resistance Potential option Nonuke Caution with prior use of NNRTI SWITCHMRK Under investigation CC5 Inhibitor Options for alléger le traitement ARV dans un contexte de suppression virologique 2 Potent strategies No data
    47. 47. Monotherapie Lopinavir/r : essai OK04 (2) <ul><li>Critère de jugement principal) : % sans échec </li></ul><ul><ul><li>Les patients du groupe OK qui ont maintenu une CV < 50 c/ml après ré-induction par 2 INTIS (n = 4) n'ont pas été considérés comme des échecs </li></ul></ul>Arribas J., IAC 2006, Abs. THLB0203 Différence à S48 (Tri - OK) et IC 95 % : - 4,2 % (-11,8 % ; 3,4 %) 48 semaines 94% 89,8 0 20 40 60 80 100 % sans échec OK Tri
    48. 48. MONET: Primary Efficacy Analysis: HIV RNA <50 copies/mL at Week 48 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 DRV/r + 2NRTI (PP) DRV/r mono (PP) DRV/r + 2NRTI (ITT) DRV/r mono (ITT) Table EFF 4-5 HIV RNA <50 by Week 48 (%) Per Protocol analysis (PP) Intent to Treat analysis (ITT) Primary analysis N=123 N=123 N=129 N=127 87.8% 86.2% 85.3% 84.3% <ul><li>1.6%; lower limit 95%CI: -10.1% </li></ul><ul><li>1%; lower limit 95%CI: -9.9% </li></ul>J. Arribas et al, AIDS 2010
    49. 49. MONOI Efficacit é virologique S48 DRV/r DRV/r + NRTIs
    50. 50. MONOI : Switch Trithérapie pour mono DRV Evolution de la graisse des membres Valantin , Katlama et al CROI 2010 Variation médiane (IQR) de J0 à S48 Trithérapie Monothérapie p Gras des membres (en g) -20 g (-530;+520) +340 g (-40;+1140) p=0.011 p=0.78 p<0.001 En pourcentage -0.26% (-10%;+9%) + 8.3% (-1%;+21%) P<0.001 p=0.87 p<0.001
    51. 51. MONO PI Un bénéfice indéniable en termes de coût Bithérapie de NRTI : 4200 Euros/an pour AZT/3TC 5000 Euros /an pour ABC/3TC 5800 Euros /an pour TDF/FTC Epargne de toxicité produits de comblements Epargne de classes molécules NRTI encore sensibles Mono PI
    52. 52. Monothérapie IP est elle une option d’allégement valide ? <ul><li>Efficacité : </li></ul><ul><li>MonoPI plus de 85 % des patients ; meilleurs résulats chez patients observants et CV préther pas tin patients with lower preRx VL </li></ul><ul><li>Efficacité inférieure de 5% par rapport à TRI </li></ul><ul><li>Tolerabilité : amélioration de creatinine , HB , lipides et lipoatrophy ;reduction toxicité mitochondriale </li></ul><ul><li>Sécurité virale : Aucune résistance induite </li></ul><ul><li>Preservation du capital Antiretroviral </li></ul><ul><li>Coût : économie d’environ 6000 euros /year </li></ul>SOLTHIS
    53. 53. Bénéfices potentiels du traitement entretien allégé <ul><li>Dimininuer le poids des ARV sur l’organisme </li></ul><ul><li>Réduire la toxicité </li></ul><ul><li>Prévenir la toxicité </li></ul><ul><li>Epargner le capital moléculaire du patient </li></ul><ul><li>Adapter le traitement aux fondamentaux patients ( CD4 et charge virale préthérapeutique) </li></ul><ul><li>Réduire les couts </li></ul>
    54. 54. Traiter l’infection VIH : Un nouveau paradigme <ul><li>Toxicité </li></ul><ul><li>Risque cardio-vasculaire </li></ul><ul><li>Mitochondrial toxicity </li></ul><ul><li>Osteoporose </li></ul><ul><li>CNS ? </li></ul><ul><li>Contrôle la réplication VIH </li></ul><ul><li>Plasma </li></ul><ul><li>Compartiments </li></ul><ul><li>Reservoirs </li></ul><ul><li>Quel marqueur ? </li></ul><ul><li>L’éradication virale est elle possible ? </li></ul><ul><li>Vieillissement </li></ul><ul><li>Risque cardio-vasculaire </li></ul><ul><li>Cancer </li></ul><ul><li>Désordres neuro-cognitifs </li></ul><ul><li>Troubles osseux </li></ul>Optimiser la restauration immune et minimiser l’activation immune
    55. 55. Des stratégies ARV pour la vie <ul><li>Hautement improable qu’un seul traitement puisse etre actif sans intolérance toute une vie </li></ul><ul><li>Plus vraisemblablement une alternance de différentes stratégies toutes suppressives permettra de controler la réplication virale </li></ul><ul><li>Patient :age, sexe, génétique </li></ul><ul><li>Virus : subtype ,resistance profile , réservoirs ADN </li></ul>Traitement individualisé et sur mesure STRATEGIE 1 STRATEGIE 2 STRATEGIE3 STRATEGIE 4 STRATEGIE 5
    56. 56. Vers le mythe de l’éradication ? <ul><li>Peut on « desactiver » l’ activation ? </li></ul><ul><li>Peut on diminuer la réplication résiduelle ? </li></ul><ul><li>Comment atteindre les réservoirs profonds ? </li></ul><ul><li>Peut - on purger le virus des cellules infectées ? </li></ul>
    57. 57. ERAMUNE-01 & 02 ERAMUNE-02 (USA) ERAMUNE-01 (Europe) SCREENING ARM A ARM B 3 ARV + Intensification (raltegravir + maraviroc) + IL-7 Primary Evaluation W -8 D0 Randomization W8 W56 3 ARV + Intensification (raltegravir + maraviroc) SCREENING ARM A ARM B 3 ARV + Intensification (raltegravir + maraviroc) Primary Evaluation W -8 D0 Randomization W8 W56 3 ARV + Intensification (raltegravir + maraviroc) + Vaccine HIV-rAd5
    58. 58. <ul><li>Dépistage de tout individu ayant une vie sexuelle </li></ul><ul><li>Traitement précoce </li></ul><ul><li>Controle max de la CV…accès molécules ARV </li></ul><ul><li>Restaurer une immunité > 500 CD4 </li></ul><ul><li>Evaluer des stratégies long terme individualisées </li></ul><ul><li>Traitement comme confort de vie </li></ul><ul><li>Traitement comme contrôle de l’épidémie </li></ul>
    59. 59. Roland Tubiana Marc Antoine Valantin Lumi Schneider Ana Canestri Hocine Ait Mohand Cyril Clavel Fabienne Caby B.Autran D.Costagliola V.Calvez AFRAVIH SOLTHIS ESTHER Mali Les miens

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