3. Plan
1. Bénéfices histologiques
2. Prévention des complications hépatiques et
bénéfices chez les patients ayant une maladie
décompensée
3. Bénéfice sur les manifestations extra-
hépatiques
4. Méta-analyse de 26 études cliniques prospectives
1 2 3 54
4
3
2
1
0
–1
–2
Diminution ADN-VHB par rapport à J0 - Médiane log10
Améliorationdel’indexd’activité
histologiqueparrapportàJ0-Médiane
p<0,000003
r =0,96
3428 malades avec hépatite chronique B (traités et non traités), 73,6% non-asiatiques
Mommeja-Marin H, et al. Hepatology 2003;37:1309-19
Impact de la diminution de l’ADN-VHB sur
l’activité histologique
5. Malades avec cirrhose (Score Ishak ≥5) : 28% (96/348) à la période
initiale, 7% (25/348) à 5 ans de traitement
Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75
Ténofovir et régression de la fibrose
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
P < 0,001
P < 0.001,
6
5
4
3
2
1
0
Score Ishak de fibrose
Initial Année 1 Année 5
Malades(%)
28 %
7 %
6. ΔscoreIshakdefibroseà5ans
Ténofovir et régression de la fibrose
Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
n=15
n=41
n=14
n=1
n=24
n=1
74% des malades avec score d’Ishak ≥5 avaient
une régression de la cirrhose
FDR de « non-régression » en
cas de virosuppression: IMC
7. Before Treatment
After Treatment
D’Ambrosio et al., Hepatology 2012
Use of Metavir scoring
No correlation with clinical events
RVS chez les patients VHC et « régression »
de la cirrhose
8. «Despite ductular proliferation vanishing and lobular zonation
restoration, portal inflammation and sinusoidal capillarization may not
regress after viral eradication. (HEPATOLOGY 2012;56:532-543)»
RVS chez les patients VHC et « régression »
de la cirrhose ?
9. Bénéfices histologiques de la
virosuppression: messages-clés
• La virosuppression prolongée chez les patients VHB et VHC
s’accompagne à long terme pour la majorité des malades d’une :
• Amélioration de l’activité histologique
• Régression de la fibrose
• « Régression » de la cirrhose (principalement chez les
malades ayant un IMC <25 kg/m2 ?)
• Amélioration tests non-invasifs de fibrose
• Il persiste des anomalies histologiques même en cas de
« régression » de la cirrhose chez les patients VHC avec RVS;
études nécessaires chez les patients VHB+
10. Plan
1. Bénéfices histologiques
2. Prévention des complications hépatiques et
bénéfices chez les patients ayant une
maladie décompensée
3. Bénéfice sur les manifestations extra-
hépatiques
12. Impact du traitement par entécavir sur la
décompensation hépatique et la survenue du CHC
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois
155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20
Décompensation
CHC
n=17
Taux/an : 2,8%
100 %
86 %
Surviesanscomplications(%)
Patients à risque
60
Lampertico P, et al. AASLD 2012:Abstract 366
418 patients sous ETV, 100% virosuppression à 5 ans
Aucune décompensation, 17 CHC (2.8%/an) chez pts cirrhotiques
13. La RVS chez les patients VHC+ diminue le taux de
décompensation hépatique et de CHC
307 Pts F3 ou F4
106 pts avec RVS (Peg-RBV)
Survenue de complications (ascite, hémorragie, OLT) Survenue de CHC
Cardoso AC et al., J Hepatol 2010
Bénéfice survie sans OLT
14. Prévenir et Réduire le risque de CHC dans le VHC
Mardi 4 juin - Paris
Survie
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 10 20 30 70
Mois depuis randomisation
Survieglobale
VHB
VHC
2 ans 5 ans
99,6 %
97,2 %
86,4 %
96,8 %
p = 0,0002
6040 50
Trinchet JC, Paris, EASL 2013
Virémie et risque de
complications
La cohorte CIRVIR
N=1308
N=315
Diminution complications
extra-hépatiques
Diminution transmission
19. Occlue LibreBloquée
Mesure du Gradient de Pression Hépatique (GPH)
GPH = P sus-hépatique bloquée – P sus-hépatique libre
P sus-hépatique bloquée = P sinusoïdale
P sus-hépatique libre = P VSH ou VCI
20. Small varices Large varicesNo varices
7-8%/year 7-8%/year
Varices Increase in Diameter Progressively
Medium-Large Varices
21.
22. Indications du dépistage endoscopique
lors du diagnostic de cirrhose
cACLD= compensated advanced chronic liver disease
FODG de dépistage SAUF si FS<20 kPa et plq >
150000
De Franchis et al., J Hepatol 2015
23. Le gradient de pression hépatique: FDR de
décompensation
HVPG ≥ 10 mm Hg
HVPG < 10 mm Hg
P<0.001
Incidence of clinical
decompensation*
*Variceal Bleeding or EH or
Ascites
Ripoll C et al., Gastroenterology 2007
Pas d’études bien
faites (VHB et
VHC)
24. Traitement antiviral B et gradient de pression
hépatique
Manolakopoulos S et al., J Hepatol. 2009;51(3):468-74.
• Résultats: Diminution du GPH
chez TOUS les patients sauf un qui a
développé une résistance à la Lam
25. 50 malades avec cirrhose virale C et HTP (GPSH] ≥ 6 mmHg); SVR 12=92%
(AADs)
AASLD 2015, Mandorfer M, et al., Abs. 732
Corrélation entre la réduction du GPSH
et celle de l’élastométrie
Variation du GPSH
• Normalisation du GPSH chez 6/7 malades ayant un GPSH basal de 6-9 mmHg
• Diminution ≥ 20 % ou au dessous de 12 mmHg chez 10/19 malades ayant un GPSH initial ≥
12 mmHg
Variationdel’élasticitéhépatique
(%) Variation du GPSH (%)
r = 0,464, p < 0,01
100
60
20
0
40
80
-20
-40
-60
-80
-100
0-20-40-60-80-100 20 40 60 80 100
p < 0,001
30
20
12
10
6
0
Moyenne
avant
Avant Suivi Moyenne
après
GPSH(mmHg)
25
Influence de la guérison virologique sur
l’HTP
26. Influence de l’HTP sur la guérison
virologique
Mandorfer et al., APT 2015
27. Virosuppression chez les patients VHB et
varices oesophagiennes
Cirrhose CPT A sans varices oesophagiennes
Etude de l’incidence des varices en fonction de la réponse au traitement antiviral
Progression ou développement chez des malades non virosupprimés (6/7)
Lampertico et al., J Hepatol 2015
28. RVS chez les patients VHC et varices
oesophagiennes
Cirrhose CPT A sans varices oesophagiennes
Etude de l’incidence des varices en fonction de la réponse au traitement antiviral
Bruno S et al., Hepatology 2010
Incidence des varices de novo
D’Ambrioso R et al., Antivir Ther 2011
Incidence des varices de novo
N=272 N=127
Pas d’étude bien faite ds VHB
29. Rythme des endoscopies de surveillance
De Franchis et al., J Hepatol 2015
Baveno VI Pas de varice Petites varices
Maladie active* 2 ans 1 an
Maladie
contrôlée** et
absence de co-
facteurs§
3 ans 2 ans
30. 50 patients avec cirrhose + décompensée
Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques
(78% pts avec GPH>12, GPH médian=16)
EASL 2014, Afdhal N, Etats-Unis, Abs. O68
SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200
mg
RVS1
2
Observation
SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200
mg
RVS
12
Bras 1
n = 25
Bras 2
n = 25
S0 S24 S48 S96S72
Influence de la guérison virologique sur
l’HTP
31. Paramètres cliniques de décompensation
Ascite Encéphalopathie hépatique
Patients , n SOF + RBV
(n = 25)
Observation
(n = 25)
SOF + RBV
(n = 25)
Observation
(n = 25)
Initial 6 9 5 2
Semaine 12 5 8 3 3
Semaine 24 0 7 0 4
49
Amélioration Plq, Albumine
Influence de la guérison virologique sur
l’HTP
EASL 2014, Afdhal N, Etats-Unis, Abs. O68
32. SOF/LDV + RBV x 12 ou 24 semaines, 667 patients; RVS12 : 92 %, rechute : 4 %
AASLD 2015, Gane EJ et al., Abs. 1049
Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant
et après TH : études SOLAR-1 et 2
Parmi les Child-Pugh B (n = 187) : 40 % des patients → Child-Pugh A
Parmi les Child-Pugh C (n = 77) : 64 % des patients → Child-Pugh B
Variations du MELD de l’inclusion à la fin du traitement (S24)
chez les cirrhotiques Child-Pugh B/C qui ont eu une RVS12
A l’inclusion
MELD < 15
(n = 199)
Patients(%)
0
10
20
-16
0
-11 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 7 8 9 12 13
Aggravation : 26 %
0 0
Amélioration : 56 %
<1
2 3 3
8 8
15
17 18
13
7
2 1 <1 1<1 <1<1
32
33. 77 patients, cirrhose décompensée en attente TH (hors CHC)MELD moyen 12 ± 5 ; Child A
(19 %), B (38 %) et C (40 %)
SOF/LDV +/- RBV ou SOF/DCV +/- RBV ou SOF/SMV +/- RBV
RVS12 = 88 % ; réponse clinique et biologique : 31/72 patients (42 %)
AASLD 2015, Coilly A et al., Abs. 95
0
5
10
15
20
25
30
35
1 2 3 4 5 6 7 8
TH TH
ScoredeMELD
Patients
Inclusion
S12 post TT
Devenir des 8 patients avec un score de MELD ≥ 20 avant traitement
16 % des patients sortis de liste d’attente pour amélioration
33
Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant
TH : quelle amélioration ?
Disparition de l’ascite chez 32/44 (73%)
34. • Patients VHB+ sous analogues:
• La virosuppression prévient la décompensation hépatique
• Travaux encore nécessaires sur l’effet de la virosuppression sur
l’HTP
• Patients VHC+ avec RVS:
• La RVS prévient la décompensation hépatique
• Diminution de la survenue des VO avec la RVS
• Diminution, voire disparition de l’ascite
Virosuppression et prévention des
complications: messages-clés
35. Probabilité cumulée d’absence de réponse définie
par une diminution du score de CPT ≥3 points
P<0.001
Yao F et al., J Hepatol 2000; 33 (2): 301-307
Yao F et al., Hepatology 2001; 34: 411-416
Le traitement par Lamivudine améliore la fonction
hépatique, la survie sans transplantation et diminue
le recours à la greffe
Résultats:
Survie sans transplantation
Probabilité cumulée de survie sans transplantation
P=0.009
Proportion de malades transplantés: significativement plus importante dans le
groupe contrôle (74% vs 35%, p=0.04)
Résultats:
Score de CPT
36. Le Ténofovir et l’Entévavir améliorent la
fonction hépatique
Liaw et al., Hepatology 2011;53:62-72
Amélioration
significative des
paramètres de fonction
hépatique dans chaque
bras
TDF (n=45) FTC/TDF (n=45) ETV (n=22)
ADNVHB
indétectable n
(%)
31/44 (70.5) 36/41 (87.8) 16/22 (72.7)
Amélioration du
score CPT ≥ 2pts
n (%)
7/27 (25.9) 12/25 (48) 5/12 (41.7)
Aggravation du
score CPT ≥ 2pts
n (%)
0/43 1/38 (2.6) 0/22
Variations du
MELD (SE)
-2.0 (-12.3) -2.0 (-18.4) -2.0 (-10.1)
Shim JH et al., J Hepatol 2010; 52: 176–182
RCT, patients cirrhotiques décompensés (Child 7-12)
37. Sofosbuvir + ribavirine chez les patients
avec cirrhose et hypertension portale
• 50 patients avec cirrhose + décompensée
• Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques
(78% pts avec GPH>12, GPH médian=16)
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68
SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200
mg
RVS1
2
Observation
SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200
mg
RVS
12
Bras 1
n = 25
Bras 2
n = 25
S0 S24 S48 S96S72
38. Paramètres cliniques de décompensation
Ascite Encéphalopathie hépatique
Patients , n SOF + RBV
(n = 25)
Observation
(n = 25)
SOF + RBV
(n = 25)
Observation
(n = 25)
Initial 6 9 5 2
Semaine 12 5 8 3 3
Semaine 24 0 7 0 4
49
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68
Sofosbuvir + ribavirine chez les patients
avec cirrhose et hypertension portale
Amélioration Plq, Albumine
39. • Patients VHB+ sous analogues:
• Disparition de l’insuffisance hépatique possible
• Sorties de liste de TH possibles
• Patients VHC+ avec RVS:
• Le progrès, c’est maintenant ???
Bénéfices chez les patients ayant une
maladie décompensée: messages-clés
40. Impact de la charge virale sur la survenue du
CHC: la cohorte REVEAL
Chen CJ et al., JAMA 2006
Etude prospective Taiwanaise, 3653 pts inclus en 1991-92
Pts sans cirrhose, AgHBe-, ALT normales
41. Impact du traitement par entécavir sur la
décompensation hépatique et la survenue du CHC
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois
155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20
Décompensation
CHC
n=17
Taux/an : 2,8%
100 %
86 %
Surviesanscomplications(%)
Patients à risque
60
Lampertico P, et al. AASLD 2012:Abstract 366
418 patients sous ETV, 100% virosuppression à 5 ans
Aucune décompensation, 17 CHC (2.8%/an) chez pts cirrhotiques
Efficacité chez
pts avec
cirrhose et à
haut risque
Hosaka T, et al. Hepatology 2012
42. 12 Cas de CHC après 5 ans de
ténofovir
AgHBe-
AgHBe+
S206S112
S194
6/6/NA
S125
6/3/NA
S175
6/6/NA
S28
S17 S46
S50
6/6/NA
S114
6/6/NA
S114
6/6/4
S172
Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5
4 malades avec cirrhose
initiale
3 malades avec cirrhose
initiale
Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75 and Supplementary Appendix. p.19
Survenue de CHC avec les analogues de 2ème
génération
43. La RVS chez les patients VHC+ diminue la survenue
du CHC
Morgan RL et al., Ann Int Med 2013
Fibrose avancée/cirrhose
Méta-analyse de 30 études, 31528 pts
Valable pour tous stades de fibrose aussi
44. Prévention de la récidive du CHC après
hépatectomie chez les patients VHB sous analogues
Wu CY et al. JAMA. 2012 Nov 14;308(18):1906-14.
Cohorte nationale (Taiwan) suivie de 2003 à 2010
4.569 patients AgHBs + avec résection curatrice d’un CHC
Comparaison de cohorte patients traités et non-traités (score de propension)
Peu de séries sur VHC
45. • Patients VHB+ sous analogues:
• risque de développer un CHC faible et diminué par rapport à un
malade non traité
• La virosuppression diminue le risque de survenue d’un CHC
principalement chez les malades cirrhotiques ou chez ceux
ayant un score de risque moyen à élevé
• En cas de cirrhose ou de facteur de risque moyen à élevé, le
risque de survenue d’un CHC reste important malgré la
virosuppression et nécessite la poursuite du dépistage
• La virosuppression diminue le risque de récidive de CHC
• Patients VHC+ avec RVS: risque diminué mais non nul, chez
patients cirrhotiques ou non
Virosuppression et prévention du CHC:
messages-clés
46. Plan
1. Bénéfices histologiques
2. Prévention des complications hépatiques et
bénéfices chez les patients ayant une maladie
décompensée
3. Bénéfice sur les manifestations extra-
hépatiques
47. La rémission clinique des vascularites liées
au VHC est très corrélée à la RVS
Zuckerman, J Rheumatol 2000
Naarendorp, J Rheumatol 2001
Cacoub, Arthritis Rheum 2002
Zaja F, Blood 2003
Sansonno D, Blood 2003
Cacoub, Arthritis Rheum 2005
Saadoun, Arthritis Rheum 2007
Guillevin et al., Med Baltimore 2005
Skin Purpura
Membrano-proliferative
Glomerulonephritis CNS Vasculitis
Neuropathy
Cryoglobulinemia Vasculitis
Fatigue, diabète …
VHB: PAN, glomérulonéphrites, virosuppression efficace
48. Autres bénéfices de la virosuppression
Noyaux gris centraux
Diminution Choline et Myoinositol chez patients RVS+
Amélioration tests mémoire, orientation spatiale, apprentissage verbal
15 Pts VHC F3-F4 traités, 8RVS+
IRM cérébrale multimodale avec spectro
Byrnes V et al., J Hepatol 12
49. La virosuppression diminue la survenue des
complications hépatiques et améliore la fonction
hépatique chez les patients cirrhotiques
La virosuppression diminue le risque de survenue et de
récidive du CHC
La virosuppression diminue les manifestations extra-
hépatiques classiques, et certainement d’autres aussi
…
La virosuppression est-elle la fin de l’histoire pour
l’hépatologue ?
Bénéfices de la virosuppression:
conclusions
50. La virosuppression n’est pas la fin de
l’histoire pour l ’hépatologue ;)
415 Pts VHC F3-F4 suivis 10 ans
108 pts avec RVS
Régression de la cirrhose:
24/43
15/128 nouveaux cas de
cirrhose
diminution 5.3% (9/171)
CHC: 4 nouveaux cas chez
pts RVS (NASH)
Poynard T et al., J Hepatol 13