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PATHOGENÈSE DES LÉSIONS HÉPATIQUES DU VHC :
Mécanismes moléculaires
Dr. Hervé LERAT, Ph.D., HDR
Université Paris-Est / INSERM U955, Equipe 18
Département de Virologie Moléculaire et Immunologie
Hôpital Henri Mondor, Créteil, France.
Infection par le VHC
Hépatite C aigüe
asymptomatique (80%)
Réponse immunitaire
efficace
Guérison spontanée
15-35%
Hépatite C chronique
Cirrhose
Carcinome hépatocellulaire
65-85%
1-5% par an
5-20%
Infection chronique
60-70%
20–30ans
L’HEPATITE C. Histoire naturelle de l’infection
Décès
350 000 – 500 000 morts/an.
Stéatose
Diabètes
DésordresMétaboliques
L’HEPATITE C. facteurs de pathogenèse
Infection chronique
CancerCirrhose
Fibrose
Décès
Inflammation
Infection chronique
Stéatose
Diabètes
CancerCirrhose
Fibrose
DésordresMétaboliques
Décès
L’HEPATITE C. facteurs de pathogenèse
Facteurs environnementaux
/ hôte
Inflammation
Infection chronique
Stéatose
Diabètes
CancerCirrhose
Fibrose
DésordresMétaboliques
Décès
L’HEPATITE C. facteurs de pathogenèse
Protéines virales,
propriétés intrinsèques
Inflammation
L’HEPATITE C. Physiopathologie de l’infection
• HYPOTHESE:
• Des propriétés intrinsèques des protéines virales modifient les
fonctions de la cellule infectée.
• QUESTIONS:
• Pathogenèse : Mécanismes moléculaires ?
• Rôle direct des protéines virales?
• APPROCHES EXPERIMENTALES
• Modélisation in vivo
• Etude moléculaire des modulations des fonctions cellulaires par les
protéines virales, en l’absence de cirrhose et d’inflammation.
 Coût, disponibilité, problèmes éthiques.
 Pathologies hépatiques à long terme?
L’HEPATITE C. Modèles d’étude in vivo
 Animaux naturellement susceptibles à
l’infection:
 Chimpanzé
 Toupaye
 Animaux chimériques (foie humanisé)
 uPA/SCID
huHep.
 Disponibilité des hépatocytes.
 Reproductibilité des infections.
L’HEPATITE C. Modèles d’étude in vitro
 Génome, fonctions cellulaires altérés.
 Clone de virus adapté.
 Cultures d’hépatocytes primaires humains
 Infection in vitro
 Cultures cellulaires de lignées d’hépatomes humains
 Transfection du génome viral (réplicon)
 Infection in vitro (JFH1)
Pathogenèse de l’infection par le VHC.
Approche expérimentale in vivo.
VHC, génotype1b isolat N2
Promoteur
albumine
SV40
polyA
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS5A NS5BNS4B
Micro-injection FL-N/35
 Faible expression des
protéines et ARNm du VHC
 Pas de réponse
immunitaire contre le VHC
 Pas d’inflammation
détectable
Foie
CHCStéatose
PERTURBATIONS METABOLIQUES INDUITES PAR LE VHC
• OBSERVATIONS CLINIQUES:
• Prévalence stéatose 40% patients VHC+
• Infection VHC: facteur indépendant de risque pour développement
diabète type 2.
• Régression après thérapie antivirale
• QUESTION:
• Mécanismes moléculaires?
• APPROCHE EXPÉRIMENTALE
• Recherche de ces pathologies dans le modèle FL-N/35
• Recherche des perturbations de signalisations intra-hépatocytaire
liées à l’expression des protéines virales.
Citrate
Acetyl-CoA
Malonyl-CoA
Acyl-CoAs
Lipogenèse
ATP-CL
ACC
FAS
SCD1
=
Enzymes de la
lipogenèse
bHLH
SRE
CTD
SREBP1c actif
précurseur
SREBP1c

Nombre
Taille*
* Capside VHC génotype 3 > génotype 1
(stéatose)Gouttelette
Lipidique
ApoB
Pré-
VLDL
VLDL
sécrétion
MTP
Stress
du RE
P E R T U R B A T I O N S
M E T A B O L I Q U E S
I N D U I T E S P A R L E V H C
P E R T U R B A T I O N S
M E T A B O L I Q U E S
I N D U I T E S P A R L E V H C
FL-N/35
Hyperinsulinémie
HOMA > WT
Intolérantes au glucose
Clamp euglycémique
hyper-insulinémique
Insulinorésistance hépatique
État
pré-diabétique
Insuline
PIP2 PIP3
PDK1
P
-Ser 241
Récepteur
Insuline
SOSC3
P
IRS2
P-Tyr
DAG
TG
P
Ser 728-
Glut2
Glucose
?
P
FoxO1
FoxO1
Ser 256-
P
Ser 9-
GSK3β
Glycogène
synthase
Glycogène
(Stockage glucose)
GSK3β
IRE
PGC1α
IRE
GK
PEPCK
G6PC
IGFBP1
Gluconéogenèse
Glycolyse
FoxO1
AKT
P-Ser 473
P Thr 308-
P70S6K P
-Thr 389
P
Thr 229-
S6
P
Ser
240/244-
Ser-P
Dégradation
P
P
Ser-
P E R T U R B A T I O N S
M E T A B O L I Q U E S
I N D U I T E S P A R L E V H C
P
Thr 566
PKCε
Insuline
Récepteur
Insuline
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IRS2
PIP2 PIP3
PDK1
AKT
P-Ser 473
P Thr 308-
P
-Ser 241
P Ser-
Dégradation
P
IRE
FoxO1
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Gluconéogenèse
Glycolyse
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Glucose
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Glycogène
synthase
Glycogène
(Stockage glucose)
IRE
FoxO1
Ser
240/244-
P
P
Ser-
Down
Up
No change
DAG
TG
P
Ser 728-
CORE
14.3.3
P E R T U R B A T I O N S
M E T A B O L I Q U E S I N D U I T E S
P A R L E V H C
14.3.3
CORE
PERTURBATIONS METABOLIQUES INDUITES PAR LE VHC
 Résultats/Discussion:
 Augmentation de la lipogenèse, stéatose.
 Diminution de la sécrétion des VLDL
 Voie synthèse/sécrétion lipidique étroitement liée à la production de
particules virales. Production de membranes, de sites de production de
particules. Avantage pour la virus.
 Intolérance au glucose et insulinorésistance hépatique (états
prédiabétiques).
 Signalisation hépatique insuline inhibée. Néoglucogenèse stimulée.
 Bénéfique pour la réplication? Dommage collatéral? Favorable à la
croissance tumorale.
Le cancer du foie viro-induit, contexte global
 Incidence (/an): 782 000, et 746 000 morts en 2012 soit 10% de la
mortalité mondiale associée aux cancers.
 Etiologies principales: infections virales B et C.
Données combinées hommes + femmes, Sources: WHO, GBD report, 2012
746 000
782 000
Poumon
24%
Sein
22%
Colon
Rectum
18%
Prostate
14%
Estomac
12%
Foie
10%
Incidence des cancers
Estimation mondiale 2012
Poumon
34,7%
Foie
16,3%
Estomac
15,8%
Colon
Rectum
15,1%
Sein
11,4%
Prostate
6,7%
Cancers: Mortalité annuelle
Estimation mondiale 2012
Autres
VHC
VHB
100%
75%
50%
25%
0%
MECANISMES DE L’HEPATOCARCINOGENESE
INDUITE PAR LE VHC
 CONTEXTE:
 Incidence CHC sur cirrhose VHC+ > cirrhose auto-immune. CHC
sur foie non-cirrhotique
 QUESTION:
 Mécanismes moléculaires (initiation)?
 Rôle oncogénique direct des protéines virales?
 APPROCHE EXPÉRIMENTALE
 Validation du modèle FL-N35
 Recherche des perturbations de signalisations intra-
hépatocytaire liées à l’expression des protéines virales.
 Validation chez l’homme.
1 cm
1 cm
FL-N/35-170UNC
FL-N/35-171UNC
1 cm FL-N/35-102CERFE
C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS5A NS5BNS4B
FL-N/35
♂ > 1 an
8 % à 30 %
MECANISMES DE L’HEPATOCARCINOGENESE
INDUITE PAR LE VHC
Fas
FasL
Hépatocyte
VHC (NS5A)
calpaïne
VHC
(NS2)
CIDE-B
Fragmentation ADN
Etape vers
le cancer
Persistance
virale
Lymphocyte T
cytotoxique
APOPTOSE
caspase 3 caspase 9
cytochrome C
caspase 8 Bid
mitochondrie
M E C A N I S M E S D E
L ’ H E P A T O C A R C I N O G E N E S E
I N D U I T E P A R L E V H C
ROS
c-Myc
GADD45β
Lésions ADN
Réparation
de l’ADN
Progression
incontrôlée
du cycle cellulaire
M
G1
G2
S
G0
CH3
CH3 CH3
β-Caténine
AKT
P
c-Mycc-Myc
c-Myc
VHC
Environnementpropiceàlatransformationcellulaire
M E C A N I S M E S D E
L ’ H E P A T O C A R C I N O G E N E S E
I N D U I T E P A R L E V H C
 Résultats/Discussion:
 Inhibition de l’apoptose (voie Fas).
 Diminution de l’expression d’un suppresseur de tumeur (GADD45β)
 Augmentation de l’expression d’un oncogène (c-myc)
 Lésions de l’ADN de la cellule hôte
 Dérégulation du cycle cellulaire.
 Survie de la cellule infectée. Bénéfique pour le virus.
MECANISMES DE L’HEPATOCARCINOGENESE
INDUITE PAR LE VHC
Adapted from: Lemon & McGivern, Gastroenterology (2012) 142:1274–1278
Stress
Oxydant
Environnement pro-carcinogèneEnvironnement pro-carcinogène
VHC Protéines
Virales
Lésions de l’ADN
MODIFICATIONS
ÉPIGÉNÉTIQUES
B I D
Réparation défective
AKT
P
CH3CH3
β-caténineβ-caténine
c-MYC
c-MYCc-MYCc-MYC GADD45β
INHIBITION
APOPTOSE
PROLIFÉRATION
CELLULAIRE
RECRUTEMENT
CELLULES SOUCHES
INSTABILITÉ
GÉNOMIQUE
Dysfonction
Mitochondriale
Dysfonction
Mitochondriale
Syndrome
Métabolique
(Diabète, stéatose)
Un lien mécanistique entre ces deux pathologies
retrouvées chez les patients infectés par le VHC ??
CHCDT2
Akt est activé dans de nombreux cancers
(Altomare, DA. et al., 2005)
Akt est un acteur majeur de la
signalisation du récepteur à
insuline.
Une perte de fonction d’Akt 2 est
liée à l’apparition d’un DT2.
(George et al., 2004; Cho et al., 2001)
Akt, acteur important de la pathogenèse du VHC ?
La voie de signalisation Akt
• Akt est une sérine/thréonine
kinase.
• Akt intègre des signaux de
plusieurs acteurs membranaires
et intracellulaires.
• Régule un ensemble de fonctions
biologiques.
• Akt est une sérine/thréonine
kinase.
• Akt intègre des signaux de
plusieurs acteurs membranaires
et intracellulaires.
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biologiques.
Angiogenèse
La voie de signalisation Akt
P
Thr308
PH
HM
Kinase AKT
P
ser473
Activation d’Akt par le VHC
VHC
Activité kinase Akt
p110α
p85
PI3K
P
P
P
P
P
P
PI2P
Tyr- P
RTK
GF GF
P Thr308
PH
HM
Kinase
AKT actif
PI3P
P
P
P
P
P
P
P
P
PTEN
P
ser473
P
PH
Kinase
PDK1
actif
ser241
Activation d’Akt par le VHC:
mécanisme moléculaire Down
Up
No change
PP2A
PH
PHLPP
p70S6K
P
P
P
Thr229
Thr389
mTORC2 actif
Rictor
Protor
deptor
mLST8
mTOR
PP
mTORC1
Raptor
PRAS40
mLST8
mTOR P
P ser2481
ser2448
mTOR
inactif
mTOR P
P ser2481
ser2448
P
Thr1135
P
P
Sin1 Thr86
Ser2448
TSC2
TSC1
VHC
?
VHC
?
p110α
p85
PI3K
P
P
P
P
P
P
PI2P
Tyr- P
RTK
GF GF
P Thr308
PH
HM
Kinase
AKT
PI3P
P
P
P
P
P
P
P
P
PTEN
P
PH
Kinase
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Activation d’Akt par le VHC:
conséquences Down
Up
No change
Noyau
P
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INSULINO-RESISTANCE
P
TSC2
TSC1
CROISSANCE
SURVIE CELLULAIRE
BAD
P
FoxO1
Néoglucogenèse
Ser256
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Dégradation
FoxO1
P
• L’expression des protéines du VHC dans l’hépatocyte est
cytopathique per se.
• La cirrhose n’est pas un pré requis au développement de CHC : en
accord avec données cliniques (méta-analyse, Maisonneuve 2009)
• L’expression des protéines du VHC crée un environnement pro-
carcinogène dans le foie.
PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFECTION PAR LE VHC
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  • 1. PATHOGENÈSE DES LÉSIONS HÉPATIQUES DU VHC : Mécanismes moléculaires Dr. Hervé LERAT, Ph.D., HDR Université Paris-Est / INSERM U955, Equipe 18 Département de Virologie Moléculaire et Immunologie Hôpital Henri Mondor, Créteil, France.
  • 2. Infection par le VHC Hépatite C aigüe asymptomatique (80%) Réponse immunitaire efficace Guérison spontanée 15-35% Hépatite C chronique Cirrhose Carcinome hépatocellulaire 65-85% 1-5% par an 5-20% Infection chronique 60-70% 20–30ans L’HEPATITE C. Histoire naturelle de l’infection Décès 350 000 – 500 000 morts/an.
  • 3. Stéatose Diabètes DésordresMétaboliques L’HEPATITE C. facteurs de pathogenèse Infection chronique CancerCirrhose Fibrose Décès Inflammation
  • 4. Infection chronique Stéatose Diabètes CancerCirrhose Fibrose DésordresMétaboliques Décès L’HEPATITE C. facteurs de pathogenèse Facteurs environnementaux / hôte Inflammation
  • 5. Infection chronique Stéatose Diabètes CancerCirrhose Fibrose DésordresMétaboliques Décès L’HEPATITE C. facteurs de pathogenèse Protéines virales, propriétés intrinsèques Inflammation
  • 6. L’HEPATITE C. Physiopathologie de l’infection • HYPOTHESE: • Des propriétés intrinsèques des protéines virales modifient les fonctions de la cellule infectée. • QUESTIONS: • Pathogenèse : Mécanismes moléculaires ? • Rôle direct des protéines virales? • APPROCHES EXPERIMENTALES • Modélisation in vivo • Etude moléculaire des modulations des fonctions cellulaires par les protéines virales, en l’absence de cirrhose et d’inflammation.
  • 7.  Coût, disponibilité, problèmes éthiques.  Pathologies hépatiques à long terme? L’HEPATITE C. Modèles d’étude in vivo  Animaux naturellement susceptibles à l’infection:  Chimpanzé  Toupaye  Animaux chimériques (foie humanisé)  uPA/SCID huHep.
  • 8.  Disponibilité des hépatocytes.  Reproductibilité des infections. L’HEPATITE C. Modèles d’étude in vitro  Génome, fonctions cellulaires altérés.  Clone de virus adapté.  Cultures d’hépatocytes primaires humains  Infection in vitro  Cultures cellulaires de lignées d’hépatomes humains  Transfection du génome viral (réplicon)  Infection in vitro (JFH1)
  • 9. Pathogenèse de l’infection par le VHC. Approche expérimentale in vivo. VHC, génotype1b isolat N2 Promoteur albumine SV40 polyA C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS5A NS5BNS4B Micro-injection FL-N/35  Faible expression des protéines et ARNm du VHC  Pas de réponse immunitaire contre le VHC  Pas d’inflammation détectable Foie CHCStéatose
  • 10. PERTURBATIONS METABOLIQUES INDUITES PAR LE VHC • OBSERVATIONS CLINIQUES: • Prévalence stéatose 40% patients VHC+ • Infection VHC: facteur indépendant de risque pour développement diabète type 2. • Régression après thérapie antivirale • QUESTION: • Mécanismes moléculaires? • APPROCHE EXPÉRIMENTALE • Recherche de ces pathologies dans le modèle FL-N/35 • Recherche des perturbations de signalisations intra-hépatocytaire liées à l’expression des protéines virales.
  • 11. Citrate Acetyl-CoA Malonyl-CoA Acyl-CoAs Lipogenèse ATP-CL ACC FAS SCD1 = Enzymes de la lipogenèse bHLH SRE CTD SREBP1c actif précurseur SREBP1c  Nombre Taille* * Capside VHC génotype 3 > génotype 1 (stéatose)Gouttelette Lipidique ApoB Pré- VLDL VLDL sécrétion MTP Stress du RE P E R T U R B A T I O N S M E T A B O L I Q U E S I N D U I T E S P A R L E V H C
  • 12. P E R T U R B A T I O N S M E T A B O L I Q U E S I N D U I T E S P A R L E V H C FL-N/35 Hyperinsulinémie HOMA > WT Intolérantes au glucose Clamp euglycémique hyper-insulinémique Insulinorésistance hépatique État pré-diabétique
  • 13. Insuline PIP2 PIP3 PDK1 P -Ser 241 Récepteur Insuline SOSC3 P IRS2 P-Tyr DAG TG P Ser 728- Glut2 Glucose ? P FoxO1 FoxO1 Ser 256- P Ser 9- GSK3β Glycogène synthase Glycogène (Stockage glucose) GSK3β IRE PGC1α IRE GK PEPCK G6PC IGFBP1 Gluconéogenèse Glycolyse FoxO1 AKT P-Ser 473 P Thr 308- P70S6K P -Thr 389 P Thr 229- S6 P Ser 240/244- Ser-P Dégradation P P Ser- P E R T U R B A T I O N S M E T A B O L I Q U E S I N D U I T E S P A R L E V H C P Thr 566 PKCε
  • 14. Insuline Récepteur Insuline P IRS2 PIP2 PIP3 PDK1 AKT P-Ser 473 P Thr 308- P -Ser 241 P Ser- Dégradation P IRE FoxO1 FoxO1 GK PEPCK G6PC IGFBP1 PGC1α Ser 256- Gluconéogenèse Glycolyse P70S6K P -Thr 389 P Thr 229- PKCε P Ser 728- SOSC3 P Thr 566 P-Tyr S6 P Glut2 Glucose ? GSK3β P Ser 9- GSK3β Glycogène synthase Glycogène (Stockage glucose) IRE FoxO1 Ser 240/244- P P Ser- Down Up No change DAG TG P Ser 728- CORE 14.3.3 P E R T U R B A T I O N S M E T A B O L I Q U E S I N D U I T E S P A R L E V H C 14.3.3 CORE
  • 15. PERTURBATIONS METABOLIQUES INDUITES PAR LE VHC  Résultats/Discussion:  Augmentation de la lipogenèse, stéatose.  Diminution de la sécrétion des VLDL  Voie synthèse/sécrétion lipidique étroitement liée à la production de particules virales. Production de membranes, de sites de production de particules. Avantage pour la virus.  Intolérance au glucose et insulinorésistance hépatique (états prédiabétiques).  Signalisation hépatique insuline inhibée. Néoglucogenèse stimulée.  Bénéfique pour la réplication? Dommage collatéral? Favorable à la croissance tumorale.
  • 16. Le cancer du foie viro-induit, contexte global  Incidence (/an): 782 000, et 746 000 morts en 2012 soit 10% de la mortalité mondiale associée aux cancers.  Etiologies principales: infections virales B et C. Données combinées hommes + femmes, Sources: WHO, GBD report, 2012 746 000 782 000 Poumon 24% Sein 22% Colon Rectum 18% Prostate 14% Estomac 12% Foie 10% Incidence des cancers Estimation mondiale 2012 Poumon 34,7% Foie 16,3% Estomac 15,8% Colon Rectum 15,1% Sein 11,4% Prostate 6,7% Cancers: Mortalité annuelle Estimation mondiale 2012 Autres VHC VHB 100% 75% 50% 25% 0%
  • 17. MECANISMES DE L’HEPATOCARCINOGENESE INDUITE PAR LE VHC  CONTEXTE:  Incidence CHC sur cirrhose VHC+ > cirrhose auto-immune. CHC sur foie non-cirrhotique  QUESTION:  Mécanismes moléculaires (initiation)?  Rôle oncogénique direct des protéines virales?  APPROCHE EXPÉRIMENTALE  Validation du modèle FL-N35  Recherche des perturbations de signalisations intra- hépatocytaire liées à l’expression des protéines virales.  Validation chez l’homme.
  • 18. 1 cm 1 cm FL-N/35-170UNC FL-N/35-171UNC 1 cm FL-N/35-102CERFE C E1 E2 p7 NS2 NS3 4A NS5A NS5BNS4B FL-N/35 ♂ > 1 an 8 % à 30 % MECANISMES DE L’HEPATOCARCINOGENESE INDUITE PAR LE VHC
  • 19. Fas FasL Hépatocyte VHC (NS5A) calpaïne VHC (NS2) CIDE-B Fragmentation ADN Etape vers le cancer Persistance virale Lymphocyte T cytotoxique APOPTOSE caspase 3 caspase 9 cytochrome C caspase 8 Bid mitochondrie M E C A N I S M E S D E L ’ H E P A T O C A R C I N O G E N E S E I N D U I T E P A R L E V H C
  • 20. ROS c-Myc GADD45β Lésions ADN Réparation de l’ADN Progression incontrôlée du cycle cellulaire M G1 G2 S G0 CH3 CH3 CH3 β-Caténine AKT P c-Mycc-Myc c-Myc VHC Environnementpropiceàlatransformationcellulaire M E C A N I S M E S D E L ’ H E P A T O C A R C I N O G E N E S E I N D U I T E P A R L E V H C
  • 21.  Résultats/Discussion:  Inhibition de l’apoptose (voie Fas).  Diminution de l’expression d’un suppresseur de tumeur (GADD45β)  Augmentation de l’expression d’un oncogène (c-myc)  Lésions de l’ADN de la cellule hôte  Dérégulation du cycle cellulaire.  Survie de la cellule infectée. Bénéfique pour le virus. MECANISMES DE L’HEPATOCARCINOGENESE INDUITE PAR LE VHC
  • 22. Adapted from: Lemon & McGivern, Gastroenterology (2012) 142:1274–1278
  • 23. Stress Oxydant Environnement pro-carcinogèneEnvironnement pro-carcinogène VHC Protéines Virales Lésions de l’ADN MODIFICATIONS ÉPIGÉNÉTIQUES B I D Réparation défective AKT P CH3CH3 β-caténineβ-caténine c-MYC c-MYCc-MYCc-MYC GADD45β INHIBITION APOPTOSE PROLIFÉRATION CELLULAIRE RECRUTEMENT CELLULES SOUCHES INSTABILITÉ GÉNOMIQUE Dysfonction Mitochondriale Dysfonction Mitochondriale Syndrome Métabolique (Diabète, stéatose)
  • 24. Un lien mécanistique entre ces deux pathologies retrouvées chez les patients infectés par le VHC ?? CHCDT2
  • 25. Akt est activé dans de nombreux cancers (Altomare, DA. et al., 2005) Akt est un acteur majeur de la signalisation du récepteur à insuline. Une perte de fonction d’Akt 2 est liée à l’apparition d’un DT2. (George et al., 2004; Cho et al., 2001) Akt, acteur important de la pathogenèse du VHC ?
  • 26. La voie de signalisation Akt • Akt est une sérine/thréonine kinase. • Akt intègre des signaux de plusieurs acteurs membranaires et intracellulaires. • Régule un ensemble de fonctions biologiques.
  • 27. • Akt est une sérine/thréonine kinase. • Akt intègre des signaux de plusieurs acteurs membranaires et intracellulaires. • Régule un ensemble de fonctions biologiques. Angiogenèse La voie de signalisation Akt
  • 28. P Thr308 PH HM Kinase AKT P ser473 Activation d’Akt par le VHC VHC Activité kinase Akt
  • 29. p110α p85 PI3K P P P P P P PI2P Tyr- P RTK GF GF P Thr308 PH HM Kinase AKT actif PI3P P P P P P P P P PTEN P ser473 P PH Kinase PDK1 actif ser241 Activation d’Akt par le VHC: mécanisme moléculaire Down Up No change PP2A PH PHLPP p70S6K P P P Thr229 Thr389 mTORC2 actif Rictor Protor deptor mLST8 mTOR PP mTORC1 Raptor PRAS40 mLST8 mTOR P P ser2481 ser2448 mTOR inactif mTOR P P ser2481 ser2448 P Thr1135 P P Sin1 Thr86 Ser2448 TSC2 TSC1 VHC ? VHC ?
  • 30. p110α p85 PI3K P P P P P P PI2P Tyr- P RTK GF GF P Thr308 PH HM Kinase AKT PI3P P P P P P P P P PTEN P PH Kinase PDK1 actif ser241 Activation d’Akt par le VHC: conséquences Down Up No change Noyau P ser473 INSULINO-RESISTANCE P TSC2 TSC1 CROISSANCE SURVIE CELLULAIRE BAD P FoxO1 Néoglucogenèse Ser256 P Dégradation FoxO1 P
  • 31. • L’expression des protéines du VHC dans l’hépatocyte est cytopathique per se. • La cirrhose n’est pas un pré requis au développement de CHC : en accord avec données cliniques (méta-analyse, Maisonneuve 2009) • L’expression des protéines du VHC crée un environnement pro- carcinogène dans le foie. PHYSIOPATHOLOGIE DE L’INFECTION PAR LE VHC SYNTHESE
  • 32. PERSPECIVES/QUESTIONS • Rôle de l’INFLAMMATION? – Provoquer une inflammation hépatique (régime gras, LPS) • Rôle du microenvironnement immunitaire? – Problème lié au modèle murin • Patients guéris. Susceptibilité accrue au développement de CHC? – Nouveau modèle inductible.