Thabut vhc2016duhv

Traitement du VHC
en 2016
DU Hépatites Virales 2016
Pr Dominique THABUT
Service d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière
Paris, France

• Homme, 51 ans, adressé pour 2e avis sur PBH pour
hépatite chronique C
• ATCD:
– Maladie de Willebrandt
– Fracture genou à l’âge de 20 ans (football)
– Sérologie VHC positive connue depuis 1995 avec transaminases
normales
– Sd dépressif
• MDV: divorcé, vit en concubinage, 4 enfants, ingénieur
L’ histoire récente
de Monsieur D… Jérôme …

• HDM:
– Adressé à un hépato-gastroentérologue en mai 2014 pour « faire
le point »
• ALT=45, AST=50, Bili T/C=28/7, PAL=98, GGT=45, Leuco=3600,
Hb=12.2, plq=151000, TP=69%, TCA=41/33, PCRVHC=6.8
logUI/ml, Génotype 1a, Sérologies B et VIH négatives
• FibroTest=0.75, interprétable, Fibroscan=15.7 kPa, interprétable,
Echo-Doppler=dysmorphie hépatique, splénomégalie=14cm
– Proposition de prise en charge:
• PBH
• Bithérapie par Peginterferon/RBV
– Demande de 2ème avis

• Traitements disponibles en 2015 en France
• Organisation du traitement
• Les problèmes non résolus
Agenda

Prévenir et Réduire le risque de CHC dans le VHC
Mardi 4 juin - Paris
Survie
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 10 20 30 70
Mois depuis randomisation
Survieglobale
VHB
VHC
2 ans 5 ans
99,6 %
97,2 %
86,4 %
96,8 %
p = 0,0002
6040 50
Trinchet JC, Paris, EASL 2013
Virémie et risque de complications
La cohorte CIRVIR
N=1308
N=315
 Diminution complications
extra-hépatiques
 Diminution transmission

Le futur …
2001 2011 2014 et après…
PegIFN/RBV
Protease inhibitor
Nucleos(t)ide polymerase inhibitor
Nonnucleoside polymerase inhibitor
NS5A inhibitor
Host targeting agent

Asselah T et al. Liver International 2009
Inhibiteurs de
protéase NS3A4
Inhibiteurs
d’hélicase NS3 Cyclophiline B
Inhibiteurs de
relargage
Inhibiteurs
d’entrée
Inhibiteurs de
polymérase
NS5B
Inhibiteurs de
NS5A
Inhibiteurs
d’assemblage
Les cibles potentielles des
agents antiviraux

Preclinical
Phase I
Phase II
Phase III
Filed
Boceprevir
(MSD)
Telaprevir
(Vertex/JJ)
Simeprévir
(Tibotec/JJ)
MK7009
(MSD)
Danoprevir
(Roche/Intermune)
Faldaprevir
(BI)
Asunaprevir
(BMS)
GS9256
(Gilead)
MK5172
(MSD)
ABT450
(ABT)
ACH2684
(Achillion)
Daclatasvir
(BMS)AZD-7295
(AZN)
BMS 824393
PPI-1301
EDP-239
(Enanta)
GSK
Vertex
Idenix
MSD
Taribavirin
(Valeant)
IFN λ
(Zymogen/Novartis)
Debio025/
NIM811
(Novartis)
Nitazoxamide
Silibinine
Vitamine D
BMS
BI
ROCHE
Gilead Méricitabine
(Roche /pharmasset)
Sofosbuvir
Gilead
BI
Japon Tonbacco
R0622 (Roche)
Medivir (Tibotec)
GLS9393 (GSK)
Biocryst
INX 189 (Inhibitrex)
BMS791325
(BMS)
Filibuvir
(PFE)
GS919
0
(Gilead
)
ANA598
(Anadys)
BI201127
(BI) Vx222
(Vertex)
ABT333
ABT072
(ABT)
IDX 375
(Idenix)
IDX 184
(Idenix)
SCY-835
PPI-
461
VBY-376
VX-985
(Vertex)VX-813
(Vertex)
GS9451
(Gilead)
RG7348
(Roche)
TMC 647055
(Tibotec)
A837093
(Abbott)
VX-916
VX-759
Celgosivir
Bavituximab
AVL-181
(Avila)
AVL-192
(Avila)
PSI-661
(Pharmasset)
ACH-
2928
(Acillion)
Ledipasvir
VertexAbbott
DAA combinations (17)
Nucleoside
NS5B Polymerase
Inhibitors (11)
Nucleotide NS5B
Polymerase
Inhibitors (1)
Non Nuc NS5B
Polymerase inhibitors (12)
NS3/4A Protease inhibitors
(19)
NS5A inhibitors (13)
Others (6)
Cyclophilin. I
(2)
ABT267
GENOTYPE 1
Miravisen
Pluri
génotypiques
Pan
génotypiques
Pluri
génotypiques
Pluri
génotypiques
Sauf G3
Pluri
génotypiques
Sauf G5-6
Bourlière M et al. Ther Adv Infect 2013 DOI:10,1177/20499361135026
Les Molécules

Adapté de Famik H, et al. Antivir Ther 2012;17:771-783
Bourlière M et al. Ther Adv Infect 2013 DOI:10,1177/20499361135026
Shah N et al. Expert Opin. Investing drugs 2013;22(9):1107-1121
AVD
Inhibiteurs protéase
1ère génération
Nouveaux
Inhibiteurs protéase
Inhibiteurs NS5A
Inhibiteurs polymérase
non-nuc
nucléosidique
nucléotidique
Profil favorable Profil intermédiaire Profil moins favorable
Problème des interactions médicamenteuses à prendre en compte
Comparaison des profils des
antiviraux directs (AVD)
Pangénotypique Efficacité Résistance Tolérance

Probabilité de guérison de
l’hépatite C
0%
20%
40%
60%
80%
100%
IFN 6 mois IFN 12
mois
IFN + RBV IFN PEG IFN PEG +
RBV
Génotype
1-4
Génotype
2-3
1988 1998 2001
2016-20

VHC : à quoi ressemble le
traitement idéal ?
Traitement Simple
Durée courte, sans régles
d’arrêt
Efficacité Pan -
génotypique
Traitement utilisé quelque
soit le génotype
Efficacité
Efficacité importante chez les
patients difficiles
à traiter
(Cirrhotiques,Non répondeurs)
Bien toléré
Effets indésirables peu
fréquents et gérables
Tout Oral
PegIFN/RBV remplacé par un
nouveau pillier du traitement
en évitant le risque de
résistance
Facile à prendre
Peu de comprimés,
1 prise par jour

2011 2012 2013 2014 2015
AMM SMV
Mai 2014
AMM SOFO
Jan 2014
ATU de cohorte
Nov 2013: G4
ATU de cohorte
Oct 2013
ATU de cohorte
SOF/LED,
Nov 2014: G1, G4,
G3
AMM DCV
Sept 2014
AMM et ATU AAD en France
ATU de cohorte
SOF/DCV
mars 2014: G1, G4, G3
SOFOSBUVIR
SIMEPREVIR
LEDIPASVIR
DACLATASVIR
PARITAPREVIR/r;
OMBITASVIR;
DASABUVIR
AMM
Jan 2015
AMM
Harvoni
Nov 2014
ATU de cohorte
Abbvie
Molecules
Dec 2014: G1, G4
Ext. ATU
1 Avril 14:
SMV+SOF G1/G4
GRAZOPREVIR,
ELBASVIR
AMM 2016

Médicaments disponibles en France
2016
Tableau 4. Présentation et posologie des médicaments de l’hépatite C.
Médicaments Présentation Posologie
Ribavirine Comprimés à 200 ou 400 mg 1000 mg/j si poids < 75 kg
1200 mg/j si poids ≥ 75 kg
Sofosbuvir (Sovaldi®) Comprimés à 400 mg 1 comprimé par jour
Simeprevir (Olysio®) Comprimés à 150 mg 1 gélule par jour
Daclatasvir (Daklinza®) Comprimés à 30, 60 ou 90 mg 1 comprimé par jour
Sofosbuvir + Ledipasvir
(Harvoni®)
Comprimés avec Sofosbuvir 400
mg et Ledipasvir 90 mg
1 comprimé par jour
Dasabuvir (Exviera®) Comprimés à 250 mg 1 comprimé matin et soir
Paritaprevir/ritonavir +
Ombitasvir (Viekirax®)
Comprimés avec Paritaprevir 75
mg, ritonavir 50 mg et
Ombitasvir 12,5 mg
2 comprimés une fois par jour
Grazoprevir + Elbasvir Comprimés avec Grazoprevir
100 mg et Elbasvir 10 mg
1 comprimé par jour
Le Sofosbuvir a une élimination rénale (80%) et fécale (15%). La majorité du Sofosbuvir urinaire est
son métabolite nucléoside GS-331007 (78%). Cela veut dire que la clairance rénale est la voie

Sofosbuvir – Indications
JO du 4 novembre 2014
• en association avec d’autres médicaments, de l’hépatite C chronique
chez l’adulte présentant :
– Une fibrose hépatique F3 ou F4
– Une fibrose hépatique F2 sévère
– Quel que soit le stade de fibrose hépatique
• chez l’adulte infecté concomitamment par le VIH
• cryoglobulinémie mixte (II et III) systémique et symptomatique
• lymphome B associé au VHC
• l’initiation du traitement est subordonnée à la tenue, dans les pôles
de référence hépatites, d’une réunion de concertation
pluridisciplinaire.

En France
Qui peut-on traiter aujourd’hui avec ces
nouvelles molécules ?
Présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou
présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC) et pour lesquels il
n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées ou qui sont sur liste
d’attente pour une transplantation hépatique ou rénale ou qui ont subi une
transplantation hépatique et présentent une récurrence de l’infection par le virus
de l’hépatite C. génotype 1,2,3,4.
DCV
génotype 1 ou 4, en association avec d’autres médicaments, chez les patients
adultes ayant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou
présentant des manifestations extrahépatiques du VHC) et pour lesquels il
n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées.
SIM

In association with Sofosbuvir
Adults with advanced disease (F3/F4 ou extrahepatic manifestations)
WITHOUT any alternative OR
Waiting list of LT
Or - Liver transplanted with severe HCV recurrence or renal transplanted
LED
Adults with advanced disease (F3/F4 ou extrahepatic manifestations)
G1
G4 with RBV3D
En France
nouvelles molécules ?

En France
nouvelles molécules ? Les
recommandatiopns AFEF
Objectif:
ERADIQUER la
maladie virale C
en France
 F2 « sévères »-F3-F4
 MEH
 VIH
 Greffés/attente greffe

• Fibroscan > 9,5 5,6-9,4 < 5,6
• Fibrotest > 0,59 0,27-0,58 < 0,27
• Fibromètre > 0,63 0,33-0,62 < 0,33
Avis d’experts de
l’AFEF - Septembre 2014:
Fibrose
Maladie hépatique Sévère Difficile à évaluer Peu sévère
Traitement rapide 2° test Surveillance

Avis d’experts de l’AFEF –
Juin 2015
http://www.afef.asso.fr/communication/afef/news.phtml
?id=rc%2forg%2fafef%2fnws%2fNews%2f2015%2f201
50128-073633-494
« AFEF » et « VHC »
 Plus d’interféron (sauf éventuellement G3)
 Traitements de 3 mois
 Beaucoup moins de Ribavirine

Juin 2015
G1 avec cirrhose
 Plus de PEGinterferon
 12 sem avec RBV ou 24 sem sans RBV en général
*
* Sans RBV 12 sem pour G1b-Turquoise III

Le traitement des patients
Génotype 1 en 2014:
les résultats des essais
RVS12 selon sous-
type
et Q80K
RVS12 selon le
score
de fibrose
RVS12 selon le
statut
chez F4
100
RVS12*(%)
95
96 98
95 96 94
G1a
sans
Q80K
G1a
avec
Q80K
Répondeurs
nuls
40
60
80
100
18/18 38/40 25/26 44/45 37/39 21/22 16/17
G1b F3 F4 Naïfs
0
20
COSMOS (cohorte 2)
12 sem 12 sem
+ RBV
24 sem
+ RBV
24 sem
SOFO/DACLA
Lawitz et al., Lancet 2014Sulkowski et al., NEJM 2014
100 100 100
95
14/14 15/15 41/41 39/41
Lawitzi et al., NEJM 2013
NEUTRINO (PRSof 12 sem)

Sofosbuvir + ledipasvir chez les
patients G1 cirrhotiques
• 513 patients G1 avec cirrhose compensée (31 % naïfs , 69 % en échec de traitement
dont 68 % en échec de trithérapie PR + IP), 60 % G1a
Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé
Naïfs de
traitement
(n = 161)
En échec de
traitement
(n = 352)
Total
(n = 513)
Plaquettes x 103/µl moyenne (extrêmes) 148 (50–489) 145 (37–342) 146 (37–489)
Plaquettes x 103/µl, n (%)
< 75 10 (6) 28 (8) 38 (7)
< 100 34 (21) 79 (22) 113 (22)
Albumine, g/l moyenne (extrêmes) 39 (28–51) 39 (29–49) 39 (28–51)
Albumine < 35 g/l, n (%) 21 (13) 42 (12) 63 (12)
FibroScan 69 (43) 223 (63) 292 (57)
> 20 kPa 37 (54) 100 (45) 137 (47)
Caractéristiques de la population
9

 96 % RVS
 20 patients en échec : 18 rechutes, 1 décès, 1 perdu de vue
S 0 S 12 S 36S 24
RVS12LDV/SOF
RVS12
LDV/SOF
+ RBV
RVS12
LDV/SOF + RBV
RVS12
LDV/SOF
118
204
133
58
Réponse Virologique
Soutenue
n
493/513
96 98
0
20
40
60
80
100
493/513
Tous
RVS12(%) 305/322 188/191
95
12 sem. 24 sem.
10

Réponse Virologique
Soutenue
Total
Naïfs de
traitement
En échec de
traitement
RVS12 globale
Durée
12 sem.
24 sem.
Régime
LDV/SOF
LDV/SOF + RBV
Durée
± RBV
LDV/SOF 12 sem
LDV/SOF + RBV 12 sem
LDV/SOF 24 sem
LDV/SOF + RBV 24 sem
RVS12, %
96 % 98 % 95 %
95 % 97 % 94 %
98 % 99 % 98 %
95 % 96 % 95 %
97 % 99 % 96 %
92 % 96 % 90 %
96 % 98 % 96 %
98 % 97 % 98 %
100 % 100 % 100 %
Réponse Virologique Soutenue
11

Turquoise 2 :
paritaprevir/r/Ombitasvir +
Dasabuvir + RBV chez les patients
G1 cirrhotiques
J0
n = 172
n = 208
S12
RVS12
RVS12
ABT-450/r
+ dasabuvir
+ ombitasvir +
RBV
ABT-450/r + dasabuvir
+ ombitasvir + RBV
S24 S36 S48
Fried M, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 81 actualisé
Schéma de l’étude

RVS 12 selon les sous-types viraux et la charge virale
0
20
40
60
80
100
G1a G1b < 800 000 UI/ml > 800 000 UI/ml
160
174
149
153
115
121
124
140
RVS12(%)
51
51
67
68
17
19
31
34
12 semaines 24 semaines
88,6 95,0 100 91,2 89,5 92,0 97,498,5
Sous-type viral Charge virale initiale
Fried M, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 81 actualisé
Turquoise 2 :
paritaprevir/r/Ombitasvir +
Dasabuvir + RBV chez les patients
G1 cirrhotiques

➜ Les résultats de Turquoise III suggèrent que la RBV n’est pas nécessaire
chez les patients infectés par un VHC G1b avec une cirrhose compensée
TURQUOISE III : 3D (paritaprévir/r + ombitasvir
+ dasabuvir) sans RBV chez les patients cirrhotiques
infectés par un GT 1b
AASLD 2015 - D’après Poordad F et al., abstr. P1051 ; Jacobson IM et al., abstr. P1106, actualisés
29
Réponse virologique
60
60
60
60
60
60
60
60
• Étude de phase III chez 60 malades cirrhotiques de G1b
RVR : réponse
virologique rapide.

• Protocole de traitement selon les recommandations actuelles
30
Résultats des 2 larges cohortes américaines de vraie vie
➜ Recueil des données démographiques, cliniques, virologiques et de tolérance
AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 ;
Dieterich D et al., abstr. 46, actualisés
Cohorte
(Nb patients traités)
SOF/Peg/RBV SOF/RBV SOF/SMV SOF/SMV/RBV
Target (2 063) 384 667 784 228
Trio (995) 384 227 320
Cohorte Trio
1211 patients inclus
dans 231 centres
américains
Cohorte Target
2 330 patients inclus
dans 53 centres américains,
canadiens et allemands
Schémas thérapeutiques
les résultats de la vraie vie

Target
(n = 2 063)
Trio
(n = 995)
Âge moyen, ans (extrêmes) 57,6 (20-83) 57 (17-86)
Hommes, n (%) 1 300 (63,7) 565 (59)
En échec de traitement, n (%) 1 077 (52,2) 407 (43)
– Échec IP (TVR/BOC) , n (%) 193 (17,9) 82 (20)
Cirrhose, n (%) 999 (48,4) 291 (30)
– ATCD décompensation, n (%) 375 (43,1) -
Transplantation, n (%) 227 (11) -
CHC, n (%) 211 (10,2) -
VIH, n (%) 47 (2,3) -
Génotypes 1a-1b - 1, n (%) - 462 (48) – 179 (19) – 62 (6)
Génotype 2, n (%) - 212 (22)
Génotype 3, n (%) - 7 (1)
31
Caractéristiques des patients inclus
les résultats de la vraie vie
AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 ;
Dieterich D et al., abstr. 46, actualisés

32
Cohorte Target – Patients de génotype 1 (RVS4 chez 303/369 pts)
➜ A confirmer avec les résultats de RVS12 et sur l’effectif total de la cohorte
RVS4 en fonction de la présence ou non d’une cirrhose avec ou sans RBV
les résultats de la vraie vie SOF/SIM
AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45
actualisé

269
303
113
123
156
180
61
81
154
180
88
93
44
54
17
20
27
34
33Le traitement des patients
AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45
actualisé
Cohorte Target – Patients de génotype 1 (RVS4 chez 303/369 pts)
 Facteurs d’échec : albumine basse, génotype 1a versus 1b, antécédents
de décompensation, échec à un traitement par IP

34
117 74 34 69 48 135 39 70 65
NRPR : non répondeurs aux inhibiteurs de protéase ; NRIP : non répondeurs à Peg + RBV.
80 31 70
Patients naïfs Patients en échec de traitement
Cohorte Trio – Patients de génotype 1
Réponse virologique (per protocole) à S12 post-traitement avec SOF/SMV ± RBV
 Facteurs d’échec : cirrhose, génotype 1a versus 1b, antécédents d’échec à un
traitement par IP
AASLD 2014 - D’après Dieterich D et al., abstr. 46,
actualisé

Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem.
chez les patients cirrhotiques G1 en
échec de trithérapie avec IP
• Etude de phase 2, multicentrique randomisée contrôlée en double aveugle
• 155 patients cirrhotiques G1 en échec de PR et d’une trithérapie avec IP
de première génération
 Sofosbuvir/ledipasvir + RBV pendant 12 semaines est la combinaison
optimale chez les patients cirrhotiques G1 en échec de trithérapie par IP
de première génération
Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé
12 sem. 36 sem.24 sem.J0
LDV/SOF + placebo
RVS 12
LDV/SOF + RBVPlacebo
RVS12
96 %
97 %
(n = 77)
(n = 78)
14

75/7774/77
LDV/SOF
24 sem.
LDV/SOF + RBV
12 sem.
3 rechutes 2 rechutes
Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé
Réponse virologique soutenue
17
Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem.
chez les patients cirrhotiques G1 en
échec de trithérapie avec IP

Sofosbuvir + daclatasvir chez les
patients en échec de trithérapie
• Etude randomisée de phase IIa
• 41 malades de génotype 1 en échec de la trithérapie (TVR
ou BOC)
• Pas de cirrhose
Sulkowski M, USA, NEJM 14
Schéma de l'étude
DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV
DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j Suivi
Suivi
n = 21
n = 20
S24
RVS4
RVS12
14

• Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi
semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable
(RVS24)
91 %
100 % 100 % 100 % 100 %
80 %
95 % 100 % 100 % 95 %**
0
20
40
60
80
100
S2 S4 S24 RVS4 RVS12
DCV + SOF
DCV + SOF + RBV
Manquant
21 20 21 20 21 20 21 20 21 20n =
MaladesavecARNVHC<LDQ*(%)
Sulkowski M, USA, NEJM 14
Sofosbuvir + daclatasvir chez les
patients en échec de trithérapie

 51 patients G1 non répondeurs
• PEG-IFN/RBV + SOF : 25
• SOF + RBV : 21
• SOF placebo + PEG-IFN/RBV : 5
Schéma du retraitement
RVS12 et RVS24 (%)
RVS12
98 %
0
20
40
60
80
100
50
51
RVS24
98 %
50
51
S12
Echec
SOF
(n = 51)
LDV/SOF +
RBV
RVS12
S0 S36S24
Retraitement par LDV/SOF des
patients ayant eu
une non-réponse à un traitement
contenant du SOF
Wyles DL, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 235 actualisé
20

Juin 2015
G1 avec cirrhose décompensée
 Warning FDA AbbVie Child B (mins en Europe)
 IP et infections
 Sofo et troubles de conduction

• 50 patients avec cirrhose décompensée traités par SOFO+RBV: résultats à
24 semaines
• Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices
oesophagiennes/gastriques
Amélioration de la fonction hépatique
Ascite Encéphalopathie hépatique
SOF + RBV
(n = 25)
Observation
(n = 25)
SOF + RBV
(n = 25)
Observation
(n = 25)
Initial 6 9 5 2
semaine 12 5 8 3 3
semaine 24 0 7 0 4
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68 actualisé
SOF + RBV chez des patients
ayant une cirrhose décompensée

LDV/SOF + RBV chez des patients
• 108 patients randomisés 1:1
• Patients naïfs ou prétraités infectés par les G1 ou G4 ayant une cirrhose décompensée (Child-Pugh B
[score 7-9] ou C [score 10–12]*)
• Autres critères :
– Absence de CHC
– Bilirubine totale ≤ 10 mg/dl, hémoglobine ≥ 10 g/dl
– CLcr ≥ 40 ml/min, plaquettes > 30 000/μl
• Stratifié selon le Child-Pugh B ou C
LDV/SOF + RBV
LDV/SOF + RBV
S0 S12 S24
RVS12
RVS12
S36
*Patients avec scores 13-15 exclus.
(n =
53)
(n =
55)
G1 et G4, Child-Pugh classe B et C
Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé
22

Child-Pugh B Child-Pugh C
S12
(n = 30)
S24
(n = 29)
S12
(n = 23)
S24
(n = 26)
Âge médian, ans (extrêmes) 60 (28-69) 58 (35-69) 58 (41-71) 59 (48-68)
Hommes, n (%) 22 (73) 18 (62) 14 (61) 18 (69)
Blancs, n (%) 29 (97) 26 (90) 21 (91) 24 (92)
IMC ≥ 30 kg/m2, n (%) 10 (33) 10 (34) 13 (57) 9 (35)
ARN VHC médian, log10 IU/ml
(extrêmes)
5,9
(4,3-6,7)
5,8
(3,2-7,1)
5,6
(4,1-6,5)
5,8
(3,7-6,9)
Génotype, n (%)
1a 19 (63) 22 (76) 15 (65) 18 (69)
4 1 (3) 0 2 (9) 0
IL28B non-CC, n (%) 26 (87) 23/28 (82) 17 (74) 19 (73)
Traitements précédents VHC, n (%) 22 (73) 19 (66) 11 (48) 18 (69)
23

Child Pugh B Child Pugh C
S12
(n = 30)
S24
(n = 29)
S12
(n = 23)
S24
(n = 26)
Score MELD, n (%)
< 10 6 (20) 8 (28) 0 0
10‒15 21 (70) 16 (55) 16 (70) 13 (50)
16-20 3 (10) 5 (17) 7 (30) 12 (46)
21-25 0 0 0 1 (4)
Ascite, n (%) 17 (57) 17 (59) 22 (96) 25 (96)
Encéphalopathie, n (%) 20 (67) 16 (55) 21 (91) 23 (88)
Bilirubine médiane, mg/dl (range) 2,0 (0,6-5,5) 1,4 (0,8-4,5) 2,9 (1,2-14,5) 3,8 (1,1-5,7)
Albumine médiane, g/dl (range) 2,9 (2,1-3,7) 3,0 (2,2-3,4) 2,6 (1,6-3,5) 2,6 (2,0-3,3)
INR médiane (range) 1,3 (1,0-1,5) 1,3 (1,0-2,6) 1,4 (1,2-1,9) 1,4 (1,1-2,2)
Plaquettes médianes, x 103 μl (extrêmes) 88 (36-212) 73 (30-154) 81 (39-177) 71 (32-179)
Hémoglobine médiane, g/dl (extrêmes) 13,1 (9,7-16,3) 13 (9,9-15,4) 12,3 (10,6-14,9) 12,6 (7,5-15,8)
CLCr, ml/min médiane (extrêmes) 98 (34-166) 81 (45-148) 77 (36-114) 78 (54-150)
24

Child Pugh B Child Pugh C
RVS12(%)
Tous
45/52 42/47
LDV/SOF + RBV 12 sem. LDV/SOF + RBV 24 sem.
3 rechutes
1 DC
1 rechute
2 DC
1 rechute
1 DC
1 Perdu Vue
1 rechute
1 DC
RVS12
6 sujets transplantés exclus de l’analyse
3 sujets n’ont pas atteints RVS12
25
26/30 19/22 18/2024/27

Variation du score de Child-Pugh à 4 semaines post-traitement
12
11
10
9
8
7
6
5
Amélioration (n = 33)
Aggravation
(n = 4)
(n = 2)
(n = 3)
(n = 5)
Stabilité
(n = 10)
Child-PughScore
Chaque flèche représente un patient
26

-6
-4
-2
0
2
4
-6
-4
-2
0
2
4
n = 5 n = 5 n = 2 n = 3
(-8)
(+10)
Child-Pugh B Child-Pugh C
12 sem. (n = 30)* 24 sem. (n = 29)* 12 sem. (n = 23)* 24 sem. (n = 26)*
*Données manquantes suivi-4 : n = 2 CP B 12 sem. ; n = 4 CP B 24 sem. ; n = 2 CP C 12 sem. ; n = 7 CP C 24 sem.
Variation du score MELD à la semaine 4 post-traitement
41

v SOF/LDV + RBV x 12 ou 24 semaines, 667 patients; RVS12 : 92 %, rechute : 4 %
AASLD 2015, Gane EJ et al., Abs. 1049
Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant
et après TH : études SOLAR-1 et 2
 Parmi les Child-Pugh B (n = 187) : 40 % des patients → Child-Pugh A
 Parmi les Child-Pugh C (n = 77) : 64 % des patients → Child-Pugh B
Variations du MELD de l’inclusion à la fin du traitement (S24)
chez les cirrhotiques Child-Pugh B/C qui ont eu une RVS12
A l’inclusion
MELD < 15
(n = 199)
Patients(%)
0
10
20
-16
0
-11 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 7 8 9 12 13
Aggravation : 26 %
0 0
Amélioration : 56 %
<1
2 3 3
8 8
15
17 18
13
7
2 1 <1 1<1 <1<1
48

v 77 patients, cirrhose décompensée en attente TH (hors CHC)MELD moyen 12 ± 5 ; Child A
(19 %), B (38 %) et C (40 %)
v SOF/LDV +/- RBV ou SOF/DCV +/- RBV ou SOF/SMV +/- RBV
v RVS12 = 88 % ; réponse clinique et biologique : 31/72 patients (42 %)
AASLD 2015, Coilly A et al., Abs. 95
0
5
10
15
20
25
30
35
1 2 3 4 5 6 7 8
TH TH
ScoredeMELD
Patients
Inclusion
S12 post TT
Devenir des 8 patients avec un score de MELD ≥ 20 avant traitement
16 % des patients sortis de liste d’attente pour amélioration
49
Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant
TH : quelle amélioration ?
 Disparition de l’ascite chez 32/44 (73%)

Juin 2015
G1 sans cirrhose
 Plus de PEGinterferon
 12 sem
 SANS RBV sauf 3D et G1a

• ABT-493 : inhibiteur de protéase NS3/NS4A, pangénotypique
• ABT-530 : inhibiteur de NS5A pangénotypique
• Caractéristiques in vitro
– Forte barrière de résistance
– Forte activité antivirale
– Activité sur les variants de résistance (NS5A et NS3)
• 1 prise orale unique, élimination biliaire
➜ 79 patients G1, non-cirrhotiques, naïfs ou répondeurs nuls après PEG+RBV
SURVEYOR 1 : association ABT-493 + ABT-530
chez les patients de génotype 1 non-cirrhotiques (1)
AASLD 2015 - D’après Poordad F et al., abstr. OP41, actualisé
51
n = 39
n = 40
ABT-493 200 mg + ABT-530 40 mg
ABT-493 200 mg + ABT-530 120 mg
PT S24S12J1 Traitement post-traitement (PT) periode

• RVS 12 chez 100 % des patients prétraités, 1 patient naïf, traité à faible dose a rechuté
➜ Efficacité virologique avec 97 % et 100% de RVS12 selon la dose.
➜ Pas d’impact des mutations de résistance présentes avant le traitement
➜ Profil de tolérance satisfaisant
AASLD 2015 - D’après Poordad F et al., abstr. OP41, actualisé
52
RVS12
ABT-493
+
ABT-530
200 mg
+
40 mg
200 mg
+
120 mg
38/
39
40/
40
Tolérance clinique du traitement
Events, n (%)
ABT-493 200 mg
+ ABT-530 40 mg
(n = 39)
ABT-493 200 mg
+ ABT-530 120
mg
(n = 40)
Tous EI 30 (77) 26 (65)
Arrêt de traitement 0 0
EI grade 3 1 (3) 2 (5)
EI graves 0 1 (3)
Décès 0 0
EI > 10 %
Fatigue
Céphalées
Nausée
5 (13)
8 (21)
8 (21)
9 (23)
5 (13)
5 (13)
SURVEYOR 1 : association ABT-493 + ABT-530
chez les patients de génotype 1 non-cirrhotiques (2)

Juin 2015
Génotype 2
Génotype 2 Traitement Durée
(semaines)
Preuve
Pas de cirrhose
Naifs Sofosbuvir + ribavirine 12 A
Pré-traités Sofosbuvir + ribavirine 12 C
Sofosbuvir + Daclatasvir 12 AE
Cirrhose compensée
Naifs Sofosbuvir + ribavirine 12 A
Pré-traités Sofosbuvir + ribavirine 24 C
Cirrhose décompensée
Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir 24 AE
(semaines)
Preuve
Pas de cirrhose

SURVEYOR 2 : association ABT- 493 + ABT- 530 chez les
patients de génotype 2 non-cirrhotiques
AASLD 2015 - D’après Wyles DL et al., abstr. OP250, actualisé
54
• Étude de phase III d’une durée de 8 semaines
• 74 patients G2, non-cirrhotiques, naïfs ou non-répondeurs après PEG+RBV
n = 25
n = 25
ABT-493 300 mg + ABT-
530 120 mg
ABT-493 200 mg + ABT-
530 120 mg
PT
S24S12J1
Traitement Post-traitement
n = 25
ABT-493 200 mg + ABT-
530 120 mg + RBV* ABT-493
+
ABT-530
300 mg
+
120 mg
200 mg
+
120 mg
200 mg
+
120 mg
+ RBV
24a/
25
24/
24
29/
31
25/
25
RVS12 (ITT)
a 1 patient perdu de vue après 2 semaines de traitement.
➜ 100 % de RVS12 en per protocole dans le génotype 2
➜ Pas d’impact des mutations NS3 et NS5A préthérapeutiques
➜ Tolérance satisfaisante

Juin 2015
Génotype 3
 Le plus difficile à traiter +++
 SOF-Dacla 12-24 sem
 Nouveau combo Gilead
Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir 24 AE
(semaines)
Preuve
Pas de cirrhose
Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir 12 A
Sofosbuvir + GS-5816 12 B
Cirrhose compensée
Naifs & pré-traités Sofosbuvir + interféron pégylé + ribavirine 12 B
Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 24 B
Sofosbuvir + GS-5816 + ribavirine 12 B
Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 24 AE

• Inclusion de 50 malades de génotype 3, F3 ou F4 traités par SOF + DCV + RBV
• Randomisation : durée de traitement 12 versus 16 semaines
➜ Des taux de succès élevés, sans différence entre 12 et 16 semaines
ALLY3+ : sofosbuvir + daclatsvir + ribavirine chez les
cirrhotiques de génotype 3
AASLD 2015 - D’après Leroy et al., abstr. LB3 actualisé
56
RVS selon le stade de fibrose et le bras de traitement (ITT)
* 2 rechutes et un décès non relié au traitement.
14
14
6
6
8
8
31
36
15
18
16
18
F4F3

• 284 patients traités par SOF/DCV 12 à 24 semaines ± RBV : âge moyen
54 ans, 75 % d’hommes, 79 % cirrhose dont 83 % compensée et 15 %
fibrose sévère, 73 % en échec thérapeutique, 14 % co-infectés VIH
Efficacité et tolérance de l’association
daclatasvir-sofosbuvir chez des patients
infectés par un génotype 3 – résultats de
l’ATU de cohorte
AASLD 2015 - D’après Hezode C et al., abstr. OP206, actualisé
57
Population globale Non-cirrhotiques Cirrhotiques
12 semaines sans ribavirine
12 semaines avec ribavirine
24 semaines sans ribavirine
24 semaines avec ribavirine
47
58
5
5
147
166
43
53
24
25
1
1
29
29
4
5
23
33
4
4
116
135
39
48
PatientsavecuneRVS12(%)
81
100
89
81
96
100 100
80
70
100
86
81
➜ Plus de 80 % d’efficacité sans différence entre bénéfice de la RBV pour la durée
de 24 semaines

Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB4, actualisé
RVS12 en fonction
du génotype
RVS12 en fonction du génotype
et de la fibrose
Pas de cirrhose Cirrhose
100
G2 G3
RVS12(%)
8393 83
0
20
40
60
80
100
13/14 10/129/9 10/12
G2 G3All
SVR12(%)
89 96
83
0
20
40
60
80
100
22/23 20/2442/47
LONESTAR 2 : sofosbuvir + PEG +
RBV pdt 12 sem chez G2/G3
prétraités

RVS en fonction du génotype et du traitement
Patients G2/G3 : retraitement par
sofosbuvir après échec du sofosbuvir
4/4 1/2 20/22 24/38
ARNVHC<LDQ(%)
* Une rechute expliquait tous les échecs virologiques Esteban R, Espagne, EASL 2014, Abs. O8 actualisé

SURVEYOR 2 : association ABT- 493 + ABT- 530
chez les patients de génotype 3 non-cirrhotiques
AASLD 2015 - D’après Kwo PY et al., abstr. PO248, actualisé
60
• 120 patients G3, non cirrhotiques, naïfs ou non répondeurs après PEG+RBV
• Taux de réponse élevé pour des patients G3 (97 % en per protocole)
• 1 seule rechute dans le bras forte dose 300/120 : posologies retenues pour les phases III
• Profil de tolérance satisfaisant
n = 30
n = 30
ABT-493 300 mg + ABT-
530 120 mg
ABT-493 200 mg + ABT-
530 120 mg
PT
S24S12J1
Traitement Post-traitement
n = 31
n = 30
ABT-493 200 mg + ABT-
530 120 mg + RBV
ABT-493 200 mg + ABT-
530 40 mg
ABT-493
+
ABT-530
300 mg
+
120 mg
200 mg
+
120 mg
200 mg
+
120 mg
+ RBV
200 mg
+
40 mg
28/
30
28/
30
29/
31
25/
30
RVS12 (ITT)

• Étude multicentrique contrôlée randomisée comparant SOF/VEL (n = 250) 12 semaines
et SOF/RBV (n = 250) 24 semaines chez des patients de génotype 3 (cirrhose 30 %)
➜ L’association SOF/VEL 12 semaines entraîne une RVS12 chez 95 % des malades
ASTRAL 3 : SOF/VEL 12 semaines versus SOF/RBV 24 semaines
chez des patients de génotype 3
AASLD 2015 - D’après Mangia A et al., abstr. OP249, actualisé
61
264/
277
221/
275
p < 0,001
RVS12
RVS12 en fonction de la présence ou non
d’une cirrhose et des antécédents de traitement
Statut cirrhotique Antécédents de traitement
191/
197
163/
187
73/
80
55/
83
200/
206
176/
204
64/
71
45/
71
SOF/VEL
SOF+RBV
• La présence de mutations NS5A préthérapeutiques est associée à un taux moindre
de RVS (88 vs 97 %)
• L’association SOF/VEL est bien tolérée, sans les effets indésirables associés à la RBV

Juin 2015
 12 sem
 24 sem si pas de RBV et cirrhose
(semaines)
Preuve
Pas de cirrhose
Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Simeprevir 12 C
Sofosbuvir + Daclatasvir 12 C
Sofosbuvir + Ledipasvir 12 B
Paritaprevir/r + Ombitasvir + ribavirine 12 A
Naifs Grazoprevir + Elbasvir 12 C
Sofosbuvir + GS-5816 12 C
Cirrhose compensée
Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Simeprevir + ribavirine 12 C
Sofosbuvir + Simeprevir 24 C
Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 12 C
Sofosbuvir + Daclatasvir 24 C
Sofosbuvir + Ledipasvir + ribavirine 12 AE
Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 12 C
Sofosbuvir + Ledipasvir + ribavirine 24 C
Génotype 5 et 6 Traitement Durée
(semaines)
Preuve
Pas de cirrhose
Naifs ou pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir 12 AE
*
* AMM 2D AbbVie sans RBV-Agate I et II

ABT-450/r (150/100 mg /j) ; ombitasvir (25 mg/j) ; RBV ( 1 000 ou 1 200 mg/j) en 2 prises en fonction du poids
(n = 44)
(n = 42)
(n = 49)
J0 Semaine 12
ABT-450/r + ombitasvir
Naïfs
ABT-450/r + ombitasvir + RBV
Naïfs
ABT-450/r + ombitasvir + RBV
Répondeurs nuls/partiels/rechuteurs
PEARL-I : paritaprevir/r/ombitasvir + RBV
pendant 12 semaines chez les patients G4
• Etude de phase II
• 86 malades naïfs, G4, F0-F3
• 49 malades en échec, G4, F0-F3
• ABT-450/r : inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir
• Ombitasvir (ABT-267) : inhibiteur de NS5A
Pol S, France, AASLD 2014, Abs. 1928 actualisé

Réponse virologique chez les malades naïfs
* Rechutes (n = 2), échappements (n = 1), perdus de vue (n = 1)
0
25
50
75
100
Patients(%)
97,7
95,5 93,2
90,9*
97,6
100 100 100
ABT-450/r + ombitasvir ABT-450/r + ombitasvir + RBV
RVS4
RVS12
RVR (sem. 4)
Fin de traitement
43
44
42
44
41
44
40
44
41
42
42
42
42
42
42
42
Pol S, France, AASLD 2014, Abs. 1928 actualisé
PEARL-I : paritaprevir/r/ombitasvir + RBV
pendant 12 semaines chez les patients G4

➜ Seuls les résultats des bras A et B sont communiqués, l’étude étant toujours
en cours pour les bras C et D
AGATE 1 : efficacité de l’association
paritaprévir/r + ombitasvir chez les patients
cirrhotiques de génotype 4 (1)
AASLD 2015 - D’après Asselah T et al., abstr. P714, actualisé
65
• Étude multicentrique internationale de phase III (Europe, États-Unis, Canada)
• 180 patients de génotype 4, cirrhotiques compensés (Child ≤ 6)
2 AVD + RBV
N ou T par IFN/RBV 24 semaines
2 AVD + RBV
T par SOF/pegIFN/RBV
ou SOF/RBV 24 semaines
Tous les bras ont été traités par OBV/PTV/r (25 mg/150 mg/100 mg) x 1/j et RBV adaptée au poids
0 12 16 24 28 36
Bras D
(n = 10)
Bras C
(n = 60)
Partie II
Bras B
(n = 61)
Bras A
(n = 59)
Partie I
RVS12 Suivi S48
RVS12 Suivi S48
RVS12 Suivi S48
RVS12 Suivi S48
2 AVD + RBV
N ou T par IFN/RBV
16 semaines
2 AVD + RBV
N ou T par IFN/RBV
12 semaines
AVD antiviraux directs ; RBV : ribavirine.

➜ Un traitement de 12 semaines par l’association OBV/PTV/r + RBV est efficace
chez les patients cirrhotiques compensés de génotype 4
AASLD 2015 - D’après Asselah T et al., abstr. P714, actualisé
66
• 2 non-réponses dans le bras A : 1 arrêt prématuré, 1 échappement
• Tolérance satisfaisante: réduction de dose de ribavirine chez 36 patients
Réponse virologique prolongée (bras A et B)
57/59 52/5461/61 49/49
AGATE 1 : efficacité de l’association
paritaprévir/r + ombitasvir chez les patients
cirrhotiques de génotype 4 (2)

• Étude multicentrique égyptienne traitant des patients de génotype 4
– Non-cirrhotiques (n = 100) traités par OBV/PTV/r 12 semaines
– Cirrhotiques compensés traités par OBV/PTV/r 12 (n = 31) ou 24 semaines
(n = 29)
➜ Un traitement de 12 semaines par OBV/PTV/r + RBV est efficace et bien toléré
chez les patients de génotype 4 avec ou sans cirrhose
AGATE 2 : efficacité de l’association paritaprevir/r +
ombitasvir + ribavirine chez les patients avec
ou sans cirrhose de GT 4 en Egypte
AASLD 2015 - D’après Esmat G et al., abstr. P708, actualisé
67
Bras A
Non-cirrhotiques
12 semaines
Bras B
Cirrhotiques
12 semaines
Bras B
Cirrhotiques
24 semaines
Résultatsenattente
95/100 94/100 30/31 30/31 28/29

• Analyse poolée des études industrielles de phases II et III
• 103 patients : 66 % d’hommes, âge moyen 50 ans, 87 % caucasiens, 46 % génotype 4a,
46 % 4d, 32 % avec ARN > 2 millions d’UI/ml, 22 % de cirrhotiques, 64 % de naïfs, 30 %
co-infectés par le VIH
➜ Efficacité élevée de cette combinaison, l’intérêt de la durée de 16 semaines
et de la RBV restant à prouver
Efficacité de l’association elbasvir-grazoprévir
± ribavirine chez des patients infectés
par un génotype 4 : analyse poolée
AASLD 2015 - D’après Asselah T et al., abstr OP251, actualisé
68
Efficacité virologique
Naïfs de traitement Échecs
Rechute 1 0 1 1 0 0
Échappement 0 0 0 0 2 0
54
56
10
10
7
9
14
15
3
5
8
8
Naïfs de traitement Échecs
0 1 2 0
0 0 1 1
6
6
58
60
13
17
19
20

Parcours du médicament pour un
clinicien ?
Essais cliniques
Phase 3
ATU nominative
ATU cohorte
AMM
Demande centralisée
Délivrance
hosp/critères ATU
Recueil de données
Prix ATU
Délivrance selon
critères AMM
Après négociation du
prix
Délivrance selon critères
ATU
hopital
prix ATU dans l’attente
prix AMM
+ Validation RCP

72
- Hépatologues
- Virologues
- Pharmaciens
- IDE ETP
- ARC essais cliniques
- Infectiologues
- Secrétaire
- Validation des indications thérapeutiques
- Proposition de schémas thérapeutiques
- Interactions médicamenteuses
- Impact des résistances chez les patients prétraités
- Réévaluation des schémas en fonction de la réponse
?
- Compte rendu adressé au médecin prescripteur et /ou
au pharmacien hospitalier
La RCP

Un changement radical des prises
en charge thérapeutiques
• Traitements plus efficace et beaucoup mieux tolérés
• Raccourcissement des durées de prise en charge
• Suivi des traitement simplifié
• Absence d’impact sur la vie sociale
• Possibilité de traiter des malades graves : cirrhose décompensée, greffés…
• Résultats virologiques « réconfortants » après des années difficiles
• Motivation importante de la majorité des patients qui sont demandeurs de
traitement
• Remobilisation des médecins généralistes
• Réapparition de patients perdus vue….
73

Pour les patients
• Espoir important alimenté par les médias
• Déception paradoxale face à une maladie peu sévère
• Attente +++
• Délivrance hospitalière pour 28 jours
• Etiquettes de pharmacie au bureau des entrées….
• Possibilité de délivrance dans un hôpital de proximité
• Nécessité d’être à jour pour l’ALD
• Nécessité pour le pharmacien d’avoir un copie du CR de RCP
• Surveillance biologique plus simple, traitement plus court
• Visites hospitalières qui s’espacent …
• Mais aussi doutes et interrogations chez les patients multitraités
74

Les effets indésirables,
les interactions médicamenteuses
Cher(e)s collègues, Cher(e)s ami(e)s,
Vous voudrez bien trouver ci-dessous un communiqué de l’ANSM au sujet du Sofosbuvir et du Daclatasvir.
Très cordialement,
Point d'information
26 février 2015
Sofosbuvir et daclatasvir : des cas d’arythmies cardiaques rapportés

Surveillance de la cirrhose
77
• Echographie tous les 6 mois
• FOGD tous les ans/2 ans si pas de prophylaxie primaire ?
Survenue de CHC
Cardoso AC et al., J Hepatol 2010Bruno S et al., Hepatology 2010
Incidence des varices de novo
Survenue de VO

VA
7.2%
VA
7.7% VA
7.0%
Yehia BR et al., PLOSone 2014
What’s Beyond SVR12 ?

• Pas de PBH
• FOGD: VO grade II, mise sous Propranolol 160 mg/j
• Traitement Sofosbuvir-Siméprévir 12 semaines
• RVS12 obtenue
• Evaluation non-invasive prévue 6 mois après RVS12
• Echo-Doppler/6mois, pas de FOGD régulières car sous prophylaxie
primaire

CHU Pitié-Salpêtrière, UF de
Soins Intensifs
d’hépatogastroentérologie
•Marika Rudler
•Simona Tripon
•Maxime Mallet
INSERM UMR_938
• Sarah Mouri
• Sara Lemoinne
• Chantal Housset
• Nicolas Weiss
• Haquima El-Mourabit
• Colette Rey
• P-Emmanuel Rautou
CHU Pitié-Salpêtrière, Services
de réanimation
•Hélène Brisson
•Alexandre Demoule
•Alexandre Duguet
•Julien Mayaux
•JJ Rouby
•Corinne Vezinet
•Nicolas Weiss
Tel: 01 42 16 10 17/10 29
dominique.thabut@psl.aphp.fr
Secrétariat: 01 42 16 14 54

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