Le document présente les lignes directrices européennes 2017 pour la gestion de l'infection par le virus de l'hépatite B, incluant l'épidémiologie, les phases évolutives de la maladie, et le traitement. Il identifie des principes clés pour le traitement et le suivi des patients, ainsi que les objectifs de réduction des complications telles que le carcinome hépatocellulaire. Les options thérapeutiques incluent des analogues nucléos(t)idiques et l'interféron, avec des recommandations spécifiques selon le statut du patient.

1. Claude EUGENE
HÉPATITE B : TRAITEMENT
Guidelines Européennes 2017 *
* EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the
management of hepatitis B virus infection
http://dx.doi.org/10.1016/j.jhep.2017.03.021
1

2. Claude EUGENE
HÉPATITE B
EPIDEMIOLOGIE
240 millions de personnes sont porteuses chroniques de
l’Ag HBs
Variations selon les pays à
basse(<2%) ou haute endémie (>8%)
Taux plus élevé chez les migrants et les réfugiés
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3. Claude EUGENE
HEPATITE B : HISTOIRE NATURELLE (1)
5 phases successives possibles (1ère partie)
Phase 1 (Immuno-tolérance)
Phase plus fréquente et prolongée en cas d’infection péri-natale
- Ag HBe (+) *
- ADN viral * +++ (très élevé)
- ALAT *= N de façon répétée (N < 40 UI/ml)
- Histologie = peu ou pas de nécro-inflammation ou de fibrose
Phase 2 (Immuno-active)
Phase pouvant venir plusieurs années après la 1ère, plus rapidement si infection à l’âge l’adulte
- Ag HBe (+)
- ADN viral ++ (élevé)
- ALAT > N
- Histologie = necro-inflammation modérée à sévère et fibrose progressive
Phase 3 Ag HBe (-) (Portage inactif de l’Ag HBs)
Risque de progression vers la cirrhose et le CHC ** faible
Progression vers une hépatite chronique, habituellement Ag HBe (-), possible
Perte de l’Ag HBs ou séroconversion : 1-3% par an
- Ag HBe (-) et anti-HBe (+)
- ADN viral (-) ou bas (< 2000 UI/ml) voire < 20000 UI/ml, mais ALAT normales de façon répétée
- ALAT < 40 UI/ml
- Histologie : Nécro-inflammation et fibrose minimes
* Des dosages répétés sont nécessaires ** CHC : Carcinome Hépatocellulaire
3

4. Claude EUGENE
HEPATITE B : HISTOIRE NATURELLE (2)
5 phases successives possibles (2ème
partie)
Phase 4 (Hépatite chronique Ag HBe (-))
Faible taux de rémission spontanée
- Ag HBe (-), anti-HBe (+)
- ADN viral B : fluctuant ou élevé de façon persistante,
mais souvent < à ceux de l’hépatite Ag HBe (+)
- ALAT fluctuantes ou élevées de façon persistante
- Histologie : nécro-inflammation et fibrose
Phase 5 (Ag HBs (-) / infection virale B occulte)
Perte Ag HBs avant stade de cirrhose : risque minime de cirrhose et de CHC 1) 2)
Si immunosuppression : risque de réactivation virale
- Ag HBs (-) 3
, anti-HBc (+), anti-HBs (+) ou (-)
- ALAT : N
- ADN viral B : le plus souvent (-)
- cccADN souvent (+) dans le foie
1) Carcinome hépatocellulaire
2) Cependant, si une cirrhose s’est déjà développée : il existe un risque de CHC 1) : surveillance
3) Parfois en rapport avec un manque de sensibilité de la méthode
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5. Claude EUGENE
HEPATITE B
QUEL PRONOSTIC ?
Cirrhose
incidence à 5 ans : 8% à 20%
En cas de cirrhose
décompensation à 5 ans : 20%
carcinome hépatocellulaire (CHC) : 2% à 5% par an
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6. Claude EUGENE
HEPATITE B : CANCER DU FOIE
Facteurs de risque
- Cirrhose
- Nécro-inflammation
- Age
- Sexe masculin
- Origine africaine
- Alcool
- Co-infection virale (VHC, VIH)
- Diabète ou syndrome métabolique
- Tabac
- Antécédent familial de carcinome hépatocellulaire
- Liés au VHB (taux élevés d’ADN ou d’Ag HBs, génotype C > B)
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7. Claude EUGENE
HEPATITE B
ET L’ENTOURAGE ?
(Parents du 1er degré, partenaires sexuels)
- Ag HBs, anti-HBs, anti-HBc
- Vaccination si marqueurs (-)
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8. Claude EUGENE
HEPATITE B
QUELLE EVALUATION ?
Patient
Examen physique
Echographie abdominale
Elastographie (Fibroscan*) (1)
Biologie :
- Ag HBs, Ag HBe, anti-HBe, anti-HBc, ADN viral B quantitatif
- sérologies Delta, VHC,VIH, VHA
- ASAT, ALAT, GGT, PAL (2), bilirubine, albumine, gammaglobulines
- NFS-plaquettes, TP
Tests non invasifs de fibrose
Ponction biopsie hépatique (PBH)
- si besoin…
1) Bonne détection d’une fibrose avancée mais risque d’erreur si ALAT élevées
2) Phosphatases alcalines
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9. Claude EUGENE
HEPATITE B
TRAITER : POURQUOI ?
Améliorer survie et qualité de vie
Diminuer :
- l’incidence du CHC
1
- les manifestations extra-hépatiques
- les réactivations virales (immunosuppression…)
- la transmission mère-enfant
1) Carcinome hépatocellulaire
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10. Claude EUGENE
HEPATITE B
TRAITEMENT : QUELS OBJECTIFS ?
(ordre +/-: chronologique)
1) Suppression prolongée de l’ADN viral B
2) Normalisation des ALAT
3) Perte de l’Ag HBe
(+/- séroconversion anti-HBe)
4) Perte de l’Ag HBs
(+/- séro-conversion HBs, le but ultime …)
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11. Claude EUGENE
HEPATITE B
TRAITEMENT
BASES DES INDICATIONS
Taux d’ADN viral B
Taux des ALAT
Sévérité de la maladie hépatique
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12. Claude EUGENE
QUI TRAITER ?
- Patients Ag HBe (+ ou -)
ADN viral B > 2000 UI/ml, ALAT > N
et/ou
Nécro-inflammation ou fibrose, au moins modérée
- Patients avec un cirrhose compensée ou décompensée,
si ADN viral détectable, quel que soit les ALAT
- Patients avec ADN > 20000 UI/ml et ALAT > 2 N,
quel que soit le degré de fibrose
- Patients Ag HBe (+) avec ALAT = N, mais ADN élevé, si
> 30 ans, quelle que soit la sévérité histologique
- Patients Ag HBe (+ ou -), avec une histoire familiale de cirrhose ou de CHC 1
ou avec des manifestations extra-hépatiques
1) CHC = carcinome hépatocellulaire
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13. Claude EUGENE
PATIENTS NON TRAITES 1
QUELLE SURVEILLANCE ?
Ag HBe (+), < 30 ans
=> biologie tous les 3 à 6 mois
Ag HBe (-) et ADN < 2000 UI/ml
=> biologie tous les 6 à 12 mois
Ag HBe (-) et ADN > 2000 UI/ml
=> tous les 3 mois pendant 1 an,
=> puis tous les 6 mois
1) Ne répondant pas aux indications notées précédemment
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14. Claude EUGENE
DEUX STRATEGIES THERAPEUTIQUES
1) Analogues nucléos(t)idiques
- Haute barrière de résistance :
. entecavir (ETV)
. tenofovir disoproxil fumarate (TDF)
. tenofovir alafenamide (TAF)
- Basse barrière de résistance :
. lamivudine (LAM)
. adefovir dipivoxil (ADV)
. telbivudine (TBV)
2) Interféron pegylé (PEG)
(cf diapo suivante)
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15. Claude EUGENE
ANALOGUES ET INTERFERON
AVANTAGES RESPECTIFS ? (1)
A) Analogues nucléos(t)idiques
- Haute barrière de résistance et puissants
(ETV, TDF, TAF)
. Efficacité antivirale, bonne tolérance
. Vastes indications :
=> Cirrhose décompensée
=> Transplantation hépatique
=> Manifestations extra-hépatiques
=> Hépatite aiguë
=> Réactivation virale sévère
=> Prévention d’une réactivation sous immuno-suppression
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16. Claude EUGENE
ANALOGUES ET INTERFERON
QUELS AVANTAGES RESPECTIFS ? (2)
B) Interféron pegylé (PEG)
- Induction d’un contrôle immun à long terme
- Traitement de durée déterminée (48 semaines)
Nécessité d’une sélection soigneuse des patients, sur :
=> Sévérité de la maladie du foie
=> Caractéristiques virales
. Niveaux d’ADN viral
. Génotypes …
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17. Claude EUGENE
ANALOGUES ET INTERFERON : AVANTAGES ? (3)
17
Caractéristiques IFN-PEG Analogues nucléos(t)idiques 1
Administration SC orale
Durée 48 semaines jusqu’à perte de l’Ag HBs 2
Tolérance Mauvaise Bonne
Sécurité long terme Persistance d’effets II 3
Os, fonction rénale ?
Suppression virale Modérée Elevée
Perte de l’Ag HBe Modérée 4 Faible 1ère année
Perte de l’Ag HBs Variable 4 Faible, augmente avec le temps
chez patients Ag HBe (+)
1) AN à haute barrière de résistance, entecavir (ETV), tenofovir disoproxil
fumarate (TDF) tenofovir alafenamide (TAF)
2) Pour les cas particuliers cf diapo sur l’arrêt
3) Psychiatriques, neurologiques, hypothyroïdie (rarement)
4) Fonction du contexte de départ, supérieur aux AN

18. Claude EUGENE
ANALOGUES ET INTERFERON : AVANTAGES ? (4)
18
Caractéristiques IFN-PEG Analogues nucléos(t)idiques
Régles d’arrêt oui non
Résistances non minime 1
Rechute après arrêt Faible 2 Modéré 3/ Elevé 4
1) Avec les analogues à haute barrière de résistance
2) Chez les malades ayant montré une réponse soutenue dans les 6 à 12
mois après l’arrêt du traitement
3) A condition d’un traitement de consolidation après la séroconversion HBe
4) Chez les malades Ag HBe (-) au départ

19. Claude EUGENE
QUAND CHOISIR l’IFN-PEG 1 ?
Souhait d’une durée déterminée de traitement
48 semaines
Absence de contre-indications :
Maladies auto-immunes
Problème psychiatrique et épilepsie non contrôlés
Cardiopathie sévère
Cytopénies
CIrrhose décompensée
Probable bonne tolérance
(des effets secondaires)
1) D’après les recommandations américaines de 2015 (lien)
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20. Claude EUGENE
PEUT-ON ASSOCIER LES TRAITEMENTS ?
1) IFN-PEG + AN
1
non recommandé
2) AN + AN (AN à haute barrière de résistance)
non recommandé,
sauf cas particuliers :
résistance ou plateau sous ETV ou TNF/TAF
2
=> switch ou add vers l’autre AN
1) IFN-PEG : Interféron pégylé, AN : analogues nucléos(t)idiques
2) ETV : entecavir, TNF : tenofovir disoproxil fumararate, TAF : tenofovir
alafenamide
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21. Claude EUGENE
CIRRHOSE DECOMPENSEE
QUELLE ATTITUDE ?
1) Traitement immédiat avec un AN 1
2) IFN 2 = contre-indiqué
Surveillance :
- acidose lactique ? dysfonction rénale ?
1) à haute barrière de résistance = ETV : entecavir, TNF : tenofovir
disoproxil fumararate, TAF : tenofovir alafenamide
2) IFN : Interféron
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22. Claude EUGENE
TRANSPLANTATION DU FOIE
COMMENT PREVENIR LA RECIDIVE ?
1) Traiter les patients en liste d’attente
2) Traiter en post-transplantation :
- Immuno-globulines anti-VHB
+
- Analogue nucléosidique puissant 1
1) à haute barrière de résistance = ETV : entecavir, TDF : tenofovir
disoproxil fumararate, TAF : tenofovir alafenamide
22

23. Claude EUGENE
CO-INFECTION VHB-VIH
A) Traitement anti-rétroviral,
quel que soit le taux de CD4
B) Utiliser le TDF ou le TAF 1
1) TDF : tenofovir disoproxil fumararate, TAF : tenofovir alafenamide
23

24. Claude EUGENE
CO-INFECTION VHB-DELTA
A) IFN-PEG x 48 semaines 1
B) Si réplication virale B : envisager les analogues
1) Peut être prolongé au delà si bien supporté
24

25. Claude EUGENE
CO-INFECTION VHB-VHC
Le traitement du VHC par les DAA 1)
1
peut entrainer une réactivation virale B
Si Ag HBs (+) sous DAA pour le VHC
envisager un traitement concomitant par les AN 2)
poursuivre 12 semaines après les DAA
Si Ag HBs (-) mais anti-HBc (+)
surveillance : ALAT, et si > N : ADN viral B
1) DAA : agents antiviraux directs
2) AN : analogues nucléos(t)idiques
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26. Claude EUGENE
HEPATITE AIGUE B
Guérison spontanée chez l’adulte > 95%
pas de traitement spécifique
Hépatite aiguë sévère
coagulopathie ou évolution prolongée
envisager un traitement par les AN 1)
voire une transplantation hépatique
1) AN : analogues nucléos(t)idiques
26

27. Claude EUGENE
ENFANT
Evolution habituellement bénigne
Traitement rarement indiqué
(IFN-PEG ou analogues)
27

28. Claude EUGENE
PERSONNEL SOIGNANT
Traitement recommandé si :
ADN viral > 200 UI/ml
pour réduire le risque de transmission
28

29. Claude EUGENE
GROSSESSE
Détection Ag HBs
1er trimestre
Cirrhose ou fibrose avancée
=> traitement par TDF 1
ADN viral B élevé (> 200000 UI/ml) ou Ag HBs > 4log10 UI/ml
=> prophylaxie par TDF 1 débuté à semaine 24-28
poursuivi jusqu’à 12 semaines après accouchement
Pas de contre-indication à l’allaitement
=> chez une femme non traitée
=> chez une femme traitée par TDF
1) TDF : tenofovir disoproxil fumarate
29

30. Claude EUGENE
MANIFESTATION EXTRA-HEPATIQUES
Réplication virale : analogues nucléos(t)idiques
1
(Pas d’interféron au cours de manifestations immuno-médiées)
1) Analogues nucléos(t)idiques à haute barrière de résistance :
ETV : entecavir, TDF : tenofovir disoproxil fumararate,
TAF : tenofovir alafenamide
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31. Claude EUGENE
IMMUNO-SUPPRESSION / CHIMIOTHERAPIE
Recherche des marqueurs du virus B
Patients Ag HBs (+)
=> traitement par ETV, TDF ou TAF 1
Patients Ag HBs (-), mais anti-HBc (+)
=> traitement si risque réactivation élevé
1) Analogues nucléos(t)idiques à haute barrière de résistance :
ETV : entecavir, TDF : tenofovir disoproxil fumararate,
TAF : tenofovir alafenamide
31

32. Claude EUGENE
COMMENT DEFINIR LA REPONSE ? (1)
Virologique, sérologique, biochimique, histologique
1) Virologique
A) Sous analogues nucléos(t)idiques (AN)
- Réponse : ADN indétectable par PCR sensible (10 UI/ml)
- Non réponse primaire : < 1 log10 après 3 mois d’AN
- Réponse partielle : ADN (+) mais baisse > 1 log > 12 mois
- Echappement : augmentation confirmée > 1 log / nadir 1)
(peut précéder un échappement biochimique : ALAT)
- Résistance : sélection de variants (substitutions d’acides aminés)
- Réponse soutenue, après l’arrêt des AN :
ADN < 2000 UI/ml pendant au moins 12 mois
1) Nadir : taux le plus bas d’ADN viral sous traitement
32

33. Claude EUGENE
COMMENT DEFINIR LA REPONSE ? (2)
Virologique, sérologique, biochimique, histologique
1) Virologique
B) Sous interféron pegylé (PEG)
- Réponse : ADN < 2000 UI/ml (à 6 mois et fin de traitement)
- Réponse soutenue, après l’arrêt du PEG :
ADN < 2000 UI/ml pendant au moins 12 mois
33

34. Claude EUGENE
COMMENT DEFINIR LA REPONSE ? (3)
Virologique, sérologique, biochimique, histologique
2) Sérologique
- Perte de l’Ag HBe (+/- apparition de l’anti-HBe = séroconversion)
- Perte de l’Ag HBs (+/- apparition de l’anti-HBs = séroconversion)
3) Biochimique
- ALAT = N (< 40 UI/ml) a)
4) Histologique
- Baisse de 2 points de l’activité, sans aggravation de la fibrose
a) A surveiller au minimum tous les 3 mois pendant 1 an après l’arrêt du traitement
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35. Claude EUGENE
QUE RECOMMANDER ?
Analogues nucléos(t)idiques (AN) chez des malades naïfs
- AN à haute barrière de résistance :
meilleur choix quelle que soit la sévérité de la maladie
(ETV, TDF et TAF
1
)
- Surveiller ADN et ALAT
- Si risque rénal ou prise de TDF :
surveiller rein et phosphates sériques
- Si TDF et risque/présence maladie rein/os :
envisager switch pour ETV ou TAF
2
1) ETV : Entecavir, TDF : Tenofovir disoproxil fumarate, TAF : Tenofovir alafenamide
2) Si exposition antérieure à la lamivudine
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36. Claude EUGENE
QUAND CHOISIR ETV 1,2 (OU TAF) 1,3
PLUTOT QUE TDF 1 ?
1) Age > 60 ans
2) Maladie osseuse ou prise chronique de corticoïdes
3) Altération de la fonction rénale
- Diminution de la filtration glomérulaire estimée
- Albuminurie > 30 mg ou protéinurie modérée à la bandelette
- Phosphatémie basse (< 25 mg/L)
- Hémodialyse
1) ETV : Entecavir, TDF : Tenofovir disoproxil fumarate, TAF : Tenofovir alafenamide
2) Ajuster la dose d’ETV si filtration glomérulaire < 50 ml/mn (inutile avec TAF > 15 ml)
3) TAF à préférer à l’ETV en cas d’exposition préalable à un analogue nucléosidique
36

37. Claude EUGENE
ECHEC DES ANALOGUES (AN)
QUE FAIRE ?
1) Prévention
en choisissant des AN à haute barrière de résistance
2) Compliance
à vérifier régulièrement
3) Utiliser les données
sur les résistances croisées (cf diapo suivante)
4) Adapter le traitement rapidement
dès la détection de l’échec virologique
37

38. RESISTANCE AUX ANALOGUES
QUE FAIRE ?
;
38
RESISTANCE STRATEGIE
LAM Switch vers TDF ou TAF
TBV Switch vers TDF ou TAF
ADV
LAM naïf : switch vers ETV ou TDF ou TAF
LAM R1 : switch vers TDF ou TAF
ADN en plateau : add ou switch vers ETV
ETV Switch vers TDF ou TAF
TDF ou TAF 2 LAM naïf : switch vers ETV
LAM R1 : add ETV
Résistances multiples Associer à ETV : TDF ou TAF 3
LAM : lamivudine, ADV : adefovir, TBV : telbivudine, ETV : entecavir,
TDF: tenofovir disoproxil fumarate, TAF :tenofovir alafenamide
1) R = résistant
2) Pas encore rencontré
3) La sécurité de cette combinaison n’est pas connue
Claude EUGENE

39. Claude EUGENE
QUAND ARRETER
LES ANALOGUES NUCLEOTIQUES (AN) ?
Plusieurs possibilités
1) Après la perte confirmée de l’Ag HBs
(+/- séro-conversion anti-HBs)
2) Malade non cirrhotique, Ag HBe (+)
après séro-conversion HBe,
ADN non détectable,
après 12 mois d’AN en « consolidation » ensuite,
sous couvert d’une surveillance rapprochée
3) Malade non cirrhotique, Ag HBe (-)
> 3 ans de suppression virale
sous couvert d’une surveillance rapprochée
39

40. Claude EUGENE
ET LE CARCINOME HEPATOCELLULAIRE ?
(CHC)
Continuer le surveillance échographique
en cas de cirrhose
ou d’un
risque modéré ou élevé de CHC
présent au début du traitement par analogues nucléots(t)idiques (AN)
1
1) Bien que les AN puissent entraîner une diminution de la nécro-inflammation et de la
fibrose
40