L'hépatite B touche environ 0,7 % de la population française, avec des conséquences graves comme la cirrhose et le cancer hépatocellulaire. Le traitement vise à réduire la charge virale et les complications, et comprend des options telles que l'interféron et les analogues nucléos(t)idiques. Les recommandations de traitement varient selon le stade de la maladie, la réponse immunitaire et les caractéristiques des patients.

1. TRAITEMENT DE L’HÉPATITE B Patrick Marcellin

2. L’HÉPATITE B EN FRANCE 0,7% (300.000) porteurs chroniques* - 3ème cause de cirrhose et CHC Mortalité: 1500/an** < 150 000 dépistés 15 000 traités 1500 nouveaux traités par an * InVS 2005 ** INSERM CépiDC, FPRH, AFEF, InVS Marcellin et al. J Hepatol 2008

3. POURQUOI TRAITER?

4. - Arrêter la multiplication virale - Diminuer l’activité de l ’hépatite chronique - Arrêter l’évolution de la fibrose (régression?) - Prévenir l’évolution vers la cirrhose - Prévenir les complications - Prévenir le CHC - Prévenir la mortalité OBJECTIFS DU TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B?

5. TEMPS AgHBe négatif ADN VHB négatif Anti-Hbe positif AgHBs négatif Anti-HBs positif OBJECTIFS DU TRAITEMENT

6. SEROCONVERSION HBs: LE CHAMPION DES CRITÈRES ADN VHB négatif Seroconversion HBe Seroconversion HBs 1 3 2

7. QUI TRAITER

8. COMMENT OPTIMISER LE TRAITEMENT DE L’HÉPATITE CHRONIQUE B? Traiter les malades qui en ont besoin (risque de complications) - Traiter les malades qui ont de bonnes chances de répondre

9. HEPATITE CHRONIQUE B = MULTIPLICATION VIRALE/RÉPONSE IMMUNITAIRE MULTIPLICATION VIRALE RÉPONSE IMMUNITAIRE

10. PHASE DE TOLÉRANCE IMMUNITAIRE = MAUVAISE RÉPONSE ADN VHB > 9 log ALAT < N AgHBe + PBH = A1F1 MULTIPLICATION VIRALE RÉPONSE IMMUNITAIRE

11. PHASE DE RÉACTION IMMUNITAIRE = BONNE RÉPONSE ADN VHB < 9 log ALAT > N AgHBe +/- PBH > A1F1 MULTIPLICATION VIRALE RÉPONSE IMMUNITAIRE

12. 10 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 7 10 8 10 9 10 10 Hépatite chronique AgHBe - Porteur inactif Martinot et al. J Hepatol 2002 CHARGE VIRALE ET STADE DE L’HC B

13. 10 10 2 10 3 10 4 10 5 10 6 10 7 10 8 10 9 10 10 1 2 3 4 Années Hépatite chronique AgHBe - Porteur inactif 5 COMMENT DISTINGUER LE PORTAGE INACTIF DE L’HCA AgHBe - LE SUIVI +++ Asselah et al. GCB 2005

14. QUI TRAITER Guidelines EASL Indications semblables pour HC AgHBe + ou AgHBe - 2. Indication dépend de: - ADN VHB - ALAT - PBH EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009

15. QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009

16. QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ADN VHB < 4 log ALAT = N

17. QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ADN VHB < 4 log ALAT = N

18. QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ADN VHB < 4 log ALAT = N ADN VHB > 4 log et/ou ALAT > N PBH > A1/F1

19. QUI TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - Surveiller EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 ADN VHB < 4 log ALAT = N ADN VHB > 4 log Et/ou ALAT > N PBH > A1F1 Traiter

20. COMMENT TRAITER

21. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adéfovir - Entécavir Telbivudine Tenofovir Interferon pegylé

22. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adefovir - Entecavir Telbivudine Tenofovir Interferon pegylé

23. INCIDENCE DE LA NÉGATIVATION DE L’AgHBs EN FONCTION DE LA SÉROCONVERSION HBe Moucari et al. J Hepatol 2009 64% 17% p <0,001

24. EVOLUTION (10 ans) APRÈS TRAITEMENT IFN AgHBs+ AgHBs- CHC : 6 0 Ascite : 5 0 Hemorhagie: 0 0 Transplantation: 0 0 Mortalité (CHC): 4 0 Moucari et al. J Hepatol 2009

25. CINÉTIQUE DE L’AgHBs Moucari et al. AASLD 2007

26. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adefovir - Entecavir Telbivudine Tenofovir Interferon pegylé

27. Resistance à la Lamivudine (mutations YMDD) 1 an 2 ans 3 ans 4 ans Incidence Resistance (%) 24 42 53 70 0 20 40 60 80

28. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adefovir - Entecavir Telbivudine Tenofovir Interferon pegylé

29. ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe+ Efficacité à 3 ans 0 20 40 60 80 ADN VHB - AgHBe - Séroconversion HBe 1 an 2 ans 3 ans 56 45 28 21 42 51 12 29 43 Marcellin et al. NEJM 2003 Marcellin et al. Hepatology 2008 %

30. ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe - Résultats à 5 ans 68% 71% 77% 77% 67% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100% ADN VHB négatif . 1 2 3 4 5 Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006 Patients (%)

31. RESISTANCE : ADV vs LAM 1 2 3 4 Incidence Resistance (%) 0 24 3 42 11 53 66 0 20 40 60 80 ADV (N236T, A181V) 18 Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006 5 29 Ans 69 LAM (YMDD)

32. PREDICTION DE LA RESISTANCE A L’ADV - ADN VHB < 3 log à S48 3% - ADN VHB > 3 log à S48 > 50% Marcellin et al. J Hepatol 2006

33. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adéfovir - Entecavir Telbivudine Tenofovir Interferon pegylé

34. ENTECAVIR VS LAMIVUDINE ADN VHB négatif à 1 an Chang et al. NEJM 2006 Lai et al. NEJM 2006 AgHBe - 72% 90% Lamivudine Entecavir P<0,001 AgHBe + 36% 67% P<0,001

35. ENTECAVIR DANS L’HC AgHBe + ADN VHB négatif (sous-groupe de 146/354 patients) 0 20 40 60 100 80 1 an 2 ans 3 ans 58% 85% 90% Han et al. AASLD 2007 4 ans 91% N=146 N=140 N=134 N=112 5 ans 94% N=94

36. ENTECAVIR Resistance à 5 ans LAM naifs* 1,2%** LAM resistants* 51% * Sous-groupes de patients Tenney et al. APASL 2008 ** Stable entre 3 et 5 ans

37. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adefovir - Entecavir Telbivudine Tenofovir Interferon pegylé

38. TELBIVUDINE ADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS . N=1370 88% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% AgHBe + AgHBe - Lai et al. NEJM 2007 60%

39. TELBIVUDINE ADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS . N=1370 56% 88% 0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% AgHBe + AgHBe - Lai et al. NEJM 2007 82% 60%

40. TELBIVUDINE Resistance à 2 ans AgHBe + 22% AgHBe - 8,6% Lai et al. NEJM 2007

41. TELBIVUDINE VS ADEFOVIR VS “SWITCH” 4,27 3,02 3,00 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 Semaines Diminution moyenne (Log 10 copies/mL +/- SE) ADV (n=45) ADV – LDT (n=45) LDT (n=45) Chan et al. Annals Intern med 2007

42. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adéfovir - Entécavir Telbivudine Tenofovir Interferon pegylé

43. TENOFOVIR ADN VHB NÉGATIF A 1 et 4 ANS . 73% 93% AgHBe + AgHBe - Marcellin et al. NEJM 2008 Marcellin et al. AASLD 2010 87% 72%

44. % PATIENTS AgHBe - AVEC ADN VHB NÉGATIF 88% 88% 94% LAM-Ep Marcellin et al. AASLD 2010 88% ADV-TDF 87% TDF-TDF

45. % PATIENTS AgHBe + AVEC ADN VHB NÉGATIF Heathcote et al. AASLD 2010 72% TDF-TDF 71% ADV-TDF

46. TENOFOVIR Resistance à 4 ans AgHBe + 0% AgHBe - 0% Marcellin et al. AASLD 2010 Heathcote et al. AASLD 2010

47. PAS DE CORRELATION ENTRE LA PUISSANCE ANTIVIRALE ET LA SEROCONVERSION ADN VHB Séroconv Séroconv (log) HBe HBs - Lamivudine 5.0 18% 0% - Adefovir 4.0 12% 0% Entecavir 7.0 21% 1,6% - Telbivudine 6.5 26% 0% - Tenofovir 5.5 22% 3%

48. TRAITEMENT ACTUEL DE L’HEPATITE CHRONIQUE B - Interferon alpha - Lamivudine - Adéfovir - Entécavir Telbivudine Tenofovir Interferon pegylé

49. IFN PEG DANS L’HEPATITE CHRONIQUE AgHBe +

50. Séroconversion HBe 24s après Tx 0 5 10 15 20 25 30 IFN PEG a2a IFN PEG a2a + LAM LAM 32% 27% 19% Lau et al. NEJM 2005

51. AgHBs - NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs 3% 4% <1% Séroconversion HBs 3% 3% <1% Lau et al. NEJM 2005

52. IFN PEG DANS L’HEPATITE CHRONIQUE AgHBe -

53. HBV DNA < 400 copies/mL 87% 0 20 40 60 63% 73% IFN PEG a2a + placebo IFN PEG a2a + LAM LAM 7% IFN PEG a2a + placebo IFN PEG a2a + LAM LAM 20% 19% 30 10 50 Fin Tx S24 post-Tx 70 80 Marcellin et al. NEJM 2004

54. HBs - Séroconversion HBs NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION HBs 3% 4% 3% 2% 0% 0% Marcellin et al. NEJM 2004

55. AgHBs NÉGATIF 1 an 2 ans 3 ans 4 ans % 5 6 9 11 0 Marcellin et al. Gastroenterology 2009 Marcellin et al. APASL 2009 12 5 ans

56. AgHBs NÉGATIF 1 an 2 ans 3 ans 4 ans % 5 6 9 11 0 Marcellin et al. Gastroenterology 2009 Marcellin et al. APASL 2009 12 5 ans 64% des patients ADN VHB -

57. AgHBs: “Stopping Rule” Réponse Sérologique Précoce=0,5 log à S12 48 Patients traités par IFN PEG a2a RSP - PPV = 89 % NPV = 90 % Week 12 ↓ HBsAg < 0.5 log IU/mL Moucari et al. Hepatology 2009 RSP +

58. HBsAg EN FONCTION DU TRAITEMENT Traitement Semaines LAM PEG-IFN  -2a PEG-IFN  -2a + LAM Mediane log 10 IU/mL Marcellin et al. AASLD 2009

59. HBsAg EN FONCTION DE LA RÉPONSE À 5 ANS AgHBs - AgHBs + ADN VHB ≤10 000 ADN VHB >10 000 Médiane log 10 IU/mL Semaines Traitement Marcellin et al. AASLD 2009

60. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009

61. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 IFN PEG ADN VHB < 7 log ALAT > 3N

62. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ADN VHB à S12 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 IFN PEG ADN VHB < 7 log ALAT > 3N

63. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Telbivudine si ADN<7log < 1 log à S12 EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 IFN PEG ADN VHB < 7 log ALAT > 3N

64. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Telbivudine si ADN<7log IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N

65. COMMENT TRAITER Guidelines EASL AgHBe + et AgHBe - ANALOGUE Entecavir ou Tenofovir Telbivudine si ADN<7log Si ADN + à S24-48 Changer analogue EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 IFN PEG ADN VHB > 7 log ALAT > 3N

66. COMMENT AMÉLIORER L’ÉFFICACITÉ? - Nouvelles molécules - Associations

67. Clevudine : ADN VHB Marcellin et al. Hepatology 2004 -4 -3.5 -3 -2.5 -2 -1.0 -1 -0.5 0 0 2 4 6 12 18 24 28 ADN VHB 10 mg 50 mg 100 mg 200 mg Semaines CLV (log 10 copies/mL)

68. COMMENT AMÉLIORER L’ÉFFICACITÉ? - Nouvelles molécules - Associations

69. ASSOCIATIONS 1 +1 > 1 ? - Adefovir + lamivudine NON - Emtricitabine + adefovir NON? - Telbivudine + lamivudine NON - IFN PEG + lamivudine OUI Marcellin et al. J Viral Hepatitis 2005

70. PEG IFN + LAM > PEG IFN ou LAM Study week On-treatment Mean HBV DNA (log 10 cp/mL) 2 3 4 5 6 7 0 6 12 18 24 30 36 42 48 – 4.1 – 5.0 – 4.2 Marcellin et al. NEJM 2004 0.9 log PEG IFN a2a + placebo lamivudine + lamivudine PEG IFN a2a

71. PEG IFN + LAM vs LAM LAMIVUDINE RESISTANCE Moyenne ADN VHB (log 10 copies/ml) 2 3 4 5 6 7 8 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Traitement lamivudine PEG IFN a2a + lamivudine - 5.0 - 4.2* 18% <1% P<0.001

72. CONCLUSION L’IFN PEG alpha 2a permet d’obtenir une réponse prolongée chez 20-30% des malades, avec une probabilité de négativation HBs élevée (13% par an). Les analogues actuels (entecavir, telbivudine, tenofovir) permettent de contr ôler l’hépatite chronique B chez 70%-90% des malades.

73. CONCLUSION Avec les analogues actuels: L’incidence de la résistance est très faible (exiger ADN VHB indétectable) Elle peut être prédite (ADN VHB + à 24-48 semaines). Elle peut être prévenue: « switch » avec un autre analogue ou l’IFN PEG - La bithérapie d’emblée n’est pas utile

74. CONCLUSION Les bithérapies d’analogues ne sont pas plus efficaces La bithérapie IFN PEG + LAM est la seule ayant montré sa supériorité. Les bithérapies IFN PEG + nouveaux analogues sont en cours d’évaluation.

75. CONCLUSION Intér êt de la quantification de l’AgHBs pour le monitoring - AgHBs pendant traitement à 12S ou 24S: HBV “stopping rule” Diminution de l’AgHBs prédictif de la négativation de l’AgHBs

77. COMMENT AMÉLIORER L’EFFICACITÉ? Bien sélectionner les patients+++ Nouveaux antiviraux? Diminuer la résistance? Augmenter la séroconversion HBs (quantification de l’AgHBs)