L'hépatite B en France touche environ 300 000 personnes, avec des taux de mortalité considérables et un accès limité au dépistage et au traitement. Les objectifs du traitement incluent l'arrêt de la multiplication virale et la prévention des complications graves, avec plusieurs classes de médicaments disponibles. Les recommandations et lignes directrices de l'EASL soulignent l'importance de traiter les patients présentant un risque élevé de complications et d'adapter les traitements en fonction de la réponse immunitaire et des caractéristiques virales.

1. TRAITEMENT
DE L’HÉPATITE B
Patrick Marcellin

2. L’HÉPATITE B EN FRANCE
- 0,7% (300.000) porteurs chroniques*
- 3ème cause de cirrhose et CHC
- Mortalité: 1500/an**
- < 150 000 dépistés
- 15 000 traités
- 1500 nouveaux traités par an
* InVS 2005 ** INSERM CépiDC, FPRH, AFEF, InVS
Marcellin et al. J Hepatol 2008

3. POURQUOI TRAITER?

4. OBJECTIFS DU TRAITEMENT DE
L’HÉPATITE CHRONIQUE B?
- Arrêter la multiplication virale
- Diminuer l’activité de l ’hépatite chronique
- Arrêter l’évolution de la fibrose
(régression?)
- Prévenir l’évolution vers la cirrhose
- Prévenir les complications
- Prévenir le CHC
- Prévenir la mortalité

5. OBJECTIFS DU TRAITEMENT
Anti-Hbe Anti-HBs
AgHBe
ADN VHB négatif positif AgHBs positif
négatif négatif
TEMPS

6. HBsAg SEROCONVERSION HBs:
LE CHAMPION DES CRITÈRES
Seroconversion
HBs
Seroconversion
ADN VHB HBe
négatif
1
3 2

7. QUI TRAITER

8. COMMENT OPTIMISER LE TRAITEMENT DE
L’HÉPATITE CHRONIQUE B?
-Traiter les malades qui en ont besoin
(risque de complications)
- Traiter les malades qui ont de bonnes
chances de répondre

9. HEPATITE CHRONIQUE B =
MULTIPLICATION VIRALE/RÉPONSE
IMMUNITAIRE
MULTIPLICATION RÉPONSE
VIRALE IMMUNITAIRE

10. PHASE DE TOLÉRANCE IMMUNITAIRE
= MAUVAISE RÉPONSE
ADN VHB > 9 log ALAT < N
AgHBe + PBH = A1F1
RÉPONSE
IMMUNITAIRE
MULTIPLICATION
VIRALE

11. PHASE DE RÉACTION IMMUNITAIRE
= BONNE RÉPONSE
ADN VHB < 9 log ALAT > N
AgHBe +/- PBH > A1F1
MULTIPLICATION
VIRALE
RÉPONSE
IMMUNITAIRE

12. CHARGE VIRALE ET STADE DE L’HC B
1010
109
108
107 Hépatite
106
chronique
105
104
AgHBe -
Porteur
103
102
inactif
10
Martinot et al. J Hepatol 2002

13. COMMENT DISTINGUER LE PORTAGE INACTIF
DE L’HCA AgHBe -
1010 LE SUIVI +++
109
108
Hépatite chronique AgHBe -
107
106
105
104
103 Porteur inactif
102
10
1 2 Années 3 4 5
Asselah et al. GCB 2005

14. QUI TRAITER
Guidelines EASL
1. Indications semblables pour
HC AgHBe + ou AgHBe -
2. Indication dépend de:
- ADN VHB
- ALAT
- PBH
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

15. QUI TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

16. QUI TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
ADN VHB < 4 log
ALAT = N
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

17. QUI TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
ADN VHB < 4 log
ALAT = N
Surveiller
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

18. QUI TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
ADN VHB < 4 log ADN VHB > 4 log
ALAT = N et/ou ALAT > N
PBH > A1/F1
Surveiller
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

19. QUI TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
ADN VHB < 4 log ADN VHB > 4 log
ALAT = N Et/ou ALAT > N
PBH > A1F1
Surveiller Traiter
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

20. COMMENT TRAITER

21. TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adéfovir
- Entécavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé

22. TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adefovir
- Entecavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé

23. INCIDENCE DE LA NÉGATIVATION DE L’AgHBs
EN FONCTION DE LA SÉROCONVERSION HBe
1 ,0
0,8
64%
ulative Incidence of HBsAg
Seroconversion
0,6
p<0,001
0,4
17%
0,2
Cum
0,0
0 5 10 15
T i m e (Y e a r s )
Moucari et al. J Hepatol 2009

24. EVOLUTION (10 ans)
APRÈS TRAITEMENT IFN
AgHBs+ AgHBs-
• CHC : 6 0
• Ascite : 5 0
• Hemorhagie: 0 0
• Transplantation: 0 0
• Mortalité (CHC): 4 0
Moucari et al. J Hepatol 2009

25. CINÉTIQUE DE L’AgHBs
3
H s g(L g 0 IU l)
/m
2,5
2
o1
1,5
1
BA
0,5
0
4 yr 3 yr 2 yr 1 yr Day 0
Time before HBsAg Seroclearance (Years)
Moucari et al. AASLD 2007

26. TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adefovir
- Entecavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé

27. Resistance à la Lamivudine
(mutations YMDD)
Incidence Resistance (%)
80
70
60 53
42
40
24
20
0
1 an 2 ans 3 ans 4 ans

28. TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adefovir
- Entecavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé

29. ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe+
Efficacité à 3 ans
80 1 an
2 ans
56 3 ans
60
% 45 51
40
28
42 43
20 21 29
12
0
ADN VHB - AgHBe - Séroconversion
HBe
Marcellin et al. NEJM 2003 Marcellin et al. Hepatology 2008

30. ADEFOVIR DANS L’HC AgHBe -
100%
Résultats à 5 ans
90%
80%
77% 77%
68% 71% 67%
Patients (%)
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
1 2 3 4 5
ADN VHB négatif
.
Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006

31. RESISTANCE : ADV vs LAM
80
Incidence Resistance
69
LAM (YMDD) 66
60 ADV (N236T, A181V)
53
(%)
42
40
24 29
20
18
11
0 3
0
1 2 3 4 5
Ans
Hadziyannis et al. Gastroenterology 2006

32. PREDICTION DE
LA RESISTANCE A L’ADV
- ADN VHB < 3 log à S48 3%
- ADN VHB > 3 log à S48 > 50%
Marcellin et al. J Hepatol 2006

33. TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adéfovir
- Entecavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé

34. ENTECAVIR VS LAMIVUDINE
ADN VHB négatif à 1 an
90%
67% 72%
36%
Entecavir
Lamivudine
P<0,001 P<0,001
AgHBe + AgHBe -
Chang et al. NEJM 2006 Lai et al. NEJM 2006

35. ENTECAVIR DANS L’HC AgHBe +
ADN VHB négatif
(sous-groupe de 146/354 patients)
100
80
85% 90% 91% 94%
60
40 58%
20
N=146 N=140 N=134 N=112 N=94
0
1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
Han et al. AASLD 2007

36. ENTECAVIR
Resistance à 5 ans
LAM naifs* 1,2%**
LAM resistants* 51%
* Sous-groupes de patients Tenney et al. APASL 2008
** Stable entre 3 et 5 ans

37. TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adefovir
- Entecavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé

38. TELBIVUDINE
ADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS
88%
70%
60%
60%
50%
40%
N=1370
30%
20%
10%
0%
AgHBe + AgHBe -
.
Lai et al. NEJM 2007

39. TELBIVUDINE
ADN VHB NÉGATIF A 1 et 2 ANS
88%
82%
70%
60%
60% 56%
50%
40%
N=1370
30%
20%
10%
0%
AgHBe + AgHBe -
.
Lai et al. NEJM 2007

40. TELBIVUDINE
Resistance à 2 ans
AgHBe + 22%
AgHBe - 8,6%
Lai et al. NEJM 2007

42. TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adéfovir
- Entécavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé

43. TENOFOVIR
ADN VHB NÉGATIF A 1 et 3 ANS
93% 87%
73% 72%
AgHBe + AgHBe -
.
Marcellin et al. NEJM 2008 Marcellin et al. AASLD 2009

44. % PATIENTS AgHBe - AVEC ADN VHB NÉGATIF
100
88%
90 88% ADV-TDF
88%
80 87% TDF-TDF
94% LAM-Ep
70
ercentage (%)
60
50
40
P
30
20
10
0
0 24 48 72 96 120 144
Weeks on Study
Marcellin et al. AASLD 2009

45. % PATIENTS AgHBe + AVEC ADN VHB NÉGATIF
100
90
80
72% TDF-TDF
70
P rce ta e (%)
71% ADV-TDF
60
e n g
50
40
30
20
10
0
0 24 48 72 96 120 144
Weeks on Study
Heathcote et al. AASLD 2009

46. TENOFOVIR
Resistance à 3 ans
AgHBe + 0%
AgHBe - 0%
Marcellin et al. AASLD 2009 Heathcote et al. AASLD 2009

47. PAS DE CORRELATION ENTRE LA
PUISSANCE ANTIVIRALE ET LA
SEROCONVERSION
ADN VHB Séroconv Séroconv
(log) HBe HBs
- Lamivudine 5.0 18% 0%
- Adefovir 4.0 12% 0%
- Entecavir 7.0 21% 1,6%
- Telbivudine 6.5 26% 0%
- Tenofovir 5.5 22% 3%

48. TRAITEMENT ACTUEL DE
L’HEPATITE CHRONIQUE B
- Interferon alpha
- Lamivudine
- Adéfovir
- Entécavir
- Telbivudine
- Tenofovir
- Interferon pegylé

49. IFN PEG
DANS L’HEPATITE CHRONIQUE
AgHBe +

50. Séroconversion HBe
24s après Tx
30
32%
25
27%
20
15 19%
10
5
0
IFN PEG a2a IFN PEG a2a LAM
+ LAM Lau et al. NEJM 2005

51. NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION
HBs
3% 4% 3% 3%
<1% <1%
AgHBs - Séroconversion
HBs
Lau et al. NEJM 2005

52. IFN PEG
DANS L’HEPATITE CHRONIQUE
AgHBe -

53. HBV DNA < 400 copies/mL
87%
80 73%
70 63%
60
50
40
30
19% 20%
20
7%
10
0
IFN PEG a2a IFN PEG a2a IFN PEG a2a IFN PEG a2a LAM
LAM
+ placebo + LAM + placebo + LAM
Fin Tx S24 post-Tx
Marcellin et al. NEJM 2004

54. NÉGATIVATION ET SÉROCONVERSION
HBs
4% 3% 3% 2%
0% 0%
HBs - Séroconversion
HBs
Marcellin et al. NEJM 2004

55. AgHBs NÉGATIF
12
%
11
9
6
5
0
1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
Marcellin et al. Gastroenterology 2009 Marcellin et al. APASL 2009

56. AgHBs NÉGATIF
64% des patients
ADN VHB -
12
%
11
9
6
5
0
1 an 2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
Marcellin et al. Gastroenterology 2009 Marcellin et al. APASL 2009

57. AgHBs: “Stopping Rule”
Réponse Sérologique Précoce=0,5 log à S12
RSP + PPV = 89 %
48 Patients
traités par
IFN PEG a2a
RSP - NPV = 90 %
Week 12
↓ HBsAg < 0.5 log IU/mL
Moucari et al. Hepatology 2009

58. HBsAg EN FONCTION DU TRAITEMENT
Semaines
LAM
α
PEG-IFNα-2a
log10 IU/mL
+ LAM
Mediane
α
PEG-IFNα-2a
Traitement
Marcellin et al. AASLD 2009

59. HBsAg EN FONCTION DE
LA RÉPONSE À 5 ANS
Semaines
ADN VHB
>10 000
AgHBs +
log10 IU/mL
ADN VHB ≤10 000
Médiane
AgHBs -
Traitement
Marcellin et al. AASLD 2009

60. COMMENT TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

61. COMMENT TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
IFN PEG ADN
VHB < 7 log
ALAT > 3N
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

62. COMMENT TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
IFN PEG ADN
VHB < 7 log
ALAT > 3N
ADN VHB à S12
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

63. COMMENT TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
IFN PEG ADN ANALOGUE
VHB < 7 log Entecavir ou Tenofovir
ALAT > 3N Telbivudine si ADN<7log
< 1 log à S12
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

64. COMMENT TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
IFN PEG ADN ANALOGUE
VHB > 7 log Entecavir ou Tenofovir
ALAT > 3N Telbivudine si ADN<7log

65. COMMENT TRAITER
Guidelines EASL
AgHBe + et AgHBe -
IFN PEG ADN ANALOGUE
VHB > 7 log Entecavir ou Tenofovir
ALAT > 3N Telbivudine si ADN<7log
Si ADN + à S24-48
Changer analogue
EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B.
J Hepatol 2009

66. COMMENT AMÉLIORER
L’ÉFFICACITÉ?
- Nouvelles molécules
- Associations

67. Clevudine: ADN VHB
CLV
0
copies/mL)
-0.5
-1 10 mg
-1.0 50 mg
200 mg
10
-2
ADN VHB (log
-2.5
100 mg
-3
-3.5
-4
0 2 4 6 12 18 24 28
Semaines
Marcellin et al. Hepatology 2004

68. COMMENT AMÉLIORER
L’ÉFFICACITÉ?
- Nouvelles molécules
- Associations

69. ASSOCIATIONS
1 +1 > 1 ?
- Adefovir + lamivudine NON
- Emtricitabine + adefovir NON?
- Telbivudine + lamivudine NON
- IFN PEG + lamivudine OUI
Marcellin et al. J Viral Hepatitis 2005

70. PEG IFN + LAM > PEG IFN ou LAM
On-treatment
Mean HBV DNA (log10 cp/mL)
7
PEG IFN a2a
6 + placebo
5
PEG IFN a2a
+ lamivudine
4
– 4.1 lamivudine
3
– 4.2 0.9 log
– 5.0
2
0 6 12 18 24 30 36 42 48
Study week
Marcellin et al. NEJM 2004

71. PEG IFN + LAM vs LAM
LAMIVUDINE RESISTANCE
8
Moyenne ADN VHB (log10 copies/ml)
Traitement
7
6
5
4
3 lamivudine -4.2* 18%
P<0.001
-5.0
PEG IFN a2a + lamivudine <1%
2
0 6 12 18 24 30 36 42 48

72. CONCLUSION
- L’IFN PEG alpha 2a permet d’obtenir une
réponse prolongée chez 20-30% des
malades, avec une probabilité de
négativation HBs élevée (13% par an).
- Les analogues actuels (entecavir,
telbivudine, tenofovir) permettent de
contrôler l’hépatite chronique B chez 70%-
90% des malades.

73. CONCLUSION
Avec les analogues actuels:
- L’incidence de la résistance est très faible
(exiger ADN VHB indétectable)
- Elle peut être prédite (ADN VHB + à 24-48
semaines).
- Elle peut être prévenue: « switch » avec
un autre analogue ou l’IFN PEG
- La bithérapie d’emblée n’est pas utile

74. CONCLUSION
- Les bithérapies d’analogues ne sont pas
plus efficaces
- La bithérapie IFN PEG + LAM est la seule
ayant montré sa supériorité.
- Les bithérapies IFN PEG + nouveaux
analogues sont en cours d’évaluation.

75. CONCLUSION
Intérêt de la quantification de l’AgHBs
pour le monitoring
- AgHBs pendant traitement à 12S ou 24S:
HBV “stopping rule”
- Diminution de l’AgHBs prédictif de la
négativation de l’AgHBs

77. COMMENT AMÉLIORER
L’EFFICACITÉ?
- Bien sélectionner les patients+++
- Nouveaux antiviraux?
- Diminuer la résistance?
- Augmenter la séroconversion HBs
(quantification de l’AgHBs)