1. Immunosuppression et Infection
par les Virus des Hépatites
VHB
VHC

2. Circonstances de Survenue des
Réactivations Virales B
• En cours de chimiothérapie pour tumeurs
solides
• En cours de chimiothérapie pour lymphome
• Risque majoré en cas de traitement
corticoïde
• Après greffe de moelle

3. Réactivation Virale B en Cours
d’Immunosuppression
• Phase initiale: augmentation de la
réplication virale; infection généralisée des
hépatocytes
• Phase secondaire: restauration de la
réponse immunitaire: destruction immuno-
médiée des hépatocytes infectés (hépatite
aigue, insuffisance hépatique, décès)

4. chimio chimio chimio hépatite
GB
HBVDNA
t

5. Chimiothérapie chez les Porteurs de l’AgHBs
Analyse retrospective 484 pts atteints de lymphome
Atteinte hépatique: AgHBs + > AgHBs –
(21% vs 5%, p<0.001)
• Augmentation transaminases 10 %
• Hépatite ictèrique 10 %
• Mortalité hépatique 6%
Liang, Hematol Oncol 1990

6. Chimiothérapie chez les Porteurs de
l’AgHBs
Facteurs de risque de réactivation virale
• Charge virale élevée avant chimiothérapie
• Immunosuppression marquée
• Corticoides et anthracyclines, rituximab
• Risque faible mais réel chez les patients
AgHBs neg, anti-HBs pos

7. Etude Prospective Réactivation
VHB et Lymphome
• 100 patients Chinois atteints de LNH
AgHBs antiHBc antiHBs Tout neg
(n=27) (n=18) (n=33) (n=27)
% avec
67 11 21 5
hépatite
Dont 72 9* 5* 0
réactivation
HBV (%)
* Séroréversion AgHBs Lok, Gastro 1991

8. Etude Prospective Réactivation
VHB et Lymphome - 2
Hépatites par réactivation HBV
• Hépatites à répétition corrélées aux
fluctuations de l’HBVDNA
• Hépatites ictériques 6/13, mortelles 2/13
• Surviennent entre 1ere et 5e cure chimio
• Sexe masculin seul facteur associé
Lok, Gastro 1991

9. Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs
en Chimiothérapie
• Etude prospective récente Hong-Kong
• 626 patients atteints de cancer (sein,
digestif, poumon, lymphome, ORL,
gynécologique, leucémies)
• Portage AgHBs: 12%
• Hépatite chez les porteurs AgHBs: 44%
Yeo, J Med Virol 2000

10. Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs
en Chimiothérapie
• Gravité:
– 20% ictériques
– 20% sévère
• Facteurs de risque:
– Lymphome (40% vs. 14%, p=0.03)
– Age plus jeune
– Anthracyclines, corticoïdes, alcaloïdes
– AgHBe positif

11. Causes d’Hépatite chez les Porteurs
d’AgHBs en cours de Chimiothérapie
N=34
HBV : 44%
HBV chronique 3%
HCV : 3%
Inconnue :
12% Chimiothérapie : 32% Infiltration
néoplasique : 6%
Yeo, J Med Virol 2000

12. Corticoïdes et VHB
• Interactions moléculaires:
– Région de réponse aux corticoïdes dans le promoteur du VHB
– Activation de l’expression du VHB par les corticoïdes in vitro
• Traitement forte dose:
– Augmentation de la réplication et de l’expression de l’AgHBs
et HBc
– Diminution de la fonction cellulaire T
• Sevrage:
– Rebond de la cytotoxicité T
– Baisse de l’HBVDNA
– Élévation des ALAT, hépatite avec nécrose parfois sévère

13. Etude Randomisée Chimio +/- Corticoides
chez LNH AgHBs +
Chimiothérapie
Corticoides Ss Corticoides p
• Réactivation B 72% 38% 0.02
• Hépatite sévère 44% 13% 0.03
(ALT >10 N)
Cheng, Hepatology
2003

14. Profils Cliniques de Réactivation B en cours
de Chimiothérapie
Cheng, Hepatology
2003

15. Hépatite B Occulte et
Chimiothérapie
• 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie
pour lymphome (2000-2005)
• 62% antiHBc +
• Incidence des hépatites « de novo » (N=8)
Chimio HBVDNA AgHBs+
ALT
thérapie (2log) (sero
10 sem reversion) 8 sem
Lau, Gastroenterology 2006

16. Portage Occulte du VHB et Hépatite
de Novo
PORTAGE OCCULTE VHB
120
100
100 • Portage occulte: PCR
80
nichée positive sur 2 des
60
3 primers
40
21 • Sur prélèvements avant
20 la chimiothérapie
0
Hepatite Pas
De novo d’Hepatite
De novo
Lau, Gastroenterology 2006

17. Portage Occulte du VHB -
Conséquences en Extrême-Orient
• Transfusion (Liu, J Hepatol 2006)
– Receveurs naïfs pour le VHB (transas N, AgHBs
neg, PCR neg)
– Incidence hépatite transfusionnelle B: 1% (5/327)
soit 7-40 fois plus que dans les pays Occidentaux
– Même chez les enfants vaccinés; peu sévères
• Greffe de moelle (Hui J Hepatol 2005)
– 15% de portage occulte du B parmi les donneurs
de moelle; pas de prédiction par l’anti HBc; faible
charge virale (<400 copies/ml)
– Transmission du VHB possible, hépatite aigue
chez le receveur

18. Stratégies Thérapeutiques

19. Prévention Réactivation B au cours
de la chimiothérapie
• Interféron non : myelotoxicité, inefficacité (Asie)
• Famciclovir
• Baisse taux corticoides
• Analogues nucleotid(si)ques

20. Stratégies thérapeutiques
Analogues Nucléosi(ti)diques
Inconvénients
• Préventive précoce Traitements par excès
Durée prolongée (YMDD)
Échecs
• Préventive
retardée Surveillance mal définie
• Symptomatique Échecs, formes graves

21. Réactivation virale symptomatique
en cours de chimiothérapie
• 30 patients
• Chimiothérapie pour lymphome
• Prévention ou traitement retardé par la
lamivudine
• Surveillance HBVDNA toutes les 2 semaines
Lau Gastroenterology, 2003

22. Prévention par la Lamivudine de la Réactivation
virale B en cours de Chimiothérapie
Prophylaxie Retardée
(AgHBs, n=15) (AgHBs, n=15)
Réactivation virale (%) 0 53
Hépatite, n (%) 0 7/8 (88)
Délai réactivation - 16
(médiane, sem)
Délai réactivation - 1 (0-11) !!!
hépatite (médiane,
extrêmes, sem) Lau, Gastroenterology 2003

23. Prévention de la Réactivation Virale B par la
Lamivudine en cours de chimiothérapie
Lau Gastroenterology, 2003

24. Prévention par la Lamivudine de la Réactivation
virale B en cours de chimiothérapie
• Continuer l’administration de la lamivudine
jusqu’à 6 mois après la dernière cure de
chimiothérapie
• Continuer la surveillance 4 mois après
l’arrêt de la lamivudine

25. Chimioembolisation et Réactivation VHB
• Cirrhoses virale B avec CHC et ALT<2.5 N,
HBVDNA<log7 copies/ml; (75% PCR +)
Réactivation B Hépatite clinique B
Lamivudine 3% (1/36) 3% (1/36)
(n=36)
Contrôle 41% (15/37) 30% (11/37)
(n=37)
• Réactivation après un délai médian de 3.5
mois; HBVDNA > log 4 facteur prédictif
Jang, Hepatology 2006

26. Greffe de Moelle et VHB

27. Greffe de Moelle chez les Patients
AgHBs: Epidémiologie et Clinique
• Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de
greffe de moelle:
– Europe: 3.5%
– Asie (Hong-Kong) 10%
• Immunosupression en préparation à la greffe, en
entretien après allogreffe, chimiothérapie
ponctuelle pour complications de la greffe
• Réactivation virale B; augmentation risque GVH

28. Greffe de Moelle chez les Patients
AgHBs: Epidémiologie et Clinique
• Etude cas (n=24, AgHBs pos) témoin (n=24,
AgHBs neg) appariés
• Incidence de l’hépatite clinique après greffe
de moelle
– Patients AgHBs neg: 17%
– Patients AgHBs pos: 75% (2 cas ictère, 2 cas
sévères)
• Délai médian 4 mois après la greffe
Lau, Bone Marrow Transplant 1997

29. Réactivation VHB et Greffe de
Moelle
• 137 patients Chinois consécutifs ayant eu
une greffe de moelle
AgHBs antiHBs Tout neg
(n=23) (n=37) (n=77)
Hépatite
13(11) 5(1) 14(1)
(due VHB)
Ictère/ 3/4 0/0 3/0
déces
Lau, Blood 2002

30. Réactivation B après
Greffe de Moelle
• La moitié des patients porteurs de l’AgHBs
avant la greffe de moelle feront une
réactivation B; délai 3-4 mois
• Des rares cas de réactivation existent chez
les patients AgHBs neg, Ac anti HBs et
anti-HBc positifs surtout si PCR positive
Lau, Blood 2002

31. Greffe de Moelle et Portage de l’Ag
HBs
• Incidence des formes sévères d’hépatite B
selon le statut sérologique du donneur:
– Donneur AgHBs pos: 21%
– Donneur AgHBs neg 4%
• Prévention ? (vaccination, Ig antiHBs,
antiviraux chez receveur et donneur)
Locasciulli, Blood 1995

32. Etude Cas-Témoins Lamivudine en Prévention de
la Réactivation B après Greffe de Moelle
Préventive par Pas de
Lamivudine (n=20) Prévention (n=20)
Hépatite par 5% (1/20) 45% (9/20)
réactivation virale B
Délai réactivation 252 117
(moy, j)
Lau Hepatology, 2002

33. Prévention par la Lamivudine de la
Réactivation B après Greffe de Moelle
94%
1 an
Lamivudine: seul 54%
fact indépendant de
l’absence de
réactivation B
Lau Hepatology, 2002

34. Prévention de la réactivation B en hémato-
oncologie Lalazar Br J Hematol 2007

35. Immunosuppression et Inféction
par les Virus des Hépatites
VHB
VHC

36. Prévalence Actuelle (>1993) de l’infection VHC
chez les Candidats à la Greffe de Moelle
• Leucémie aigue myeloide: 4%
• Leucémies chroniques, myelome,
lymphomes: 3%

37. Chimiothérapie et Portage du VHC
• Maladies hématologiques malignes (n=33):
– Élévation ALT 50% cas
– Délai 2-3 semaines après arrêt chimiothérapie
– 1 seul cas > 10N
• REACTIVATIONS PLUS RARES ET
BEAUCOUP MOINS SEVERES QUE
POUR LE VHB

38. Corticothérapie et Portage du VHC
• Diminution des transaminases, augmentation de la
charge virale en cours de corticothérapie
• Rebond asymptomatique des transaminases à
l’arrêt
• PAS D’EFFET SUR L’ÉVOLUTION DE
L’HEPATITE CHRONIQUE C SI
CORTICOTHÉRAPIE DE COURTE DURÉE

39. Risques induits par l’infection VHC
après Greffe de Moelle
• Maladie veino-occlusive
– Risque accru de MVO sévère (X10)
– Si F3, F4 gros risque de MVO sévère, MOF et
mortalité: CID greffe
• Poussée d’hépatite
• Progression d’une hépatopathie chronique C

40. VHC et Greffe de Moelle
• Chimiothérapie d’induction:
– Baisse des transaminases, élévation de la charge virale VHC
– Sans effets pathogènes hépatiques
• Élévation asymptomatique des transaminases 60 à 120 j
après la greffe (reconstitution immunitaire)
• Diagnostic différentiel avec la GVH (+++ car Trt IS)
• Transitoire (cas sévères exceptionnels, rechercher HSV,
VZV, adenovirus)
• Hépatite chronique C chez les greffés de moelle: impact
négatif (mortalité par cirrhose) seulement à partir de la
deuxième décennie après la greffe

41. Diagnostics Différentiels Hépatite
Post Greffe
• Maladie veino- • Hépatite à CMV
occlusive • Hépatite à Herpes
• Maladie du greffon Virus
contre l’hôte • Hépatite
• Sepsis médicamenteuse
• Insuffisance cardiaque
• Infiltration tumorale

43. Stratégie de Prévention des Hépatites B de
Réactivation après Chimiothérapie
chez Pts AgHBs neg et PCR indétectable
Présence
antiHBc
Identification
Portage occulte
Surveillance
HBVDNA
Surveillance
HBVDNA
(2 log)
TRAITEMENT ANTIVIRAL
Lau, Gastroenterology 2006

44. Traitement préemptif par lamivudine
chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie :
méta analyse (1)
• Méta analyse du traitement préemptif par lamivudine chez les patients
AgHBs+ sous chimiothérapie :
– 214 patients sous LAM
– 399 patients témoins
Réactivation virale B
Réactivation virale B
Odds ratio (IC 95 %) p
Lau 2003 0,028 (0,001-0,56) 0,019
Lee 2003 0,018 (0,002-0,19) 0,001
Dai 2004 0,036 (0,002-0,19) 0,035
Idelman 2004 0,059 (0,003-1,3) 0,072
Jia 2004 0,020 (0,001-0,4) 0,010
Yeo 2004 0,15 (0,045-0,5) 0,002
Shibolet 2002 0,074 (0,003-1,9) 0,119
Yeo 2005 0,072 (0,004-1,4) 0,082
Jang 2006 0,042 (0,005-0,34) 0,003
Lim 2002 0,051 (0,003-0,97) 0,048
Leaw 2004 0,091 (0,005-1,6) 0,103
Nagamatsu 2004 0,032 (0,001-0,73) 0,031
GLOBAL 0,062 (0,031-0,12) 0,000
0,01 0,1 1 10
En faveur LAM pre-emptif En faveur contrôle
AASLD 2007 – Loomba R, Etats-Unis, Abstract 945

45. Traitement préemptif par lamivudine
chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie :
méta analyse (2)
Insuffisance hépatique
Insuffisance hépatique
Odds ratio (IC 95 %) p
Lau 2003 0,31 (0,012-8,29) 0,486
Lee 2003 0,56 (0,021-15) 0,733
Dai 2004 0,25 (0,009-6,8) 0,408
Jang 2006 0,13 (0,007-2,7) 0,191
LAM différé 0,27 (0,054-1,3) 0,108
Lim 2002 0,08 (0,004-1,6) 0,096
Leaw 2004 0,27 (0,014-5,1) 0,381
Nagamatsu 2004 0,11 (0,005-2,5) 0,166
Pas de LAM 0,13 (0,024-0,77) 0,024
GLOBAL 0,19 (0,06-0,63) 0,007
0,01 0,1 1 10
En faveur LAM pre-emptif En faveur contrôle
AASLD 2007 – Loomba R, Etats-Unis, Abstract 945

46. Traitement préemptif par lamivudine
chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie :
méta analyse (3)
Mortalité hépatique liée à la réactivation
Mortalité hépatique liée à la réactivation
Odds ratio (IC 95 %) p
Lee 2003 0,56 (0,21-15,0) 0,733
Dai 2004 0,25 (0,01-6,8) 0,408
Jia 2004 0,086 (0,01-1,1) 0,058
Yeo 2004 0,26 (0,01-4,8) 0,366
Yeo 2005 0,41 (0,02-11) 0,597
Jang 2006 0,33 (0,013-8,4) 0,505
LAM différé 0,25 (0,071-0,85) 0,027
Lim 2002 0,08 (0,004-1,6) 0,096
Leaw 2004 0,38 (0,02-7,4) 0,526
Nagamatsu 2004 0,11 (0,005-2,5) 0,166
Pas de LAM 0,15 (0,026-0,87) 0,034
GLOBAL 0,21 (0,076-0,57) 0,002
0,01 0,1 1 10
En faveur LAM pre-emptif En faveur contrôle
AASLD 2007 – Loomba R, Etats-Unis, Abstract 945