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Immunosuppression et Infection
  par les Virus des Hépatites

             VHB
             VHC
Circonstances de Survenue des
      Réactivations Virales B

• En cours de chimiothérapie pour tumeurs
  solides
• En cours de chimiothérapie pour lymphome
• Risque majoré en cas de traitement
  corticoïde
• Après greffe de moelle
Réactivation Virale B en Cours
         d’Immunosuppression

• Phase initiale: augmentation de la
  réplication virale; infection généralisée des
  hépatocytes
• Phase secondaire: restauration de la
  réponse immunitaire: destruction immuno-
  médiée des hépatocytes infectés (hépatite
  aigue, insuffisance hépatique, décès)
chimio   chimio   chimio   hépatite


GB




HBVDNA
                                t
Chimiothérapie chez les Porteurs de l’AgHBs

 Analyse retrospective 484 pts atteints de lymphome
 Atteinte hépatique: AgHBs + > AgHBs –
 (21% vs 5%, p<0.001)


   •   Augmentation transaminases          10 %
   •   Hépatite ictèrique                  10 %
   •   Mortalité hépatique                 6%

                               Liang, Hematol Oncol 1990
Chimiothérapie chez les Porteurs de
            l’AgHBs

Facteurs de risque de réactivation virale
•   Charge virale élevée avant chimiothérapie
•   Immunosuppression marquée
•   Corticoides et anthracyclines, rituximab
•   Risque faible mais réel chez les patients
    AgHBs neg, anti-HBs pos
Etude Prospective Réactivation
        VHB et Lymphome
 • 100 patients Chinois atteints de LNH

               AgHBs     antiHBc   antiHBs      Tout neg
               (n=27)     (n=18)   (n=33)        (n=27)

% avec
                67         11        21            5
hépatite

Dont            72         9*        5*            0
réactivation
HBV (%)
 * Séroréversion AgHBs                       Lok, Gastro 1991
Etude Prospective Réactivation
      VHB et Lymphome - 2

      Hépatites par réactivation HBV

• Hépatites à répétition corrélées aux
  fluctuations de l’HBVDNA
• Hépatites ictériques 6/13, mortelles 2/13
• Surviennent entre 1ere et 5e cure chimio
• Sexe masculin seul facteur associé

                                    Lok, Gastro 1991
Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs
         en Chimiothérapie
• Etude prospective récente Hong-Kong
• 626 patients atteints de cancer (sein,
  digestif, poumon, lymphome, ORL,
  gynécologique, leucémies)
• Portage AgHBs: 12%
• Hépatite chez les porteurs AgHBs: 44%
                               Yeo, J Med Virol 2000
Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs
         en Chimiothérapie
• Gravité:
  – 20% ictériques
  – 20% sévère
• Facteurs de risque:
  – Lymphome (40% vs. 14%, p=0.03)
  – Age plus jeune
  – Anthracyclines, corticoïdes, alcaloïdes
  – AgHBe positif
Causes d’Hépatite chez les Porteurs
       d’AgHBs en cours de Chimiothérapie
   N=34


                 HBV : 44%
                                           HBV chronique 3%
                                           HCV : 3%
Inconnue :
12%           Chimiothérapie : 32%        Infiltration
                                          néoplasique : 6%



                                     Yeo, J Med Virol 2000
Corticoïdes et VHB
• Interactions moléculaires:
   – Région de réponse aux corticoïdes dans le promoteur du VHB
   – Activation de l’expression du VHB par les corticoïdes in vitro
• Traitement forte dose:
   – Augmentation de la réplication et de l’expression de l’AgHBs
     et HBc
   – Diminution de la fonction cellulaire T
• Sevrage:
   – Rebond de la cytotoxicité T
   – Baisse de l’HBVDNA
   – Élévation des ALAT, hépatite avec nécrose parfois sévère
Etude Randomisée Chimio +/- Corticoides
         chez LNH AgHBs +
                         Chimiothérapie
                    Corticoides Ss Corticoides    p

• Réactivation B      72%          38%           0.02
• Hépatite sévère     44%          13%           0.03
(ALT >10 N)




                                          Cheng, Hepatology
                                          2003
Profils Cliniques de Réactivation B en cours
              de Chimiothérapie




                                      Cheng, Hepatology
                                      2003
Hépatite B Occulte et
              Chimiothérapie
   • 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie
     pour lymphome (2000-2005)
   • 62% antiHBc +
   • Incidence des hépatites « de novo » (N=8)


 Chimio        HBVDNA            AgHBs+
                                                      ALT
thérapie        (2log)            (sero
                         10 sem reversion)   8 sem


                                 Lau, Gastroenterology 2006
Portage Occulte du VHB et Hépatite
             de Novo
 PORTAGE OCCULTE VHB
120


100
        100                   • Portage occulte: PCR
80
                              nichée positive sur 2 des
60
                              3 primers
40
                     21       • Sur prélèvements avant
20                            la chimiothérapie
 0


      Hepatite      Pas
      De novo    d’Hepatite
                  De novo
                               Lau, Gastroenterology 2006
Portage Occulte du VHB -
  Conséquences en Extrême-Orient
• Transfusion (Liu, J Hepatol 2006)
  – Receveurs naïfs pour le VHB (transas N, AgHBs
    neg, PCR neg)
  – Incidence hépatite transfusionnelle B: 1% (5/327)
    soit 7-40 fois plus que dans les pays Occidentaux
  – Même chez les enfants vaccinés; peu sévères
• Greffe de moelle (Hui J Hepatol 2005)
  – 15% de portage occulte du B parmi les donneurs
    de moelle; pas de prédiction par l’anti HBc; faible
    charge virale (<400 copies/ml)
  – Transmission du VHB possible, hépatite aigue
    chez le receveur
Stratégies Thérapeutiques
Prévention Réactivation B au cours
           de la chimiothérapie

•   Interféron non : myelotoxicité, inefficacité (Asie)
•   Famciclovir
•   Baisse taux corticoides
•   Analogues nucleotid(si)ques
Stratégies thérapeutiques
    Analogues Nucléosi(ti)diques
                         Inconvénients

• Préventive précoce Traitements par excès
                     Durée prolongée (YMDD)

                     Échecs
• Préventive
  retardée           Surveillance mal définie


• Symptomatique      Échecs, formes graves
Réactivation virale symptomatique
   en cours de chimiothérapie
• 30 patients
• Chimiothérapie pour lymphome
• Prévention ou traitement retardé par la
  lamivudine
• Surveillance HBVDNA toutes les 2 semaines



                        Lau Gastroenterology, 2003
Prévention par la Lamivudine de la Réactivation
     virale B en cours de Chimiothérapie

                            Prophylaxie        Retardée
                          (AgHBs, n=15)     (AgHBs, n=15)

Réactivation virale (%)         0                    53

Hépatite, n (%)                 0                 7/8 (88)

Délai réactivation              -                    16
(médiane, sem)

Délai réactivation              -                 1 (0-11) !!!
hépatite (médiane,
extrêmes, sem)                            Lau, Gastroenterology 2003
Prévention de la Réactivation Virale B par la
  Lamivudine en cours de chimiothérapie




                             Lau Gastroenterology, 2003
Prévention par la Lamivudine de la Réactivation
      virale B en cours de chimiothérapie

• Continuer l’administration de la lamivudine
  jusqu’à 6 mois après la dernière cure de
  chimiothérapie
• Continuer la surveillance 4 mois après
  l’arrêt de la lamivudine
Chimioembolisation et Réactivation VHB
 • Cirrhoses virale B avec CHC et ALT<2.5 N,
   HBVDNA<log7 copies/ml; (75% PCR +)

             Réactivation B   Hépatite clinique B
Lamivudine     3% (1/36)          3% (1/36)
(n=36)
Contrôle      41% (15/37)        30% (11/37)
(n=37)

   • Réactivation après un délai médian de 3.5
     mois; HBVDNA > log 4 facteur prédictif
                                 Jang, Hepatology 2006
Greffe de Moelle et VHB
Greffe de Moelle chez les Patients
    AgHBs: Epidémiologie et Clinique

• Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de
  greffe de moelle:
  – Europe: 3.5%
  – Asie (Hong-Kong) 10%
• Immunosupression en préparation à la greffe, en
  entretien après allogreffe, chimiothérapie
  ponctuelle pour complications de la greffe
• Réactivation virale B; augmentation risque GVH
Greffe de Moelle chez les Patients
 AgHBs: Epidémiologie et Clinique
• Etude cas (n=24, AgHBs pos) témoin (n=24,
  AgHBs neg) appariés
• Incidence de l’hépatite clinique après greffe
  de moelle
  – Patients AgHBs neg: 17%
  – Patients AgHBs pos: 75% (2 cas ictère, 2 cas
    sévères)
• Délai médian 4 mois après la greffe
                       Lau, Bone Marrow Transplant 1997
Réactivation VHB et Greffe de
               Moelle
 • 137 patients Chinois consécutifs ayant eu
   une greffe de moelle
               AgHBs        antiHBs      Tout neg
               (n=23)       (n=37)        (n=77)

Hépatite
               13(11)        5(1)          14(1)
(due VHB)

Ictère/         3/4          0/0            3/0
déces
                                      Lau, Blood 2002
Réactivation B après
          Greffe de Moelle

• La moitié des patients porteurs de l’AgHBs
  avant la greffe de moelle feront une
  réactivation B; délai 3-4 mois
• Des rares cas de réactivation existent chez
  les patients AgHBs neg, Ac anti HBs et
  anti-HBc positifs surtout si PCR positive


                         Lau, Blood 2002
Greffe de Moelle et Portage de l’Ag
               HBs
• Incidence des formes sévères d’hépatite B
  selon le statut sérologique du donneur:
  – Donneur AgHBs pos: 21%
  – Donneur AgHBs neg 4%
• Prévention ? (vaccination, Ig antiHBs,
  antiviraux chez receveur et donneur)


                             Locasciulli, Blood 1995
Etude Cas-Témoins Lamivudine en Prévention de
    la Réactivation B après Greffe de Moelle

                       Préventive par           Pas de
                      Lamivudine (n=20)    Prévention (n=20)

Hépatite par              5% (1/20)            45% (9/20)
réactivation virale B

 Délai réactivation          252                   117
 (moy, j)

                                   Lau Hepatology, 2002
Prévention par la Lamivudine de la
   Réactivation B après Greffe de Moelle
                                          94%
                                          1 an
Lamivudine: seul                          54%
fact indépendant de
l’absence de
réactivation B




                             Lau Hepatology, 2002
Prévention de la réactivation B en hémato-
                 oncologie Lalazar Br J Hematol 2007
Immunosuppression et Inféction
  par les Virus des Hépatites

             VHB
             VHC
Prévalence Actuelle (>1993) de l’infection VHC
    chez les Candidats à la Greffe de Moelle


 • Leucémie aigue myeloide:           4%
 • Leucémies chroniques, myelome,
   lymphomes:                         3%
Chimiothérapie et Portage du VHC
• Maladies hématologiques malignes (n=33):
  – Élévation ALT 50% cas
  – Délai 2-3 semaines après arrêt chimiothérapie
  – 1 seul cas > 10N

• REACTIVATIONS PLUS RARES ET
  BEAUCOUP MOINS SEVERES QUE
  POUR LE VHB
Corticothérapie et Portage du VHC
• Diminution des transaminases, augmentation de la
  charge virale en cours de corticothérapie
• Rebond asymptomatique des transaminases à
  l’arrêt

• PAS D’EFFET SUR L’ÉVOLUTION DE
  L’HEPATITE CHRONIQUE C SI
  CORTICOTHÉRAPIE DE COURTE DURÉE
Risques induits par l’infection VHC
      après Greffe de Moelle

• Maladie veino-occlusive
  – Risque accru de MVO sévère (X10)
  – Si F3, F4 gros risque de MVO sévère, MOF et
    mortalité: CID greffe
• Poussée d’hépatite
• Progression d’une hépatopathie chronique C
VHC et Greffe de Moelle
• Chimiothérapie d’induction:
   – Baisse des transaminases, élévation de la charge virale VHC
   – Sans effets pathogènes hépatiques
• Élévation asymptomatique des transaminases 60 à 120 j
  après la greffe (reconstitution immunitaire)
• Diagnostic différentiel avec la GVH (+++ car Trt IS)
• Transitoire (cas sévères exceptionnels, rechercher HSV,
  VZV, adenovirus)
• Hépatite chronique C chez les greffés de moelle: impact
  négatif (mortalité par cirrhose) seulement à partir de la
  deuxième décennie après la greffe
Diagnostics Différentiels Hépatite
            Post Greffe

• Maladie veino-           • Hépatite à CMV
  occlusive                • Hépatite à Herpes
• Maladie du greffon         Virus
  contre l’hôte            • Hépatite
• Sepsis                     médicamenteuse
• Insuffisance cardiaque
• Infiltration tumorale
Stratégie de Prévention des Hépatites B de
             Réactivation après Chimiothérapie
          chez Pts AgHBs neg et PCR indétectable
                               Présence
                               antiHBc

                              Identification
                             Portage occulte
       Surveillance
        HBVDNA
                              Surveillance
                               HBVDNA
                                (2 log)


                      TRAITEMENT ANTIVIRAL
Lau, Gastroenterology 2006
Traitement préemptif par lamivudine
             chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie :
             méta analyse (1)
• Méta analyse du traitement préemptif par lamivudine chez les patients
  AgHBs+ sous chimiothérapie :
   – 214 patients sous LAM
   – 399 patients témoins
                              Réactivation virale B
                              Réactivation virale B
                                             Odds ratio (IC 95 %)                       p
Lau 2003                                      0,028 (0,001-0,56)                      0,019
Lee 2003                                      0,018 (0,002-0,19)                      0,001
Dai 2004                                      0,036 (0,002-0,19)                      0,035
Idelman 2004                                  0,059 (0,003-1,3)                       0,072
Jia 2004                                      0,020 (0,001-0,4)                       0,010
Yeo 2004                                      0,15 (0,045-0,5)                        0,002
Shibolet 2002                                 0,074 (0,003-1,9)                       0,119
Yeo 2005                                      0,072 (0,004-1,4)                       0,082
Jang 2006                                     0,042 (0,005-0,34)                      0,003
Lim 2002                                      0,051 (0,003-0,97)                      0,048
Leaw 2004                                     0,091 (0,005-1,6)                       0,103
Nagamatsu 2004                                0,032 (0,001-0,73)                      0,031
GLOBAL                                        0,062 (0,031-0,12)                      0,000
                 0,01   0,1      1    10
     En faveur LAM pre-emptif        En faveur contrôle
                                                   AASLD 2007 – Loomba R, Etats-Unis, Abstract 945
Traitement préemptif par lamivudine
           chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie :
           méta analyse (2)
                          Insuffisance hépatique
                          Insuffisance hépatique

                                              Odds ratio (IC 95 %)            p
  Lau 2003                                    0,31 (0,012-8,29)             0,486
  Lee 2003                                    0,56 (0,021-15)               0,733
  Dai 2004                                    0,25 (0,009-6,8)              0,408
  Jang 2006                                   0,13 (0,007-2,7)              0,191
LAM différé                                   0,27 (0,054-1,3)              0,108
  Lim 2002                                    0,08 (0,004-1,6)              0,096
  Leaw 2004                                   0,27 (0,014-5,1)              0,381
  Nagamatsu 2004                              0,11 (0,005-2,5)              0,166
Pas de LAM                                    0,13 (0,024-0,77)             0,024
  GLOBAL                                      0,19 (0,06-0,63)              0,007

                   0,01   0,1   1     10
   En faveur LAM pre-emptif      En faveur contrôle

                                              AASLD 2007 – Loomba R, Etats-Unis, Abstract 945
Traitement préemptif par lamivudine
           chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie :
           méta analyse (3)
               Mortalité hépatique liée à la réactivation
               Mortalité hépatique liée à la réactivation
                                                 Odds ratio (IC 95 %)            p
 Lee 2003                                        0,56 (0,21-15,0)              0,733

 Dai 2004                                        0,25 (0,01-6,8)               0,408

 Jia 2004                                        0,086 (0,01-1,1)              0,058

 Yeo 2004                                        0,26 (0,01-4,8)               0,366

 Yeo 2005                                        0,41 (0,02-11)                0,597

 Jang 2006                                       0,33 (0,013-8,4)              0,505

LAM différé                                      0,25 (0,071-0,85)             0,027

  Lim 2002                                       0,08 (0,004-1,6)              0,096

  Leaw 2004                                      0,38 (0,02-7,4)               0,526

  Nagamatsu 2004                                 0,11 (0,005-2,5)              0,166
Pas de LAM                                       0,15 (0,026-0,87)             0,034
  GLOBAL                                         0,21 (0,076-0,57)             0,002

                   0,01   0,1   1     10
   En faveur LAM pre-emptif         En faveur contrôle
                                                 AASLD 2007 – Loomba R, Etats-Unis, Abstract 945

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  • 1. Immunosuppression et Infection par les Virus des Hépatites VHB VHC
  • 2. Circonstances de Survenue des Réactivations Virales B • En cours de chimiothérapie pour tumeurs solides • En cours de chimiothérapie pour lymphome • Risque majoré en cas de traitement corticoïde • Après greffe de moelle
  • 3. Réactivation Virale B en Cours d’Immunosuppression • Phase initiale: augmentation de la réplication virale; infection généralisée des hépatocytes • Phase secondaire: restauration de la réponse immunitaire: destruction immuno- médiée des hépatocytes infectés (hépatite aigue, insuffisance hépatique, décès)
  • 4. chimio chimio chimio hépatite GB HBVDNA t
  • 5. Chimiothérapie chez les Porteurs de l’AgHBs Analyse retrospective 484 pts atteints de lymphome Atteinte hépatique: AgHBs + > AgHBs – (21% vs 5%, p<0.001) • Augmentation transaminases 10 % • Hépatite ictèrique 10 % • Mortalité hépatique 6% Liang, Hematol Oncol 1990
  • 6. Chimiothérapie chez les Porteurs de l’AgHBs Facteurs de risque de réactivation virale • Charge virale élevée avant chimiothérapie • Immunosuppression marquée • Corticoides et anthracyclines, rituximab • Risque faible mais réel chez les patients AgHBs neg, anti-HBs pos
  • 7. Etude Prospective Réactivation VHB et Lymphome • 100 patients Chinois atteints de LNH AgHBs antiHBc antiHBs Tout neg (n=27) (n=18) (n=33) (n=27) % avec 67 11 21 5 hépatite Dont 72 9* 5* 0 réactivation HBV (%) * Séroréversion AgHBs Lok, Gastro 1991
  • 8. Etude Prospective Réactivation VHB et Lymphome - 2 Hépatites par réactivation HBV • Hépatites à répétition corrélées aux fluctuations de l’HBVDNA • Hépatites ictériques 6/13, mortelles 2/13 • Surviennent entre 1ere et 5e cure chimio • Sexe masculin seul facteur associé Lok, Gastro 1991
  • 9. Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs en Chimiothérapie • Etude prospective récente Hong-Kong • 626 patients atteints de cancer (sein, digestif, poumon, lymphome, ORL, gynécologique, leucémies) • Portage AgHBs: 12% • Hépatite chez les porteurs AgHBs: 44% Yeo, J Med Virol 2000
  • 10. Hépatites chez les Porteurs d’AgHBs en Chimiothérapie • Gravité: – 20% ictériques – 20% sévère • Facteurs de risque: – Lymphome (40% vs. 14%, p=0.03) – Age plus jeune – Anthracyclines, corticoïdes, alcaloïdes – AgHBe positif
  • 11. Causes d’Hépatite chez les Porteurs d’AgHBs en cours de Chimiothérapie N=34 HBV : 44% HBV chronique 3% HCV : 3% Inconnue : 12% Chimiothérapie : 32% Infiltration néoplasique : 6% Yeo, J Med Virol 2000
  • 12. Corticoïdes et VHB • Interactions moléculaires: – Région de réponse aux corticoïdes dans le promoteur du VHB – Activation de l’expression du VHB par les corticoïdes in vitro • Traitement forte dose: – Augmentation de la réplication et de l’expression de l’AgHBs et HBc – Diminution de la fonction cellulaire T • Sevrage: – Rebond de la cytotoxicité T – Baisse de l’HBVDNA – Élévation des ALAT, hépatite avec nécrose parfois sévère
  • 13. Etude Randomisée Chimio +/- Corticoides chez LNH AgHBs + Chimiothérapie Corticoides Ss Corticoides p • Réactivation B 72% 38% 0.02 • Hépatite sévère 44% 13% 0.03 (ALT >10 N) Cheng, Hepatology 2003
  • 14. Profils Cliniques de Réactivation B en cours de Chimiothérapie Cheng, Hepatology 2003
  • 15. Hépatite B Occulte et Chimiothérapie • 244 pts AgHBs neg devant avoir une chimiothérapie pour lymphome (2000-2005) • 62% antiHBc + • Incidence des hépatites « de novo » (N=8) Chimio HBVDNA AgHBs+ ALT thérapie (2log) (sero 10 sem reversion) 8 sem Lau, Gastroenterology 2006
  • 16. Portage Occulte du VHB et Hépatite de Novo PORTAGE OCCULTE VHB 120 100 100 • Portage occulte: PCR 80 nichée positive sur 2 des 60 3 primers 40 21 • Sur prélèvements avant 20 la chimiothérapie 0 Hepatite Pas De novo d’Hepatite De novo Lau, Gastroenterology 2006
  • 17. Portage Occulte du VHB - Conséquences en Extrême-Orient • Transfusion (Liu, J Hepatol 2006) – Receveurs naïfs pour le VHB (transas N, AgHBs neg, PCR neg) – Incidence hépatite transfusionnelle B: 1% (5/327) soit 7-40 fois plus que dans les pays Occidentaux – Même chez les enfants vaccinés; peu sévères • Greffe de moelle (Hui J Hepatol 2005) – 15% de portage occulte du B parmi les donneurs de moelle; pas de prédiction par l’anti HBc; faible charge virale (<400 copies/ml) – Transmission du VHB possible, hépatite aigue chez le receveur
  • 19. Prévention Réactivation B au cours de la chimiothérapie • Interféron non : myelotoxicité, inefficacité (Asie) • Famciclovir • Baisse taux corticoides • Analogues nucleotid(si)ques
  • 20. Stratégies thérapeutiques Analogues Nucléosi(ti)diques Inconvénients • Préventive précoce Traitements par excès Durée prolongée (YMDD) Échecs • Préventive retardée Surveillance mal définie • Symptomatique Échecs, formes graves
  • 21. Réactivation virale symptomatique en cours de chimiothérapie • 30 patients • Chimiothérapie pour lymphome • Prévention ou traitement retardé par la lamivudine • Surveillance HBVDNA toutes les 2 semaines Lau Gastroenterology, 2003
  • 22. Prévention par la Lamivudine de la Réactivation virale B en cours de Chimiothérapie Prophylaxie Retardée (AgHBs, n=15) (AgHBs, n=15) Réactivation virale (%) 0 53 Hépatite, n (%) 0 7/8 (88) Délai réactivation - 16 (médiane, sem) Délai réactivation - 1 (0-11) !!! hépatite (médiane, extrêmes, sem) Lau, Gastroenterology 2003
  • 23. Prévention de la Réactivation Virale B par la Lamivudine en cours de chimiothérapie Lau Gastroenterology, 2003
  • 24. Prévention par la Lamivudine de la Réactivation virale B en cours de chimiothérapie • Continuer l’administration de la lamivudine jusqu’à 6 mois après la dernière cure de chimiothérapie • Continuer la surveillance 4 mois après l’arrêt de la lamivudine
  • 25. Chimioembolisation et Réactivation VHB • Cirrhoses virale B avec CHC et ALT<2.5 N, HBVDNA<log7 copies/ml; (75% PCR +) Réactivation B Hépatite clinique B Lamivudine 3% (1/36) 3% (1/36) (n=36) Contrôle 41% (15/37) 30% (11/37) (n=37) • Réactivation après un délai médian de 3.5 mois; HBVDNA > log 4 facteur prédictif Jang, Hepatology 2006
  • 27. Greffe de Moelle chez les Patients AgHBs: Epidémiologie et Clinique • Prévalence de l’Ag HBs chez les receveurs de greffe de moelle: – Europe: 3.5% – Asie (Hong-Kong) 10% • Immunosupression en préparation à la greffe, en entretien après allogreffe, chimiothérapie ponctuelle pour complications de la greffe • Réactivation virale B; augmentation risque GVH
  • 28. Greffe de Moelle chez les Patients AgHBs: Epidémiologie et Clinique • Etude cas (n=24, AgHBs pos) témoin (n=24, AgHBs neg) appariés • Incidence de l’hépatite clinique après greffe de moelle – Patients AgHBs neg: 17% – Patients AgHBs pos: 75% (2 cas ictère, 2 cas sévères) • Délai médian 4 mois après la greffe Lau, Bone Marrow Transplant 1997
  • 29. Réactivation VHB et Greffe de Moelle • 137 patients Chinois consécutifs ayant eu une greffe de moelle AgHBs antiHBs Tout neg (n=23) (n=37) (n=77) Hépatite 13(11) 5(1) 14(1) (due VHB) Ictère/ 3/4 0/0 3/0 déces Lau, Blood 2002
  • 30. Réactivation B après Greffe de Moelle • La moitié des patients porteurs de l’AgHBs avant la greffe de moelle feront une réactivation B; délai 3-4 mois • Des rares cas de réactivation existent chez les patients AgHBs neg, Ac anti HBs et anti-HBc positifs surtout si PCR positive Lau, Blood 2002
  • 31. Greffe de Moelle et Portage de l’Ag HBs • Incidence des formes sévères d’hépatite B selon le statut sérologique du donneur: – Donneur AgHBs pos: 21% – Donneur AgHBs neg 4% • Prévention ? (vaccination, Ig antiHBs, antiviraux chez receveur et donneur) Locasciulli, Blood 1995
  • 32. Etude Cas-Témoins Lamivudine en Prévention de la Réactivation B après Greffe de Moelle Préventive par Pas de Lamivudine (n=20) Prévention (n=20) Hépatite par 5% (1/20) 45% (9/20) réactivation virale B Délai réactivation 252 117 (moy, j) Lau Hepatology, 2002
  • 33. Prévention par la Lamivudine de la Réactivation B après Greffe de Moelle 94% 1 an Lamivudine: seul 54% fact indépendant de l’absence de réactivation B Lau Hepatology, 2002
  • 34. Prévention de la réactivation B en hémato- oncologie Lalazar Br J Hematol 2007
  • 35. Immunosuppression et Inféction par les Virus des Hépatites VHB VHC
  • 36. Prévalence Actuelle (>1993) de l’infection VHC chez les Candidats à la Greffe de Moelle • Leucémie aigue myeloide: 4% • Leucémies chroniques, myelome, lymphomes: 3%
  • 37. Chimiothérapie et Portage du VHC • Maladies hématologiques malignes (n=33): – Élévation ALT 50% cas – Délai 2-3 semaines après arrêt chimiothérapie – 1 seul cas > 10N • REACTIVATIONS PLUS RARES ET BEAUCOUP MOINS SEVERES QUE POUR LE VHB
  • 38. Corticothérapie et Portage du VHC • Diminution des transaminases, augmentation de la charge virale en cours de corticothérapie • Rebond asymptomatique des transaminases à l’arrêt • PAS D’EFFET SUR L’ÉVOLUTION DE L’HEPATITE CHRONIQUE C SI CORTICOTHÉRAPIE DE COURTE DURÉE
  • 39. Risques induits par l’infection VHC après Greffe de Moelle • Maladie veino-occlusive – Risque accru de MVO sévère (X10) – Si F3, F4 gros risque de MVO sévère, MOF et mortalité: CID greffe • Poussée d’hépatite • Progression d’une hépatopathie chronique C
  • 40. VHC et Greffe de Moelle • Chimiothérapie d’induction: – Baisse des transaminases, élévation de la charge virale VHC – Sans effets pathogènes hépatiques • Élévation asymptomatique des transaminases 60 à 120 j après la greffe (reconstitution immunitaire) • Diagnostic différentiel avec la GVH (+++ car Trt IS) • Transitoire (cas sévères exceptionnels, rechercher HSV, VZV, adenovirus) • Hépatite chronique C chez les greffés de moelle: impact négatif (mortalité par cirrhose) seulement à partir de la deuxième décennie après la greffe
  • 41. Diagnostics Différentiels Hépatite Post Greffe • Maladie veino- • Hépatite à CMV occlusive • Hépatite à Herpes • Maladie du greffon Virus contre l’hôte • Hépatite • Sepsis médicamenteuse • Insuffisance cardiaque • Infiltration tumorale
  • 42.
  • 43. Stratégie de Prévention des Hépatites B de Réactivation après Chimiothérapie chez Pts AgHBs neg et PCR indétectable Présence antiHBc Identification Portage occulte Surveillance HBVDNA Surveillance HBVDNA (2 log) TRAITEMENT ANTIVIRAL Lau, Gastroenterology 2006
  • 44. Traitement préemptif par lamivudine chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie : méta analyse (1) • Méta analyse du traitement préemptif par lamivudine chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie : – 214 patients sous LAM – 399 patients témoins Réactivation virale B Réactivation virale B Odds ratio (IC 95 %) p Lau 2003 0,028 (0,001-0,56) 0,019 Lee 2003 0,018 (0,002-0,19) 0,001 Dai 2004 0,036 (0,002-0,19) 0,035 Idelman 2004 0,059 (0,003-1,3) 0,072 Jia 2004 0,020 (0,001-0,4) 0,010 Yeo 2004 0,15 (0,045-0,5) 0,002 Shibolet 2002 0,074 (0,003-1,9) 0,119 Yeo 2005 0,072 (0,004-1,4) 0,082 Jang 2006 0,042 (0,005-0,34) 0,003 Lim 2002 0,051 (0,003-0,97) 0,048 Leaw 2004 0,091 (0,005-1,6) 0,103 Nagamatsu 2004 0,032 (0,001-0,73) 0,031 GLOBAL 0,062 (0,031-0,12) 0,000 0,01 0,1 1 10 En faveur LAM pre-emptif En faveur contrôle AASLD 2007 – Loomba R, Etats-Unis, Abstract 945
  • 45. Traitement préemptif par lamivudine chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie : méta analyse (2) Insuffisance hépatique Insuffisance hépatique Odds ratio (IC 95 %) p Lau 2003 0,31 (0,012-8,29) 0,486 Lee 2003 0,56 (0,021-15) 0,733 Dai 2004 0,25 (0,009-6,8) 0,408 Jang 2006 0,13 (0,007-2,7) 0,191 LAM différé 0,27 (0,054-1,3) 0,108 Lim 2002 0,08 (0,004-1,6) 0,096 Leaw 2004 0,27 (0,014-5,1) 0,381 Nagamatsu 2004 0,11 (0,005-2,5) 0,166 Pas de LAM 0,13 (0,024-0,77) 0,024 GLOBAL 0,19 (0,06-0,63) 0,007 0,01 0,1 1 10 En faveur LAM pre-emptif En faveur contrôle AASLD 2007 – Loomba R, Etats-Unis, Abstract 945
  • 46. Traitement préemptif par lamivudine chez les patients AgHBs+ sous chimiothérapie : méta analyse (3) Mortalité hépatique liée à la réactivation Mortalité hépatique liée à la réactivation Odds ratio (IC 95 %) p Lee 2003 0,56 (0,21-15,0) 0,733 Dai 2004 0,25 (0,01-6,8) 0,408 Jia 2004 0,086 (0,01-1,1) 0,058 Yeo 2004 0,26 (0,01-4,8) 0,366 Yeo 2005 0,41 (0,02-11) 0,597 Jang 2006 0,33 (0,013-8,4) 0,505 LAM différé 0,25 (0,071-0,85) 0,027 Lim 2002 0,08 (0,004-1,6) 0,096 Leaw 2004 0,38 (0,02-7,4) 0,526 Nagamatsu 2004 0,11 (0,005-2,5) 0,166 Pas de LAM 0,15 (0,026-0,87) 0,034 GLOBAL 0,21 (0,076-0,57) 0,002 0,01 0,1 1 10 En faveur LAM pre-emptif En faveur contrôle AASLD 2007 – Loomba R, Etats-Unis, Abstract 945