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Transplantation rénale, hémodialyse
et hépatites virales
Dr Marika RUDLER
AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Jeudi 15 janvier 2015
Données anciennes
VHB: analogues de 2 ème génération
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Auteur
Bang
Hanafusa
Mathurin
Année
1995
1998
1999
% AgHBs+
14%
3,2%
24,2%
9,1%
0,6 %
TR<1982
TR>1982
TR> 2000*
N
-
280
834
*Boubchir, JFHOD 2011
Vaccination systématique des dialysés dès 1982
Moindre recours aux transfusions (EPO)
Mesures d’hygiène
Prévalence de l'hépatite C chez les patients
ayant une IR terminale
Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
Prévalence de l'hépatite C en France chez les
patients ayant une IR terminale
Baisse prévalence: 7.7%
PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie
Baisse prévalence: 7.7%
PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie
Sauné, Nephrol dial transplant 2011
Ancienneté de la période de dialyse
Amélioration prévention de la transmission
Auteur
Conway
Bang
Genesca
Cisterne
Haem
Hanafusa
Mathurin
Boubchir
Année
1992
1995
1995
1996
1996
1998
1999
2011
PCR-VHC+
-
-
64%
-
-
-
-
Ac anti-VHC+
10%*
13%*
46%
24%
29%
29%
26%
2,2%
N
343
-
241
346
339
280
834
1903
Prévalence de l'hépatite C chez les greffés
rénaux
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
• Menaces sur le pronostic rénal
Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
• Menaces sur le pronostic rénal
Impact des hépatites B et C sur la survie
des transplantés rénaux
Non significatifNon significatif
Roth, Kidney Int 1994Roth, Kidney Int 1994
Pol, Lancet 1990Pol, Lancet 1990
Knoll, Am J Kidney Dis 1997Knoll, Am J Kidney Dis 1997
Morales, Transplant Proc 1993Morales, Transplant Proc 1993
Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995
PéjoratifPéjoratif
Legendre, Transplantation 1997Legendre, Transplantation 1997
Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998
Hanafusa, Transplantation 1998Hanafusa, Transplantation 1998
Mathurin, Hepatology 1999Mathurin, Hepatology 1999
Long suivi
Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999
Causes de mortalité après transplantation rénale à la
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Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du
statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés
Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999
Mathurin , Hepatology 1999
Impact des hépatites B et C sur la survie à 10
ans après transplantation rénale
Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression
Hépatite B Hépatite C
Impact des hépatites B et C sur la survie et la
survie des greffons: actualisation des données
en 2013
• Méthodes: extraction des données Cristal
(patients inscrits (1995-2012)
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statut viral
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survie sans dialyse
*Fontaine, AFEF 2013
Patients
34276 inscrits
32308 premières greffes
24138 avec statut sérologique connu
94.2% non
infectés
94.2% non
infectés
1.1.75% VHB1.1.75% VHB 3.72% VHC3.72% VHC 0.3% VHB-VHC0.3% VHB-VHC
Survie en fonction du statut
virologique
Survie du greffon en fonction du
statut virologique
Facteurs prédictifs de survie du
patients: analyse multivariée
Variable HR IC 95% p
Ag HBs+ 1.078 0.737-1.578 0.69
AC anti VHC 2.005 1.657-2.428 <10-3
VHB-VHC 2.871 1.490-5.533 0.001
Sexe 1.227 1.163-1.401 <10-3
Age 1.060 1.056-1.065 <10-3
IMC 1.003 0.992-1.014 0.63
Donneur: OH 1.040 0.939-1.151 0.45
Mêmes résultats en ce qui concerne la survie du greffon
Conclusions
• Prévalence 2 à 5 fois plus élevée que dans la
population générale
• VHB: pas d’impact à l’ère des analogues de 2ème
génération
• VHC: impact qui persiste
• VHB-BHV: impact le plus péjoratif
Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)
– Réactivation virale B
– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
La fibrose progresse-t-elle + vite chez
les transplantés rénaux ?
Fornairon , Transplantation 1996
Progression histologique de l’hépatite B après
transplantation rénale
Aggravation histologique: 85%
Cirrhose 28%
Dialyse
n = 50
Tx
n = 60
Total
n = 110
Score < 0.2
NPV (F≤1)
21
0.71
14
0.86
35
0.77
Score > 0.6
PPV (F2-4)
4
0.75
13
0.69
17
0.71
% discordance 28 22 25
Diagnostic
accuracy
72 78 75
Longueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50
patients (45%) ≥ F2
Evaluation non invasive de la fibrose :
FibroTest chez les dialysés/greffés
Varaut et al. Transplantation 05
Traitement
• L’indication du
traitement dépend de
l’état hépatique et du
statut greffé/non greffé
• Tous les traitements
disponibles et actuels
sont utilisables en pré-
et post-greffe
• Discuter de la double
greffe si cirrhose
•Après la greffe, utilisation
d’IFN contre-indiquée
•Discuter double greffe si
cirrhose
Traitement VHB Traitement VHC
Traitement de l’hépatite B chez le
greffé rénal et/ou le dialysé
• Traitements déjà obsolètes
–Lamivudine
–Adéfovir
• Traitements actuels
–Entécavir
–Ténofovir
Représentent 90% des
articles publiés à ce
jour
Peu de données
Indications et Posologies du traitement
anti-VHB
• AVANT LA GREFFE
• EVALUATION DE L’ATTEINTE
HEPATIQUE
– Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4
ou MEH
– Ne pas traiter un malade en attente de
greffe dès l’inscription si pas d’indication
hépatique car l’attente peut être longue
– Envisager la double greffe si F4
– Posologies adaptées à la clairance de la
créatinine
– Entécavir/Ténofovir
• APRES LA GREFFE
– Réactivations sévères post
greffe
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Ou Traitement PREVENTIF ?
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greffé rénal : Lamivudine
• Ancien traitement de première intention
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Analyse rétrospective: 42 pts
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Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux
Proposition des auteurs
• Traitement chez tous les greffés AgHBs+
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pré et post transplantation rénale
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F4
Plan
• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les
patients ayant une IR terminale et les greffés
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2. Envisager transplantation foie+rein si F4
3. Considérer l’interféron comme contre-indiqué
avant ET après la greffe
Traitement à l’ère des premières
trithérapies…
• Aucun essai chez des dialysés
• Utilisation bocéprévir (pas d’élimination
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• Expérience Pitié: 2 patients, tolérance
moyenne (anémie); 2 patients SVR 24.
…A oublier!!!
Lemoinne, Annals Int Med 2014
Depuis novembre 2014…
Sofosbuvir
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Métabolite à élimination rénale
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Abbvie
Gane, AASLD 2014
Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of
Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment
Sofosbuvir pour patients avec Cl>30mL/min
Principal métabolite (GS-331007) à
élimination rénale
Etude ouverte Sofo (200 mg/j) /riba (200
mg/j) chez des malades IR G1 ou 3, 24
semaines de traitement
Gane, AASLD 2014
Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of
Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment
10 patients
7 naïfs
Pas de cirrhose à l’histologie
CV élevée
Il 28B non CC=8
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Gane, AASLD 2014
Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of
Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment
Gane, AASLD 2014
Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of
Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment
1 arrêt RBV S8
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2/3 augmentation EPO
3 introductions EPO
1 angor instable
Privilégier les bithérapies sans RBV
Mogalian, AASLD 2014
The pharmacokinetics of Ledipasvir in HCV-uninfected
subjects with severe renal impairment
Elimination urinaire <1%
N=10
Même PK que des patients sans IRC
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Expérience de la Pitié
Sofosbuvir/Daclatasvir
Daclatasvir à même posologie
Sofosbuvir: 200 mg/j ou 400 mg après chaque
dialyse
Combinaisons Abbvie
• Pas d’études chez les dialysés ni les greffés
rénaux
• Pas d’adaptation posologique chez les
malades avec IR
• Aucune étude chez les malades avec IR et VHC
Conclusions VHB
• HBV: maladie facile à traiter chez le greffé
rénal et les patients en dialyse
• AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte
hépatique et traiter si indication hépatique
• TRAITER APRES la greffe en systématique
• Discuter au cas par cas de la double greffe
chez des patients F4
Conclusion
Evaluation systématique atteinte hépatique
Peu/pas de données avec les DAA
Indications de traitement large
Privilégier les bithérapies sans ribavirine:
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Rudler d uhépatites-mr150115

  • 1. Transplantation rénale, hémodialyse et hépatites virales Dr Marika RUDLER AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France Jeudi 15 janvier 2015
  • 2. Données anciennes VHB: analogues de 2 ème génération VHC: Interféron obsolète en France Données disponibles avec anciennes tri-thérapies
  • 3. Plan 1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux 1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe. Mise à jour analogues 2ème génération 1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe
  • 4. Plan 1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux 1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en post-greffe 1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en post-greffe
  • 5. Prévalence de l'hépatite B chez les greffés rénaux Auteur Bang Hanafusa Mathurin Année 1995 1998 1999 % AgHBs+ 14% 3,2% 24,2% 9,1% 0,6 % TR<1982 TR>1982 TR> 2000* N - 280 834 *Boubchir, JFHOD 2011 Vaccination systématique des dialysés dès 1982 Moindre recours aux transfusions (EPO) Mesures d’hygiène
  • 6. Prévalence de l'hépatite C chez les patients ayant une IR terminale Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
  • 7. Prévalence de l'hépatite C en France chez les patients ayant une IR terminale Baisse prévalence: 7.7% PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie Baisse prévalence: 7.7% PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie Sauné, Nephrol dial transplant 2011 Ancienneté de la période de dialyse Amélioration prévention de la transmission
  • 9. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
  • 10. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital • Menaces sur le pronostic rénal
  • 11. Impact des hépatites B et C sur la survie des transplantés rénaux Non significatifNon significatif Roth, Kidney Int 1994Roth, Kidney Int 1994 Pol, Lancet 1990Pol, Lancet 1990 Knoll, Am J Kidney Dis 1997Knoll, Am J Kidney Dis 1997 Morales, Transplant Proc 1993Morales, Transplant Proc 1993 Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995 PéjoratifPéjoratif Legendre, Transplantation 1997Legendre, Transplantation 1997 Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998 Hanafusa, Transplantation 1998Hanafusa, Transplantation 1998 Mathurin, Hepatology 1999Mathurin, Hepatology 1999 Long suivi
  • 12. Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999 Causes de mortalité après transplantation rénale à la Pitié-Salpêtrière
  • 13. Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés Mathurin , Hepatology 1999Mathurin , Hepatology 1999
  • 14. Mathurin , Hepatology 1999 Impact des hépatites B et C sur la survie à 10 ans après transplantation rénale Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression Hépatite B Hépatite C
  • 15. Impact des hépatites B et C sur la survie et la survie des greffons: actualisation des données en 2013 • Méthodes: extraction des données Cristal (patients inscrits (1995-2012) • Classement des patients en fonction de leur statut viral – VHB, VHC, co-infection, non-infectés • Analyse de – Prévalence, survie du patient, survie du greffon, survie sans dialyse *Fontaine, AFEF 2013
  • 16. Patients 34276 inscrits 32308 premières greffes 24138 avec statut sérologique connu 94.2% non infectés 94.2% non infectés 1.1.75% VHB1.1.75% VHB 3.72% VHC3.72% VHC 0.3% VHB-VHC0.3% VHB-VHC
  • 17. Survie en fonction du statut virologique
  • 18. Survie du greffon en fonction du statut virologique
  • 19. Facteurs prédictifs de survie du patients: analyse multivariée Variable HR IC 95% p Ag HBs+ 1.078 0.737-1.578 0.69 AC anti VHC 2.005 1.657-2.428 <10-3 VHB-VHC 2.871 1.490-5.533 0.001 Sexe 1.227 1.163-1.401 <10-3 Age 1.060 1.056-1.065 <10-3 IMC 1.003 0.992-1.014 0.63 Donneur: OH 1.040 0.939-1.151 0.45 Mêmes résultats en ce qui concerne la survie du greffon
  • 20. Conclusions • Prévalence 2 à 5 fois plus élevée que dans la population générale • VHB: pas d’impact à l’ère des analogues de 2ème génération • VHC: impact qui persiste • VHB-BHV: impact le plus péjoratif
  • 21. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) – Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau, Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997) – Réactivation virale B – CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997) – Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
  • 22. Conséquences des hépatites B et C chez le greffé rénal • Menaces sur le pronostic vital – Cirrhose (+++) La fibrose progresse-t-elle + vite chez les transplantés rénaux ?
  • 23. Fornairon , Transplantation 1996 Progression histologique de l’hépatite B après transplantation rénale Aggravation histologique: 85% Cirrhose 28%
  • 24. Dialyse n = 50 Tx n = 60 Total n = 110 Score < 0.2 NPV (F≤1) 21 0.71 14 0.86 35 0.77 Score > 0.6 PPV (F2-4) 4 0.75 13 0.69 17 0.71 % discordance 28 22 25 Diagnostic accuracy 72 78 75 Longueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50 patients (45%) ≥ F2 Evaluation non invasive de la fibrose : FibroTest chez les dialysés/greffés Varaut et al. Transplantation 05
  • 26. • L’indication du traitement dépend de l’état hépatique et du statut greffé/non greffé • Tous les traitements disponibles et actuels sont utilisables en pré- et post-greffe • Discuter de la double greffe si cirrhose •Après la greffe, utilisation d’IFN contre-indiquée •Discuter double greffe si cirrhose Traitement VHB Traitement VHC
  • 27. Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal et/ou le dialysé • Traitements déjà obsolètes –Lamivudine –Adéfovir • Traitements actuels –Entécavir –Ténofovir Représentent 90% des articles publiés à ce jour Peu de données
  • 28. Indications et Posologies du traitement anti-VHB • AVANT LA GREFFE • EVALUATION DE L’ATTEINTE HEPATIQUE – Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4 ou MEH – Ne pas traiter un malade en attente de greffe dès l’inscription si pas d’indication hépatique car l’attente peut être longue – Envisager la double greffe si F4 – Posologies adaptées à la clairance de la créatinine – Entécavir/Ténofovir • APRES LA GREFFE – Réactivations sévères post greffe – Traitement PREEMPTIF Ou Traitement PREVENTIF ? – Posologies classiques
  • 29. Traitement de l’hépatite B chez le greffé rénal : Lamivudine • Ancien traitement de première intention – 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation 2000) – Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney Dis 2001) – Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique (Chang, Gastroenterology 1998) – Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001) Obsolète
  • 30. Bénéfices du traitement anti-viral B chez les greffés rénaux Cosconea, J Hepatol 2012 Analyse rétrospective: 42 pts 15 ans après greffe Analyse rétrospective: 42 pts 15 ans après greffe Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%) Evaluation régulière / PBH ou marqueurs non- invasifs Evaluation régulière / PBH ou marqueurs non- invasifs Objectifs: Survie et survie du greffon en comparaison avec une cohorte historique Objectifs: Survie et survie du greffon en comparaison avec une cohorte historique
  • 31. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux
  • 32. Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux Survie 5 ans Survie 10 ans Survie greffon 5 ans Survie greffon 1 0 ans Mathurin Ahn Cosconea 100%
  • 33. • Viro-suppression=93% • Bonne tolérance • Aucun décès en rapport avec l’HTP • 8 décès (CHC) Bénéfices du traitement anti-viral chez les greffés rénaux
  • 34. Proposition des auteurs • Traitement chez tous les greffés AgHBs+ (aggravation fibrose en l’absence de traitement) • Attention au CHC: Echo et αFP tous les 6 mois
  • 35. Stratégie thérapeutique de l’hépatite B pré et post transplantation rénale • Traitement classique avant la greffe • Evaluation de l’atteinte hépatique • Traitement systématique après la greffe • Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et post-transplantation – En pratique: Entécavir/Ténofovir, à adapter sur la fonction rénale Discuter au cas par cas de la double greffe chez les F4
  • 36. Plan • Histoire naturelle des hépatites B et C chez les patients ayant une IR terminale et les greffés rénaux • Traitement du VHB en pré-greffe chez l’hémodialysé et en post-greffe • Traitement du VHC en pré et en post-greffe
  • 37. Hépatite virale chez un candidat à une transplantation rénale: ce qu’il FAUT faire 1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie hépatique transjugulaire +++, méthodes non invasives 2. Envisager transplantation foie+rein si F4 3. Considérer l’interféron comme contre-indiqué avant ET après la greffe
  • 38. Traitement à l’ère des premières trithérapies… • Aucun essai chez des dialysés • Utilisation bocéprévir (pas d’élimination rénale) sans adaptation posologique plutôt que le télaprévir • Majorer les doses d’EPO • Expérience Pitié: 2 patients, tolérance moyenne (anémie); 2 patients SVR 24. …A oublier!!! Lemoinne, Annals Int Med 2014
  • 39. Depuis novembre 2014… Sofosbuvir Daclatasvir Siméprévir Peu de données Métabolite à élimination rénale Peu d’élimination rénale En 2015, Lédipasvir, combinaison Abbvie
  • 40. Gane, AASLD 2014 Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment Sofosbuvir pour patients avec Cl>30mL/min Principal métabolite (GS-331007) à élimination rénale Etude ouverte Sofo (200 mg/j) /riba (200 mg/j) chez des malades IR G1 ou 3, 24 semaines de traitement
  • 41. Gane, AASLD 2014 Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment 10 patients 7 naïfs Pas de cirrhose à l’histologie CV élevée Il 28B non CC=8 PCR neg à S2=8/10 PCR neg à S4=9/10
  • 42. Gane, AASLD 2014 Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment
  • 43. Gane, AASLD 2014 Safety, Antiviral Efficacy, and Pharmacokinetics of Sofosbuvir in Patients With Severe Renal Impairment 1 arrêt RBV S8 4 réductions de dose (dose moyenne 136 mg/j) 2/3 augmentation EPO 3 introductions EPO 1 angor instable Privilégier les bithérapies sans RBV
  • 44. Mogalian, AASLD 2014 The pharmacokinetics of Ledipasvir in HCV-uninfected subjects with severe renal impairment Elimination urinaire <1% N=10 Même PK que des patients sans IRC Même posologie que chez le non-IRC
  • 45. Expérience de la Pitié Sofosbuvir/Daclatasvir Daclatasvir à même posologie Sofosbuvir: 200 mg/j ou 400 mg après chaque dialyse
  • 46. Combinaisons Abbvie • Pas d’études chez les dialysés ni les greffés rénaux • Pas d’adaptation posologique chez les malades avec IR • Aucune étude chez les malades avec IR et VHC
  • 47. Conclusions VHB • HBV: maladie facile à traiter chez le greffé rénal et les patients en dialyse • AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte hépatique et traiter si indication hépatique • TRAITER APRES la greffe en systématique • Discuter au cas par cas de la double greffe chez des patients F4
  • 48. Conclusion Evaluation systématique atteinte hépatique Peu/pas de données avec les DAA Indications de traitement large Privilégier les bithérapies sans ribavirine: Sofo/Simé Sofo/Dacla Lédipasvir non dispo sans sofosbuvir Combinaison Abbvie? Conclusions VHC