Les traitements de l'hépatite C chronique en 2014, pour les patients cirrhotiques et transplantés : Nouvelles molécules, Résultats, Traitement selon le génotype, Telaprevir, Boceprevir, Sofosbuvir, Simeprevir, Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir, Asunaprevir... Conférence du Dr. Audrey COILLY, Hépatologue à l'Hôpital Paul Brousse (France), aux Journées Hépato-Biliaire (13 Juin 2014, Paris).
Biomarkers can provide non-invasive estimates of liver fibrosis to address the large number of undiagnosed cases. Liver biopsy has limitations as a gold standard due to sampling error and inter-observer variability. New methods show that biopsy has a "gray zone" for intermediate fibrosis stages, while biomarkers like FibroTest have a smaller gray zone and similar diagnostic accuracy to biopsy. Guidelines now recommend the use of validated biomarkers and elastography to diagnose liver fibrosis given biopsy's limitations.
This document discusses the long-term benefits of antiviral treatment for hepatitis B. It provides information on different phases of hepatitis B infection and when treatment is indicated. It also summarizes the approved antiviral drugs for treating chronic hepatitis B, including nucleoside analogs, nucleotide analogs, and cytokines. The document discusses the differences in lifecycles and mechanisms of HIV, HBV, and HCV. It then reviews the efficacy and resistance profiles of different antiviral drugs over time, highlighting the low resistance of tenofovir.
This document discusses treatment of hepatitis B and long-term benefits. It begins by outlining the different phases of hepatitis B infection and when treatment is indicated. The goals of treatment are virological suppression, normalization of liver enzymes, prevention of disease progression, and seroconversion from HBeAg to anti-HBe and from HBsAg to anti-HBs. Approved antiviral drugs for hepatitis B include lamivudine, entecavir, telbivudine, adefovir, tenofovir, interferon alfa, and pegylated interferon alfa-2a. Combination therapies and management of resistance are also discussed.
This document discusses hepatitis C recurrence after liver transplantation. It notes that hepatitis C recurrence is a major issue, accounting for two-thirds of graft loss. Five years post-transplant, 30% of patients have cirrhosis of the graft. The document examines factors that influence recurrence like fibrosis stage and viral load at one year post-transplant. It also discusses using antiviral treatment before and after transplant to improve outcomes.
This document discusses optimal strategies for preventing hepatitis B virus (HBV) recurrence after liver transplantation. It reviews evidence that combination prophylaxis with hepatitis B immunoglobulin (HBIG) and nucleoside/nucleotide analogues (NUCs) is most effective at preventing early HBV reinfection. For long-term prophylaxis, low-dose HBIG or HBIG discontinuation combined with lifelong NUC therapy may be sufficient for patients at low risk of recurrence. Factors such as HBV DNA level pre-transplant, hepatocellular carcinoma, and HBV/HIV coinfection increase risk of recurrence and require continued HBIG plus NUC prophylaxis.
The document discusses hepatitis C virus (HCV) resistance to direct-acting antiviral (DAA) drugs. It finds that:
1) Baseline resistance-associated variants (RAVs) were detected in 15-27% of treatment-naive genotype 1 patients by deep sequencing, with higher prevalences in some regions.
2) The presence of certain RAVs at baseline was associated with reduced sustained virologic response (SVR) rates to some DAA regimens, particularly for NS5A inhibitors.
3) However, most patients with baseline RAVs still achieved SVR when treated with optimized, interferon-free combinations with or without ribavirin extension.
1. Transplantation rénale, hémodialyse
et hépatites virales
Dr Marika RUDLER
AP-HP, Service d’hépato-gastroentérologie
Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris, France
Mercredi 15 janvier 2014
3. Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
les patients ayant une IR terminale et les
greffés rénaux
1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en
post-greffe. Mise à jour analogues 2ème
génération
1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en
post-greffe
4. Plan
1. Histoire naturelle des hépatites B et C chez
les patients ayant une IR terminale et les
greffés rénaux
1. Traitement du VHB chez l’hémodialysé et en
post-greffe
1. Traitement du VHC chez l’hémodialysé et en
post-greffe
5. Prévalence de l'hépatite B chez les greffés
rénaux
Auteur
Année
N
% AgHBs+
Bang
Hanafusa
Mathurin
1995
1998
1999
280
834
14%
3,2%
24,2%
9,1%
0,6 %
TR<1982
TR>1982
TR> 2000*
Vaccination systématique des dialysés dès 1982
Moindre recours aux transfusions (EPO)
Mesures d’hygiène
*Boubchir, JFHOD 2011
6. Prévalence de l'hépatite C chez les patients
ayant une IR terminale
Poordad FF, et al. Semin Liver Dis 2004
7. Prévalence de l'hépatite C en France chez les
patients ayant une IR terminale
Baisse prévalence: 7.7%
PCR + chez 0.05% des négatifs en sérologie
Ancienneté de la période de dialyse
Amélioration prévention de la transmission
Sauné, Nephrol dial transplant 2011
8. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés
rénaux
Auteur
Année
N
Ac anti-VHC+
PCR-VHC+
Conway
Bang
Genesca
Cisterne
Haem
Hanafusa
Mathurin
Boubchir
1992
1995
1995
1996
1996
1998
1999
2011
343
241
346
339
280
834
1903
10%*
13%*
46%
24%
29%
29%
26%
2,2%
64%
-
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
9. Prévalence de l'hépatite C chez les greffés
rénaux
Auteur
Année
N
Ac anti-VHC+
PCR-VHC+
Conway
1992
343
10%*
Bang
1995
13%*
Genesca
1995
241
46%
Mode de contamination: DIALYSE 64%
Cisterne
1996
24%
En diminution ? 346
Haem
1996
339
29%
Jadoul, Nephrol Dial Transplant 2004
Hanafusa
1998
280
29%
Mathurin
1999
834
26%
Finelli
2002
7,8%
NC
* Nbreux faux négatifs avec les Tests de 1ere et seconde génération
10. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
• Menaces sur le pronostic rénal
11. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
• Menaces sur le pronostic rénal
12. Impact des hépatites B et C sur la survie
des transplantés rénaux
Long suivi
Non significatif
Roth, Kidney Int 1994
Pol, Lancet 1990
Knoll, Am J Kidney Dis 1997
Morales, Transplant Proc 1993
Pouteil-Noble, Nephrol Dial Transplant 1995
Péjoratif
Legendre, Transplantation 1997
Pereira, Transplantation 1995, Kidney Int 1998
Hanafusa, Transplantation 1998
Mathurin, Hepatology 1999
13. Causes de mortalité après transplantation rénale à la
Pitié-Salpêtrière
Mathurin , Hepatology 1999
14. Survie à 10 ans des greffés rénaux, en fonction du
statut Ag HBs, AC anti VHC, et chez les non infectés
Mathurin , Hepatology 1999
15. Impact des hépatites B et C sur la survie à 10
ans après transplantation rénale
Patients appariés sur age, sexe, date de la greffe et protocole d’immunosuppression
Hépatite B
Hépatite C
Mathurin , Hepatology 1999
16. Impact des hépatites B et C sur la survie et la
survie des greffons: actualisation des données
en 2013
• Méthodes: extraction des données Cristal
patients inscrits (1995-2012)
• Classement des patients en fonction de leur
statut viral
– VHB, VHC, co-infection, non-infectés
• Analyse de
– Prévalence, survie du patient, survie du greffon,
survie sans dialyse
Fontaine, AFEF 2013
17. Patients
34276 inscrits
32308 premières greffes
24138 avec statut sérologique connu
94.2% non
94.2% non
infectés
infectés
1.1.75% VHB
1.1.75% VHB
3.72% VHC
3.72% VHC
0.3% VHB-VHC
0.3% VHB-VHC
Fontaine, AFEF 2013
19. Survie du greffon en fonction du
statut virologique
Fontaine, AFEF 2013
20. Facteurs prédictifs de survie du
patients: analyse multivariée
Variable
HR
IC 95%
p
Ag HBs+
1.078
0.737-1.578
0.69
AC anti VHC
2.005
1.657-2.428
<10-3
VHB-VHC
2.871
1.490-5.533
0.001
Sexe
1.227
1.163-1.401
<10-3
Age
1.060
1.056-1.065
<10-3
IMC
1.003
0.992-1.014
0.63
Donneur: OH
1.040
0.939-1.151
0.45
Mêmes résultats en ce qui concerne la survie du greffon
21. Conclusions
• Prévalence 2 à 5 fois plus élevée que dans la
population générale
• VHB: pas d’impact à l’ère des analogues de 2ème
génération
• VHC: impact qui persiste
• VHB-BHV: impact le plus péjoratif
22. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB (Lau,
Gastroenterology 1992) ou au VHC (Zylberberg, Transplantation 1997)
– Réactivation virale B
– CHC sur foie non cirrhotique(Hiesse, Transplant Proc 1997)
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
23. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
La fibrose progresse-t-elle + vite chez
les transplantés rénaux ?
24. Progression histologique de l’hépatite B après
transplantation rénale
Aggravation histologique: 85%
Cirrhose 28%
Fornairon , Transplantation 1996
25.
26. Progression histologique de l’hépatite C après
transplantation rénale
• Etude de la vitesse de progression de la fibrose estimée sur 2
biopsies espacées de 3 ans, toutes prélevées dans les 7 ans
post transplantation rénale
• 3 groupes de 30 patients appariés (âge, sexe, alcool, durée de l’hépatite C,
génotype)
– Transplantés rénaux (Toulouse)
– Hémodialysés (Toulouse)
– Contrôles non transplantés non dialysés (Pitié-Salpêtrière)
Alric et al, Gastroenterology 2002
27. Progression histologique de l’hépatite C
après transplantation rénale
VPF (U Metavir/an)
0,25
Estimation d'après la 1ere biopsie
*
0,2
Estimation d'après la 2e biopsie
**
0,15
**
0,1
N=30 dans chaque groupe
*
0,05
0
Transplantés
rénaux
* p<0,05
** p<0,05
Hémodialysés
Contrôles
NB: F3/F4<15%
Alric, Gastroenterology 2002
28. Histoire naturelle de l’hépatite C chez les
transplantés rénaux : discordances
conséquences d’un biais de sélection ?
Greffe rein
VHC
Greffon rénal + immunosuppression
Pas ou
Pas ou
peu de
peu de
fibrose
fibrose
VHC
Hépatite
Hépatite
peu
peu
sévère
sévère
Greffon rénal + immunosuppression
F2F3/cir
F2F3/cir
rhose
rhose
Surmortalité
Surmortalité
hépatique
hépatique
29. FibroTest chez les dialysés/greffés
Dialyse
n = 50
Tx
n = 60
Total
n = 110
Score < 0.2
NPV (F≤1)
21
0.71
14
0.86
35
0.77
Score > 0.6
PPV (F2-4)
4
0.75
13
0.69
17
0.71
% discordance
28
22
25
Diagnostic
accuracy
72
78
75
Longueur moyenne de la biopsie : 19 ± 7 mm; espaces porte n : 14 ± 7; 50
patients (45%) ≥ F2
Varaut et al. Transplantation 05
30. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic vital
– Cirrhose (+++)
– Hépatite fibrosante cholestatique liée au VHB ou
au VHC
– Réactivation virale B
– CHC sur foie non cirrhotique
– Augmentation de la mortalité cardio-vasculaire ?
31. Conséquences des hépatites B et C
chez le greffé rénal
• Menaces sur le pronostic rénal
– Glomérulopathie liée au VHC (Rostaing, Transplantation 1995 ;
Pascual, Transplantation 1997) : récurrente et de novo +++, ou au
VHB
– Dysfonction d’origine cardiovasculaire ou liée au
diabète (Bruchfeld, Transplantation 2004)
– Hépatotoxicité de l’azathioprine (Pol, Transplantation 1996)
33. Traitement VHB Traitement VHC
• L’indication du
traitement dépend de
l’état hépatique et du
statut greffé/non greffé
• Tous les traitements
disponibles et actuels
sont utilisables en préet post-greffe
• Discuter de la double
greffe si cirrhose
• Dépend du stade de
fibrose et du génotype
• Après la greffe,
utilisation d’IFN contreindiquée
• Discuter double greffe
si cirrhose
34. Traitement de l’hépatite B chez le
greffé rénal et/ou le dialysé
• Traitements déjà obsolètes
–Lamivudine
–Adéfovir
Représentent 90% des
articles publiés à ce
jour
• Traitements actuels
–Entécavir
–Ténofovir
Peu de données
35. Indications et Posologies du traitement
anti-VHB
• Insuffisants rénaux/dialysés
• EVALUATION DE L’ATTEINTE
HEPATIQUE
– Traitement indiqué si A2,A3 et/ou F2-F4
ou MEH
– Ne pas traiter un malade en attente de
greffe dès l’inscription si pas d’indication
hépatique car l’attente peut être longue
– Envisager la double greffe si F4
– Posologies adaptées à la clairance de la
créatinine
– Entécavir/Ténofovir
• Greffés rénaux
– Réactivations sévères post
greffe
– Traitement PREEMPTIF
Ou Traitement PREVENTIF ?
– Posologies classiques
36. Traitement de l’hépatite B chez le
greffé rénal : Lamivudine
• Ancien traitement de première intention
– 100% d’efficacité virologique initiale (Fontaine, Transplantation
2000)
– Contrôle d’une réactivation fulminante B (Lee, Am J Kidney
Dis 2001)
– Contrôle d’une hépatite fibrosante cholestatique
(Chang, Gastroenterology 1998)
– Contrôle d’une PAN 16 ans après TR (Bedani, J Nephrol 2001)
37. Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux
Analyse rétrospective: 42 pts
Analyse rétrospective: 42 pts
15 ans après greffe
15 ans après greffe
Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)
Lam (88%)/ADV (57%)/ETV (36%)/ TDF (24%)
Evaluation régulière //PBH ou marqueurs nonEvaluation régulière PBH ou marqueurs noninvasifs
invasifs
Objectifs: Survie et survie du greffon en
Objectifs: Survie et survie du greffon en
comparaison avec une cohorte historique
comparaison avec une cohorte historique
Cosconea, J Hepatol 2012
38. Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux avec VHB
42 patients, suivi de 15 ans
39. Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux avec VHB
100%
Mathurin
Ahn
Cosconea
Survie 5 ans
Survie 10 ans
Survie greffo 5 Survie greffo 1 0
n
n
ans
ans
40. Bénéfices du traitement anti-viral
chez les greffés rénaux avec VHB
•
•
•
•
Viro-suppression=93%
Bonne tolérance
Aucun décès en rapport avec l’HTP
8 décès (CHC)
41. Proposition des auteurs
• Traitement chez tous les greffés AgHBs+
(aggravation fibrose en l’absence de
traitement)
• Attention au CHC: Echo et αFP tous les 6 mois
42. Stratégie thérapeutique de l’hépatite B
pré et post transplantation rénale
•
•
•
•
Traitement classique avant la greffe
Evaluation de l’atteinte hépatique
Traitement systématique après la greffe
Nouveaux analogues nucléosidiques en pré- et
post-transplantation
– En pratique: Entécavir/Ténofovir, à adapter sur la
fonction rénale
Discuter au cas par cas de la double greffe chez les
F4
43. Plan
• Histoire naturelle des hépatites B et C chez les
patients ayant une IR terminale et les greffés
rénaux
• Traitement du VHB en pré-greffe chez
l’hémodialysé et en post-greffe
• Traitement du VHC en pré et en post-greffe
44. Hépatite virale chez un candidat à une transplantation
rénale:
ce qu’il FAUT faire
1. Tout candidat à la transplantation rénale VHC
doit avoir une estimation de la fibrose: biopsie
hépatique transjugulaire +++, méthodes non
invasives
2. Envisager transplantation foie+rein si F4
3. La discussion de traitement dépend du stade de
fibrose et du génotype (possibilité future de
traitement sans INF)
45. PegIFN-α2a (PEGASYS®)
PEGASYS® Conc. [ng/mL]
6.0
Group 1: Clcr ≥100 (n=5)
5.0
Group 2: 100 <Clcr >80 (n=4)
Group 3: 80 ≤Clcr >60 (n=5)
4.0
Group 4: 60 ≤Clcr >40 (n=6)
Group 5: 40 ≤Clcr >20 (n=3)
3.0
2.0
1.0
0.0
0
48
96 144 192 240 288 336 384 432 480 528
Time [h]
Martin et al. AASLD 2000
46. PegIFN-α2a (PEGASYS®)
Pas de relation entre cinétique PegIFN-α2a
et ClCréat
Utilisation de doses standard de PegIFN
possible
Martin P, et al. Hepatology 2000, Lamb MW, et al. Hepatology 2001A
53. Traitement de l’hépatite C par l’interféron
après transplantation rénale
Auteur
N
Schéma
% réponse
virologique
Rejet
Retour en
dialyse
Hanafusa
10
20
5%
NC
Ichikawa
1
0
100%
NC
Izopet
Monteon
Rostaing
Tokumoto
15
2
16
6
0
0
0
50
33%
0%
29%
33%
13%
0%
19%
50%
Thervet
13
9MU/j 2 sem puis
3MUx3/sem 22 sem
9MU/j 2 sem puis
9MUx3/sem 22 sem
3 MUx3/sem 6 mois
5 MUx3/sem 4 mois
3 MUx3/sem 6 mois
5-10MU/j 2 sem puis
3-5 MUx3/sem 22 sem
3-5MUx3/sem
0
15%
NC
48% Rejet (65% retour en dialyse)
6% SVR
54. Ribavirine en monothérapie après
transplantation rénale
• Efficacité biochimique mais pas virologique
• Bénéfice histologique possible en cas
d’atteinte sévère ?
Avis d’expert: AUCUNE indication
Garnier, Transpl Proc 197
Kamar, Am J Kidney 2003
Fontaine, Transplantation 2004
55. Traitement à l’ère des premières
trithérapies
• Aucune donnée chez des dialysés
• Utilisation bocéprévir (pas d’élimination
rénale) sans adaptation posologique plutôt
que le télaprévir
• Majorer les doses d’EPO
• Expérience Pitié: 2 patients, tolérance
correcte; 2 patients SVR 24.
56. Traitement en 2014
•
Génotype 2 :
– SOF + RBV pdt 12 semaines
•
Génotype 3 :
– SOF + RBV pdt 24 semaines
SOF SMV: pas d’adaptation posologique
Pas d’études chez les IR ou dialysés
– PEG-IFN + RBV + SOF pdt 12 semaines
•
Génotypes 1/4
– PEG-IFN + RBV + SMV pdt 24-48 semaines (TGR)
– PEG-IFN + RBV + SOF pdt 12 semaines
– SOF + SMV ± RBV pdt 12 semaines
57. Conclusions VHB
• HBV: maladie facile à traiter chez le greffé
rénal et les patients en dialyse
• AVANT LA GREFFE: Faire le bilan de l’atteinte
hépatique et traiter si indication hépatique
• TRAITER APRES la greffe en systématique
• Discuter au cas par cas de la double greffe
chez des patients F4
58. Conclusions VHC
• HCV: maladie GRAVE chez le greffé rénal
• Faire le bilan et montrer tous les malades à un
hépatologue
• Double greffe pour les F3-F4 avec réplication
virale
• Discuter au cas par cas de la double greffe
pour les F4 guéris
• Ne pas traiter systématiquement avant la
greffe, si la fibrose est peu avancée (≤F2) des
stratégies sans INF seront disponibles bientôt
Notes de l'éditeur
Only patients candidates for RT were treated. Patients with a lowered survival like those having diabetes, heart failure are not optimal candidates for therapy.