Nouveautés en hépatologie et transplantation - Edoardo POLI
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Réunion d'hépatologie - JCHB 2020 Nouveautés en hépatologie et transplantation - Edoardo POLI Vendredi 31 janvier 2020
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Nouveautés en hépatologie et transplantation - Edoardo POLI
- 1. Nouveautés en hépatologie et en transplantation Dr Edoardo POLI
- 2. Pas de liens d’intérêt pour cette présentation Liens d’intérêt
- 3. Agenda Hépatologie générale - Etiologies - Gestion des complications Transplantation hépatique
- 4. Agenda Virus Alcool NASH Maladies rares Hépatologie générale - Etiologies - Gestion des complications Transplantation hépatique
- 5. VHC vs NASH/OH Goldberg D. Gastroenterology. 2017;152:1090-1099. HCV NASH et OH Belli LS. J Hepatol. 2018;69:810-817
- 6. VHC Brown RS Jr. J Hepatol. 2019 [Epub ahead of print] Glecaprevir/Pibrentasvir 8 semaines Tous les génotypes, naïfs Cirrhose compensée (Child A) Sofosbuvir: pas de contre- indication chez les patients avec insuffisance rénale terminale 12 weeks 59 pts Borgia SM. Journal of Hepatology 2019;71:660–665
- 7. ALCOOL Avila MA. Gut 2019 Dec;0:1-17 Etude en cours
- 8. ALCOOL Agonistes de FXR (souris): - ↑ intégrité de la muqueuse intestinale - ↓ translocation bactérienne - ↓ activation cellules stellates Avila MA. Gut 2019 Dec;0:1-17
- 9. ALCOOL Etudes précliniques (souris) - ↓ stéatose induite par OH - ↓ inflammation et fibrose Selonsertinib (inhibiteur de ASK-1, protéine régulant l’apoptose): étude phase 2 négatif Avila MA. Gut 2019 Dec;0:1-17
- 10. NASH Tang JT. J Dig Dis 2020 [Online ahead of print] pan-PPAR agoniste PPARα/δ agoniste Agoniste thyroïdien > 120 études > 40 molécules phase II/III Inhibiteur synthèse lipides Analogue GLP-1 Inhibiteur Gal-3 Emricasan: pas d’amélioration de fibrose, inflammation et balonisation AASLD 2019, Abstract 7 Antagoniste CCR2/CCR5 Inhibiteur de ASK-1, protéine régulant l’apoptose Inhibiteur de caspase (apoptose et inflammation)
- 11. NASH Younossi ZM, Lancet. 2019;394:2184-2196 Etude multicentrique, randomisée, acide obéticholique vs placebo Analyse ad intérim, N=1968 (fibrose F1-F3) Objectifs primaires: - Amélioration de la fibrose (>1 stade) sans aggravation de la NASH - Résolution de la NASH sans aggravation de la fibrose
- 12. NASH Younossi ZM, Lancet. 2019;394:2184-2196 Etude multicentrique, randomisée, acide obéticholique vs placebo Analyse ad intérim, N=1968 (fibrose F1-F3) Objectifs primaires: - Amélioration de la fibrose (>1 stade) sans aggravation de la NASH - Résolution de la NASH sans aggravation de la fibroseX 0% 20% 40% 60% 80% 100% Placebo Obeticholic acid 10 mg Obeticholic acid 25 mg Pruritus 19% 28% 51%
- 13. CBP Harms MH. J Hepatol. 2019;71:357-365 Traitement de 1ème ligne AUDC améliore la survie sans transplantation des patients avec réponse complète mais aussi incomplète HR 0,56 (0,45-0,69) Survie sans TH à 5 ans Réponse complète 95,3% Réponse partielle 91,2% Non traités 84,7% N=3902 UDCA
- 14. CBP Corpechot C. N Engl J Med. 2018;378:2171-2181Nevens F. N Engl J Med. 2016;375:631-43. Acide Obeticholique Bezafibrate Etude Budésonide en cours CPG EASL Traitement de 2ème ligne
- 15. CSP Allegretti JR. Am J Gastroenterol. 2019;114:1071-1079 Etude monocentrique, transplantation fécale N=10 (9 RCH et 1 Crohn) Objectif primaire: sécurité Objectif secondaire: réduction > 50% PAL UDCA 0 effets secondaires Objectif secondaire: 3/10 La réduction de PAL est associée avec la présence d’espèces bactériennes dans les selles des patients similaires aux espèces du donneur
- 16. Agenda Hépatologie générale - Etiologie - Gestion des complications Transplantation hépatique Encéphalopathie hépatique Hypertension portale
- 17. Encéphalopathie hépatique • Diagnostic: EH minime test d’ énumération des animaux Ammoniémie: une valeur normale remet en cause le diagnostic d’EH • Facteurs favorisants: infections +++, hémorragie digestive surveillance de la natrémie contre-indication aux BDZ limiter les IPP Thabut D et al. Recommandation AFEF 2019
- 18. Encéphalopathie hépatique • Traitement: pas de prophylaxie primaire! 1) traitement du facteur précipitant 2) Lactulose 3) Rifaximine + Lactulose 4) Phénylbutyrate de sodium + Rifaximine + Lactulose • Régime: apports énergétiques et protéiques journaliers optimaux de 35-40 kcal/kg et 1,2-1,5 g/kg de poids idéal, respectivement • TIPS: non en urgence contre-indiqué si > 2 épisodes d’EH pas de prophylaxie primaire post TIPS…mais… Thabut D et al. Recommandation AFEF 2019
- 19. Encéphalopathie hépatique Bureau C. AASLD 2019 Abstract 14 Etude multicentrique, randomisée Rifaximine 600 mg x2/j vs placebo Objectif primaire: probabilité d’être libre d’EH post-TIPS à 6 mois N= 186 (20% >1 épisode d’EH pre-TIPS) Prophylaxie primaire par Rifaximine post-TIPS réduction du risque d’EH et majoration de la survie sans TH (93,2% vs 84%, p=0,05) pendant les 6 mois post- TIPS 59,1% 44,2% p=0,05
- 20. HTP et cirrhose décompensée Caraceni P. Lancet. 2018;391:2417-2429. Ascite non réfractaire: albumine (étude ANSWER) Etude multicentrique, randomisée. N=431 Albumine 40 gr x2/semaine pendant 2 semaines puis 40 gr/semaine + diurétiques vs SMT pour 18 mois Albumine amélioration de la survie sans TH, réduction des complications hépatiques et des hospitalisations PRECIOSA
- 21. HTP et cirrhose décompensée Villanueva C. Lancet. 2019;393:1597-1608. HTP cliniquement significative sans varices: b-bloquants (étude PREDESCI) Etude multicentrique, randomisée. N=201 Propranolol ou Carvedilol vs placebo Objectif primaire: incidence de décompensation de cirrhose (HD, ascite, EH) ou décès Traitement au long cours par b- bloquants peux améliorer la survie sans décompensation des patients avec cirrhose compensée et HVPG > 10 mmHg surtout grâce à la réduction d’incidence d’ascite
- 22. Agenda Hépatologie générale - Etiologie - Gestion des complications Transplantation hépatique Sélection des greffons Pénurie d’organes
- 23. Sélection des greffons: stéatose Golse N. J Hepatol. 2019;70:423-430. Etude monocentrique. N=154 Evaluation non invasive de la macrostéatose d’un greffon hépatique Spectromètre de poche VPN 98% pour la stéatose macroscopique <10% VPP 100% pour la stéatose macroscopique >30%
- 24. Pénurie d’organes: donneurs VHC Wijarnpreecha K. AASLD 2019 Abstract 3 Etude multicentrique rétrospective Greffons VHC+ à receveurs VHC- 22 donneurs VHC+ 13 PCR VHC + 13 receveurs VHC – 11 glecaprevir/ pibrentasvir 12 semaines SVR 100% 2 ledipasvir/ sofosbuvir + riba 12 semaines SVR 100% 9 PCR VHC – 9 receveurs VHC – 0 PCR VHC +
- 25. Pénurie d’organes: machines à perfusion HOPEX et PENOFOR Hypothermique oxygénée • Simple • Peu couteux • Risque faible • Pas d’info sur la fonction • Plus complexe (temps, personnes) • Plus cher (culots globulaires, PFC) • Risque plus elevé • Permet évaluer la fonction Optimisation de la préservation Outil de sélection Normothermique
- 27. Pénurie d’organes: machines à perfusion • Hypothermie => diminution du métabolisme cellulaire • Persistance d’une consommation d’oxygène à basse température (4°C) => Dette énergétique du greffon avant reperfusion • Dette plus importante pour des greffons marginaux • Greffon en situation hypoxique avant reperfusion La perfusion oxygénée Hypothermic Oxygenated Perfusion (HOPE) of Human Liver Grafts (NCT 01317342) • Multicentric • Tous greffon hépatique (sauf split et donneur vivant) • End-point: Diminution de 50 % de la morbidité post TH • Status: recruiting…
- 28. Pénurie d’organes: machines à perfusion Greffons potentiellement transplantables selon le chirurgien préleveur Réalisation d’une biopsie avec examen extemporané + prélèvement avec perspective de greffe Stéatose macro. sévère et/ou Modérée avec signes histo de souffrance? Non Transplantation Oui Perfusion normothermique
Notes de l'éditeur
- AFEF???? Dyalisis: sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg) once daily for 12 weeks. Cirrhose: 29% Egypt: Patients were categorized according to their estimated GFR into those having eGFR between 30 and <60 mL/min/1.73 m2 (Grade III renal disease on KDIGO classification),31 and those with eGFR less than 30 mL/min/1.73 m2 (Grade IV or V renal disease). The former group received full dose of SOF (400 mg once daily), while the latter group received SOF 400 mg every other day. In case of dialysis, SOF was given 400 mg one hour before the dialysis session32 Maviret: Surtout Child A 5
- Dans l’alcool ca bouge, il y plusieurs stratégies…..
- strategies which interrupt inflammatory cascade activation may have benefits in ALD and AH.
- GLP-1 analogue Liraglutide: liraglutide relieved NASH and reduced patient weight, but fibrosis worsened Premier group: Anti-NASH drugs targeting metabolic pathways Deuxième group: Anti-NASH drugs targeting oxidative stress and inflammation Troisième group: Anti-NASH drugs that target fibrosis Quatrième group: Anti -NASH drugs that target the intestine (orlistat, transplantation de microbiota)
- REGENERATE The fibrosis improvement endpoint was achieved by 37 (12%) patients in the placebo group, 55 (18%) in the obeticholic acid 10 mg group (p=0・045), and 71 (23%) in the obeticholic acid 25 mg group (p=0・0002). The NASH resolution endpoint was not met (25 [8%] patients in the placebo group, 35 [11%] in the obeticholic acid 10 mg group [p=0・18], and 36 [12%] in the obeticholic acid 25 mg group [p=0・13]). In the safety population (1968 patients with fibrosis stages F1–F3), the most common adverse event was pruritus (123 [19%] in the placebo group, 183 [28%] in the obeticholic acid 10 mg group, and 336 [51%] in the obeticholic acid 25 mg group); incidence was generally mild to moderate in severity
- Pre-treatment testing of TPMT activity identifies those rare patients with zero or near-zero TPMT activity who are at risk for severe myelosuppression when treated with azathioprine (AZA) or 6-mercaptopurine (6-MP) (279, 280). Absent or near-absent TPMT activity occurs in only 0.3-0.5% of the normal population Fibrose: pas de test non invasif biologique No significant differences in outcome (remission rate, frequency of transplant or death) were reported between MMF and TAC therapies
- FMT by colonoscopy The mean baseline ALP level was 489 U/L 1 patient did not tolerate being off UDCA, and after discussion with his treating hepatologist, this treatment was restarted before the week 4 visit. Given any changes in liver biochemistries would be difficult to interpret in this patient, we have removed this patient from the per protocol analysis. although no changes in bile acids were observed, FMT still may be having a positive functional effect mediated through the immune system
- Il n’est pas recommandé d’avoir recours à une restriction protéique en dehors de la phase aiguë de l’encéphalopathie hépatique et pour une courte durée. Les experts suggèrent qu’un épisode unique d’EH clinique n’est pas une contre-indication formelle à la création d’un TIPS non urgent, dont l’indication doit être discutée au cas par cas.
- Il n’est pas recommandé d’avoir recours à une restriction protéique en dehors de la phase aiguë de l’encéphalopathie hépatique et pour une courte durée. Les experts suggèrent qu’un épisode unique d’EH clinique n’est pas une contre-indication formelle à la création d’un TIPS non urgent, dont l’indication doit être discutée au cas par cas.
- Rifaximine started 15 days before TIPS and for 6 months after the procedure.
- resulting in a 38% reduction in the mortality hazard ratio In conclusion, long-term weekly HA administration in patients with decompensated cirrhosis acts as a costeffective disease-modifying treatment since it not only provides a better control of ascites but also reduces the incidence of complications and related hospital admissions, and improves survival and quality of life.
- All participants had HVPG measurements with assessment of acute HVPG-response to intravenous propranolol. Responders (HVPG-decrease ≥10%) were randomly assigned to propranolol (up to 160 mg twice a day) versus placebo and non-responders to carvedilol (≤25 mg/day) versus placebo. carvedilol). The primary endpoint occurred in 16 (16%) of 100 patients in the blockers group versus 27 (27%) of 101 in the placebo group (hazard ratio [HR] 0・51, 95% CI 0・26–0・97, p=0・041). The difference was due to a reduced incidence of ascites (HR=0・44, 95%CI=0・20–0・97, p=
- frozen section techniques to quantify steatosis are often unavailable in the context of procurements, and the findings of preoperative imaging techniques correlate poorly with those of permanent sections, so that the surgeon is ultimately responsible for the decision
- Conclusion: LT using HCV-seropositive grafts to HCV-seronegative recipients resulted in acceptable short-term outcomes in our multicenter experience even with the use of DCD grafts and expansion into SLK or repeat LT. Anti-viral therapy resulted in a rapid decline of HCV RNA. This preliminary data supports continued use of HCV-seropositive grafts. Careful ongoing assessment regarding patient and graft selection as well as complications and timing of treatment is required. En france pour l’instante donneurs VHC + receveur VHC -: pas legale, mais compte tenu de ces resultats la législation va probablement bouger
- TH : traitement efficace, mais limitée par la pénurie d’organes. Nombreux organes potentiels ne peuvent pas être utilisés… foies sous-optimaux ne tolèrent pas le stockage au froid conventionnel… pas de moyen fiable d'évaluer la viabilité des organes à la TH. Perfusion par machine normothermique : maintient le foie dans un état physiologique, évite le refroidissement et permet la récupération et les tests fonctionnels. Nous sommes les plateforms de reference
- Conclusion: LT using HCV-seropositive grafts to HCV-seronegative recipients resulted in acceptable short-term outcomes in our multicenter experience even with the use of DCD grafts and expansion into SLK or repeat LT. Anti-viral therapy resulted in a rapid decline of HCV RNA. This preliminary data supports continued use of HCV-seropositive grafts. Careful ongoing assessment regarding patient and graft selection as well as complications and timing of treatment is required. En france pour l’instante donneurs VHC + receveur VHC -: pas legale, mais compte tenu de ces resultats la législation va probablement bouger
- Nous sommes les plateforms de reference
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