1. Optimisation des traitements
Immunosuppresseurs au cours
des MICI
Benghernaout Mazouz
Gastro-entérologie et Hépatologie
Chef de service: Dr Baghdadi
Hôpital militaire, Oran
Kara Bradford, David Q Shih World J Gastroenterol

2. INTRODUCTION
Les maladies inflammatoires de l’intestin
comprenant CROHN et RCH sont des
affections inflammatoires chroniquesaffections inflammatoires chroniques
causées par un désordre immunitaire
chez des sujets génétiquement
prédisposés .
M.Benghernaout

3. Objectif thérapeutique
Immun-modulationImmun-modulation
M.Benghernaout

4. • Les thiopurines 6MP et AZA restent le soutien du
traitement immuno-modulateur au cours des
MICI ;ils sont indiqués dans les situations
suivantes :
Cortico-dépendance
Cortico-résistance
Prophylaxie CD
Carter MJ ,Gut 2004; 53 Suppl 5: V1-V16
Kirk AP, Br Med J (Clin Res Ed) 1982; 284: 1291-1292
M.Benghernaout

5. • AZA maintien la rémission clinique
pendant 03 ans sans recours aux
corticoïdes chez les patients atteintscorticoïdes chez les patients atteints
de RCH corticodépendante
Chebli LA, Inflamm Bowel Dis 2010; 16: 613-61
M.Benghernaout

6. • Les Thiopurines sont réputés d’être
plus efficace que les 5 ASA à induire
et à maintenir la rémission en cas de
CROHN et RCH.CROHN et RCH.
Adler DJ, Am J Gastroenterol 1990; 85: 717-722
Carter MJ, Gut 2004; 53 Suppl 5: V1-V16
Prefontaine E, Cochrane Database Syst Rev 2010; (6): CD000545
M.Benghernaout

7. • L’utilisation de ces drogues est limitée
• 30% à 50% des patients cessent ces drogues, est
cela est du soit:
Effets secondairesEffets secondaires
Manque d’efficacité clinique
Ansari A, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1743-1750
Seinen ML, J Gastrointestin Liver Dis 2010; 19: 291-294
M.Benghernaout

8. POSOLOGIE
AZA : 2 -2.5 mg/kg/24H
(AMM)(AMM)
6MP: 1-1.5 mg/kg/24H
M.BenghernaoutCarter MJ, Gut 2004; 53 Suppl 5: V1-V16

9. OPTIMISATION
M.Benghernaout

10. • 6-MP « switching »
• ALLOPURINOL « supplementation »
• Anti –TNF alpha « coadministration »• Anti –TNF alpha « coadministration »
• Split-dosing
• 6-thioguanine
• Desensitization
M.Benghernaout

11. Chemin du métabolisme desChemin du métabolisme des
Thiopurines
M.Benghernaout

12. M.Benghernaout

13. M.Benghernaout

14. M.Benghernaout

15. M.Benghernaout

16. 6-TGN
insertioninsertioninsertioninsertioninsertioninsertioninsertioninsertion
M.Benghernaout

17. 6-TGN Efficacité thérapeutique
myelodeprssion
6-MMP Métabolite inactif
Hépato-toxicité
Dubinsky MC, Gastroenterology 2000; 118: 705-713
Hindorf U, Gut 2006; 55: 1423-1431
M.Benghernaout

18. • Une méta-analyse a confirmé qu’un
taux élevé de 6-TGN est associé à une
rémission clinique .rémission clinique .
Osterman MT, Gastroenterology 2006; 130: 1047-1053
M.Benghernaout

19. Niveaux de contrôle
du métabolisme des Thiopurines
M.Benghernaout

20. M.Benghernaout

21. homozygous for low enzyme activity :
Heterozygous for low enzyme activity :
0.3%
11%
Déficit total
Déficit partiel
Polymorphismes génétiques différents
homozygous for high enzyme activity : 89%Activité augmentée
Dong XW, World J Gastroenterol 2010; 16: 3187-3195
Weinshilboum RM, Am J Hum Genet 1980; 32: 651-662

22. TPMT
6-TGN
Efficacité thérapeutique
Myelodepression
Réponse incomplète
TPMT
6-MMP Hépato-toxicité
Myelodepression
Gastro-intestinaux
Sd Grippal
M.Benghernaout

23. TPMT
6-TGN
Efficacité thérapeutique
myelodeprssion
TPMT
6-MMP Hépato-toxicité
Myelodepression
Gastro-intestinaux
Sd Grippal
M.Benghernaout

24. • L’activité de TPMT est inversement
rapportée à la réponse clinique de
l’AZAl’AZA
Ansari A, Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1743-1750
M.Benghernaout

25. Dosage TPMT
TPMT
M.Benghernaout

26. Dosage TPMT/méthode classique
• Accomplissement rapide de la réponse initial• Accomplissement rapide de la réponse initial
• 22.4 sem. vs 18.9 sem.
• $7142 vs $3861
Dubinsky MC, Am J Gastroenterol 2005; 100: 2239-2247
M.Benghernaout

27. Méthode classique
50 mg / J
Bilan sanguin /semaine pendant 02 moisBilan sanguin /semaine pendant 02 mois
dose finale
Bilan sanguin/03 mois
Tiede I, J Clin Invest 2003; 111: 1133-1145
M.Benghernaout

28. Approches d’optimisationApproches d’optimisation
des métabolites de Thiopurines
M.Benghernaout

29. 6-MP « switching »
• myelodepression et l’hépatotoxicité,
• 10% fièvre et les effets secondaires gastro-intestinaux
incluant diarrhée nausée et vomissements
• patients cessent les thiopurines• patients cessent les thiopurines
• Plusieurs études :6MP pouvait être une alternative
sûre et efficace
Lichtenstein GR, Gastroenterology 2006; 130: 935-939
Lees CW, Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 220-227
Nagy F, World J Gastroenterol 2008; 14: 4342-4346
M.Benghernaout

30. ALLOPURINOL « supplementation »
• Réponse incomplète /Toxicité hépatique
• Allopurinol 100 mg/réduire AZA ou 6-MP à 50 %
• Harvey Bradshaw index in CD and Mayo scores in• Harvey Bradshaw index in CD and Mayo scores in
UC patients
• Mécanisme exacte est inconnu
• skin rash and renal impairment
Sparrow MP, Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 209-214
Sparrow MP, Aliment Pharmacol Ther 2005; 22: 441-446
M.Benghernaout

31. Split dose administration of
thiopurines
• Réponse incomplète /Toxicité hépatique
• Anecdotiquement; partager la dose quotidienne• Anecdotiquement; partager la dose quotidienne
e.g., 50 mg 2/J au lieu de 100 mg 1/J
• Réduire 6-MMP et maintenir 6-TGN
• Efficacité 60%
Shih DQ, Gastroenterology 2009; 136: A677-A678
M.Benghernaout

32. 6-thioguanine
• Alternative patients résistant ou intolérant
• Enfants leucémie lymphoblastique aigue
• Directement converti en 6-TGN• Directement converti en 6-TGN
• Réduire la production de métabolites toxiques
• 25 mg /jours
• NRH, veno-occlusive disease and possible tumor
• we do not recommend 6-TG therapy at this time
Lennard L, Br J Cancer 1993; 68: 186-190
Lennard L. Gut 2002; 51: 143-146
de Boer NK, World J Gastroenterol 2005; 11: 5540-5544
M.Benghernaout

33. M.Benghernaout

34. M.Benghernaout

35. M.Benghernaout

36. Desensitization
• Patients expérience d’hypersensibilité 1er mois
• 1 Cp/J 1er Trimestre
• Augmenter la dose / 3J pendant plusieurs• Augmenter la dose / 3J pendant plusieurs
semaines jusqu’à dose complète
• Stratégie empirique pour la maintenance de la
thérapie d’immuno-modulation
Korelitz BI, J Clin Gastroenterol 1999; 28: 341-344
Korelitz BI, Expert Opin Drug Saf 2010; 9: 379-382
M.Benghernaout

37. INDICATIONS
• 1 épisode avec maladie localisée
• Récidive avec maladie localisée
• Maladie étendue• Maladie étendue
• Cortico-dépendance
• Rémission sous anti-TNF alpha
M.Benghernaout

38. Association aux Anti-TNF Alpha
• Étude randomisée double aveugle
• Crohn modérée à sévère
• 02 Points :• 02 Points :
1er point final :
• Rémission clinique sans corticoïdes au bout de 26
sem grand nombre Bithérapie VS Monoththérapie
Colombel JFN Engl J Med 2010; 362: 1383-1395
M.Benghernaout

39. Association aux Anti-TNF Alpha
2ème Point final :
Cicatrisation muqueuse est aussi importante chezCicatrisation muqueuse est aussi importante chez
les patients traités par bithérapie VS les patients
traités par monothérapie
Colombel JF,N Engl J Med 2010; 362: 1383-1395
M.Benghernaout

40. Association aux Anti-TNF Alpha
M.Benghernaout

41. Risque potentiel de maladie
lymphoproliférative
• Anomalies chromosomales
• Monothérapie ou bithérapie
• Bénéfice > risque
Kandiel A, Gut 2005; 54: 1121-1125
Beaugerie L, Lancet 2009; 374: 1617-1625
M.Benghernaout

42. THIOPURINES ANTI-TNF ALPHA
THIOPURINES
5 ASA
THIOPURINES
CTC
Top Down Step UpSTEP UPTOP DOWN
M.Benghernaout

43. M.BenghernaoutLatella G et al . Natural history of IBD

44. Latella G et al . Natural history of IBD
STOP
M.Benghernaout

45. Facteurs Prédictifs de maladie invalidante
Au moment du diagnosticAu moment du diagnostic
Lors de la coloscopie
M.Benghernaout

46. au moment du diagnostic
Beaugerie :03 facteurs:
6 premiers mois
Âge<40 ans
2 ou 3 facteurs est prédictive d’une maladies invalidante
M.Benghernaout

47. Lors de la coloscopie
Lésions endoscopiques sévères :
– ulcérations profondes mettant à nu la musculeuse– ulcérations profondes mettant à nu la musculeuse
– décollements muqueux
– ulcérations profondes occupant plus du tiers de la
superficie d’un segment rectocolique (abrasion
muqueuse)
Chirurgie : colectomie 5
M.Benghernaout

48. Atteinte iléale
Tabagisme
Localisation gastro-intestinale haute
Tabagisme
sténosante ou pénétrante
MAP
Age jeune au moment du diagnostic
Zallot and Peyrin-Biroulet. Dig Dis 2012 M.Benghernaout

49. Phénotype pénétrant
Tabagisme actif
antécédent de résection intestinale
Facteurs de risques de récidive postopératoire
Phénotype pénétrant
Atteinte anopérinéale
atteinte extensive (> 50 cm)
Predicting post-operative recurrence ECCO 2010 M.Benghernaout

50. Score de Rutgeerts
Stade i0 Pas de lésions
Stade i1 ≤≤≤≤ 5 ulc. aphtoïdes
Stade i2 > 5 ulc. aphtoïdes + muqueuse
Rémission
intercalaire normale / ulc. plus
larges / ulc. anastomotique
Stade i3 Iléite diffuse + muqueuse
intercalaire inflammatoire
Stade i4 Iléite diffuse + ulc. creusantes,
nodules ou sténose
Récidive
M.BenghernaoutCLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2008;6:616–620

51. 15 j après chirurgie
Prévention récidive post-opératoire
No
FDR
ONE
FDR
>ou = 2
FDR
5 ASA ou Rien Thiopurines Anti-TNF alpha
Coloscopie entre 3 et 12 mois après la chirurgie
Rutgeerts P, Gastroenterology 1990;99:956–63
Si récidive stade 2-4
Thiopurines Anti-TNF alpha
Optimisation ?
Association?
chirurgie?
Anthony-Buisson digestive and liver Dis 44( 2012) 453-460
M.Benghernaout

52. MERCI !MERCI !