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Similaire à PET/CT Imaging for oncologic patients receiving immuno therapy
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PET/CT Imaging for oncologic patients receiving immuno therapy
- 6. Essays in biochemistry 2017
- 9. Elements of cancer immunity and the cancer-immune setpoint. Nature 2017
- 10. synthèse des facteurs de croissance cellulaire signaux de survie cellulaire uptake glucose motilité des T - contact T - APC Persistance chronique Ag The next immune-checkpoint inhibitors: PD-1/PD-L1 blockade in melanoma. Clin Ther 2017
- 13. Acquisition of CD80 by Human T Cells at Early Stages of Activation: Functional Involvement of CD80 Acquisition in T
- 15. 1/In vivo imaging reveals a tumor-associated macrophage-mediated resistance pathway in anti PD-1 therapy. Sci Transl Med 2017. 2/Macrophages steal the show. Nature Reviews 2017
- 20. Ligands de la protéine PD-1 PD-L1 T actives B actives Mq Endothelium vasculaire Cellules parenchyme pulmonaire Pancreas Foie Placenta Oeil Cortex thymique PD-L2 thymus zone medullaire Mq APC Frontiers in Immunology 2017
- 21. Compétition métabolique entre cellules tumorales et cellules T Utilisation tryptophan/autres nutrients Glycolyse anaerobe production +++ lactate Lactate toxique pour les T normales (aerobes) Anérgie des cellules T Metabolic competition in the tumor microenvironment is a driver of cancer progression. Chih-Hao C et al. Cell 2015 (6): 1229-1241
- 22. PD-1 et métabolisme cellulaire Stimulation par CD8 – intensification glycolise - phenotype T cytotoxique Stimulation par PD-1 – shift vers phoshorylation acides gras – phenotype Treg Shift des nutrients/glucose vers cellules néoplasiques Inhibition de la réponse immunitaire vu stimulation Treg + PD-L1 agit comme molecule anti apoptotique pour les cellules néoplasiques The PD-1:PD-L1/2 pathway from discovery to clinical implementation. K Bardhan et al. Frontiers in Immunology 2017
- 27. Science 2013
- 29. 50% mélanomes 40% papillaires 30% colo rectaux 10% ovariens
- 31. Nivolumab anti PD-1 mélanome métastatique HD rechute post ASCT ± BV NSCLC métastatique/réfractaire 2eme ligne néo rénal réfractaire thérapie anti VEGFR ORL en PD sous chimio type Platine
- 32. Nivolumab anti PD-1 mélanome métastatique HD rechute post ASCT ± BV NSCLC métastatique/réfractaire 2eme ligne néo rénal réfractaire thérapie anti VEGFR ORL en PD sous chimio type Platine
- 33. Pembrolizumab anti PD-1 BE: 04/2016 mélanome métastatique BE: 01/2017 HD rechute post ASCT + BV BE: 05/2016 Pembro+Nivo pour mélanome FDA 2014 mélanome métastatique mélanome en PD sous Ipilimumab± anti BRAF NSCLC ORL en PD sous chimio type Platine Release the Hounds! Activating the T cell response to cancer. M Sznol NEJM 2015 372:374-5
- 34. Ipilimumab anti CTLA-4 BE 2013 FDA 2011 mélanome métastatique adjuvant mélanome avec gg régionaux + R0 Release the Hounds! Activating the T cell response to cancer. M Sznol NEJM 2015 372:374-5
- 36. Voie PD-1: potentiel bio marqueur? Question encore sans réponse Hétérogénéité du tissu tumoral taille biopsie marqueur dynamique Sur exprimé surface cellules néoplasiques environement tumoral change avec le traitement The next immune-checkpoint inhibitors: PD-1/PD-L1 blockade in melanoma. Kathleen MM et al. Clin Ther 2015 (4): 764-782
- 37. Anti PD-1 dans les NSCLC
- 38. Case report…… Patient 78 ans ADK LSD chirurgie et chimio après 10 mois récidive ++ étendue chimio vu que IHC - pour PD-1 pas de réponse début Nivolumab FDG-PET in the evaluation of response to Nivolumab in recurrent non small cell lung cancer. Mitsunori H et al. World J of Surg Oncol 2016 (14): 238-242
- 39. Heureusement le patient fait RP et pas flare
- 40. Point intéressant de l’article; le patient répond même si IHC négative pour PD-1. Autres auteurs rapportent la même observation. ??
- 41. Baseline PET/CT 55 pts NSCLC résecable IHC + pour PD-1 et PD-L1 Corrélation SUVmax - sur expression PD-1? Correlation of metabolic information of FDG-PET with tissue expression of immune markers in patients with non-small cell lung cancer who are candidates for upfront surgery. Egesta L et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016 (43): 1954-1961
- 43. Anti PD-1 dans les lymphomes Hodgkin la maladie par excellence immunitaire
- 44. Haematological malignancies: at the forefront of immunotherapeutic innovation. Pavan B et al. Nature 2015
- 46. EBV « surrogate » récepteur B apoptose des cellules B PD-L1 Cancer. Principles&Practice of Oncology 10th Ed. DeVita et al.2015 Reed Sternberg B exposées aux Ag recepteurs pour Ag apoptose
- 47. The classical Hodgkin’s lymphoma microenviroenement and its role in promoting tumor growth and immune escap Donatella A et al. J Pathol 2010 (221):248-263
- 48. Logique du traitement anti PD-1 dans le HD 1/ 10-15% purs réfractaires 2/ Si RC 10-15% rechute si maladie initiale limitée 20-24% rechute si maladie systémique anti CD30 (Brentuximab)±allo immunomodulateurs (Lenalidomide) anti bcl-2 (Venetoclax; depuis 2015) 3/ Altérations frequentes chromosome 9 encode PD-L1Checkpoint inhibitors in Hodgkin’s lymphoma. Barbara Novakovic. Eur J of Hematol 2015 (96): 335-343
- 49. DLBCL B diffus médiastinal Folliculaires B diffus cérébral CLL en Richter The emerging role of immune checkpoint in malignant lymphoma. Ida Hude et al. Haematologica 2017 (102): 30-42
- 50. 87% > 3 lignes de traitement 78% réfractaires au Brentuximab 78% rechute post ASCT 23 patients HL classique Réponse 87% RC 17% (4 pts) PR 70% (16 pts) SD 13% (3 pts) Evaluation après ± 8 semaines de traitement
- 52. PD-1 Blockade with Nivolumab in Relapsed or Refractory Hodgkin’s Lymphoma. NEJM 2015 372(4): 311-319
- 53. Anti PD-1 dans les mélanomes
- 54. Terra incognita Pas de large étude publiée concernant l’évaluation de la réponse par PET/CT Plutôt cases reports Etudes avec peu de pts
- 55. On sait pas comment interpréter mais on sait quoi éviter….. Multiples publications concernant les effets secondaires et leur aspect PET… Thyroïdite Hypophisite Colite Pneumonite Myosite Arthrite…Et autres ites…
- 56. Attention à propos de l’interpretation Petite etude retrospective 22 pts avec mélanome métastatique Baseline – early PET/CT – late PET/CT Early – post 2 x Ipilimumab Late – post 4 x Ipilimumab Evaluation selon critères EORTC ΔSUVmax et nombre lésions Predictive value of early F18-FDG PET/CT studies for treatment response evaluation to Ipilimumab in metastatic Melanoma: preliminary results of an ongoing study. Christos S et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2015 (42): 386-39
- 57. Patients en PD et SD selon EORTC
- 58. PMD: survie moyenne 11.2 mois SMD: survie moyenne 10.7 mois Certaines “PD” avec PFS +++ > 12 mois 2 cas de PMD au iPET → PMR au fPET PD ou SD ou bien réponse si FU plus long??
- 59. Attention: Faible métabolisme ganglionnaire √ activation immunitaire et pas maladie résiduelle √ confirmation au scan de suivi Fausse progression avant réponse √ flare ( activation immunitaire) √ pseudo croissance de la tumeur avant réponse F18-FDG PET/CT and Melanoma: Staging,Immune Modulation and Mutation-Targeted Therapy Assessment and Prognosis. Powell P et al. AJR 2015 205:259-270.
- 62. Imaging of CTLA-4 blockade induced cell replication with F18-FLT PET In patients with advanced melanoma treated with Tremelimumab. Ribas A et al. J Nucl Med 2010 (51): 340- 46 Baseline – iPET – fPET Augmentation SUVmax de la rate Suggestive pour une activation
- 63. Chez nous…. Patient 78 ans Mélanome sous Nivo Gg iliaques gauches. PET/CT de suivi Sous Nivo Normalisation des gg 23/03/17 5/01/17
- 64. !!! Mélanomes sous anti PD-1 > 2 ans RC: 14% avec PET positifs infiltrat lymphocytaire gg taille normale sur site initial d’infiltration néoplasique SUVmax 3.2 RP: 50% avec PET positifs SUVmax gg médiastinal 7.1 – infiltrat lymphocytaire SUVmax adénopathie 16.1 - mélanome
- 65. PD: 100% PET/CT positifs SUVmax lésion osseuse: 28 SUVmax nodule pulmonaire: 11 SUVmax adénopathie: 6 SUVmax histo - mélanome 3.2 – 10.8 SUVmax histo + mélanome 5.3 – 28
- 66. 655 patients mélanome sous Pembrolizumab 5% pseudo progression précoce ( 2-4 cures) 3% pseudo progression tardive (post traitement) 15% des patients avec réponses sous estimées Interruption prématuré du traitement. Evaluation of immune-related response criteria and RECIST 1.1 in patients with advanced melanoma treated with Pembrolizumab. Hodi FS et al. J Clin Oncol 2017.
- 67. « Critères » de réponse au traitement
- 68. 1/ WHO et RECIST ignorent la réponse atypique sous immunothérapie. 2/ L’activité anti tumorale mesurable apparait plus progressivement. 3/ La réponse au traitement peut apparaitre après une « progression » tumorale. En 2009 Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: Immune-related response criteria. Jedd DW et al. Clin Cancer Res 2009 (23): 7412-7420
- 69. 4/ L’arret du traitement suite à cette « progression » est prématuré. 5/ Acceptation d’une « progression non significative » est souhaitable. 6/ Maladie stable et durable peut démontrer une efficacité au traitement. Guidelines for the evaluation of immune therapy activity in solid tumors: Immune-related response criteria. Jedd DW et al. Clin Cancer Res 2009 (23): 7412-7420
- 70. Nouveaux critères à point de depart les WHO Etude prospective 487 patients mélanome avancé (non resecable stade III/IV) Ipilimumab x 3 semaines; 10mg/Kg iv 2 ans vs PD vs tolerance 4 types de réponses au traitement Naissance des iRECIST
- 71. 4 patterns possibles de réponse 1. Réponse complete. 2. Maladie stable au cours et en fin du traitement. 3. Réponse après progression initiale. 4. Nouvelles lésions fin traitement+normalisation FU 1. Cancer immunotherapy: Imaging assessment of novel treatment reponse patterns and Immune- related adverse effects. Jennifer JK et al. RadioGraphics 2015 (35): 424-437 2. https://www.parexel.com/files/7214/2313/4150 2016 Adaptation_of_the_Immune_Related_Response_Criteria_irRECIST_online.pdf
- 72. iCR Disparition de l’ensemble des lésions. Ganglions < 10mm petit axe. iPR ≥ 30% de l’ensemble des lésions cibles et/ou pas de progression significative des non cibles et/ou nouvelles lésions non cibles. Ex: nouveaux nodules pulmonaires < 5mm
- 73. iSD pas de critères pour RP ou PD iPD > 20% de l’ensemble des lésions cibles minimum 5 mm petit axe pour ganglions 10mm long axe pour autres lésions pas des petits trucs de 2-3mm, non reproductibles
- 74. https://www.parexel.com/files/7214/2313/4150/Adaptation_of_the_Immune 2016 Related Response_Criteria_irRECIST_online.pdf Image de “progression” PET/CT de FU necessaire pour confirmer vraie progression vs flare!!! Nouvelles lésions non cibles/ des non cibles n’entrainent pas une PD mais uniquement empechent une RC.
- 75. Au delà de l’image PET/CT de PD pas de changement de traitement si ECOG bon Pas de symptomes liés à la “progression” Traitement symptomatique pas necessaire: RT palliative, analgesiques…
- 76. Pour les lymphomes, la soupe reste totale… LyRIC (Lymphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria) Concerne en particulier le « flare » vs PD Introduction (provisoire!) de… « réponse indeterminée » Refinement of the Lugano Classfication lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy. Cheson et al. Blood 2016 (128): 2489-2496
- 77. A. > 50% ensemble des lésions B. < 50% ensemble des lésions§ et nouvelles lésions ⌘ C. hypermétabolique sans en taille. § augmentation meme > 50% de certaines lésions mais la charge tumorale globale n’augmente pas de > 50%. ⌘ les nouvelles lésions sont à considerer comme cibles. Selectionner max 6 lésions cfr RECIST. Possibilités possibles…
- 78. PET/CT de FU Si (A): > 10% augmentation des lesions cibles – PD <10% - réponse “indeterminée” – suivi PET Si (B): > 50% des nouvelles “cibles” PD Si (C): PD uniquement si concomittante en taille
- 79. Au moins c’est clair… Refinement of the Lugano Classification lymphoma response criteria in the era of immunomodulatory therapy. Cheson et al. Blood 2016 (128): 2489-2496
- 80. 20 patients avec mélanome metastasé Anti CTLA-4 Anti PD-L1 Anti PD-1 Baseline Scan 2: Jour 28 (Post 1 cure) Scan 3: 4 mois début IT ( post 4 cures) Réponse RECIST iRECIST PERCIST EORTC Prediction of response to immune checkpoint inhibitor therapy using early-time-point FDG-PET/CT imaging in patients with advanced melanoma. JNM Sep 2017
- 81. 1. +++ concordance entre RECIST-iRECIST et PERCIST-EORTC. 2. + concordance entre RECIST-PERCIST et RECIST-EORTC. 3. Augmentation hypermétabolisme au scan 2 – bonne réponse scan 3. 4. SD criteres CT + PD criteres PET – réponse scan 3. 5. En principe, PD par CT scan 2 – PD scan 3 6. Mais! Pseudo PD par CT – marqueur de réponse! Si scan 2 prédit réponse au scan 4 – pourquoi toute l’attention pour le flare/pseudo PD? On se rend compte des differences de réponses mais…on utilise le même timing d’évaluation. 28 jours (1 cure) et 4 mois (4 cures) timing correct? Comme pour la chimio, tendance d’évaluer de plus en plus précocement…
- 83. Réponse complète
- 84. Patiente 40 ans Mélanome métastatique Main gauche Breslow 1.2mm Atteinte osseuse et ganglionnaire axillaire gauche 1ere ligne avec Pembrolizumab
- 88. Réponse complète après progression initiale
- 89. Patient 76 ans Mélanome de la jambe gauche Breslow > 2mm Juin 2014 start Pembrolizumab Arrêt Ipilimumab : colite avec perforation 09/2014 « progression » des adp inguinales et il ext G 10/12/2014 RC sous Pembrolizumab
- 90. 06/2014 09/2014
- 91. 06/2014 09/2014
- 92. 06/2014 09/2014
- 93. 12/2014 09/2014
- 94. 12/2014 09/2014
- 95. Vraie PD ou flare? A suivre…
- 96. Patient 62 ans Mélanome oculaire gauche Pembrolizumab en 1ere ligne. Baseline du 18/09/2016 x 3 cures le 10/01/2017 x 6 cures le 17/03/2017 RC au niveau oculaire G. Progression au niveau hépatique??
- 98. 01/17 03/17
- 99. 03/17
- 100. “Pseudo progression” Hypotheses 1.Infiltration +++ par les lymphocytes T activées suite au traitement. 2. réaction inflammatoire associée et transitoire taille. 3.Vraie progression tumorale. Immune-mediated related response criteria: Lights and shadows. Marco M et al. ESMO Open 2016
- 101. 4. Memes hypotheses pour “nouvelles” lésions vs déjà là mais pas visibles. 5. Pour compliquer les choses: anti PD-1: expansion clonale des cellules T expliquant 1- 4 autres immunotherapies (Ac anti CD137): augmentent l’activité des NK sans induire une expansion clonale…
- 102. Réponse mixte Flare?
- 103. Patiente de 62 ans Mélanome dorsal avec atteinte cutanée pluri focale. Breslow 8mm. Traitements multiples DTIC Ipi: bonne réponse mais pancréatite grade 3. Combiné anti BRAF-anti MEK. Etude phase 1 mais toujours PD.
- 104. Avant Pembro 10/2016 3 x Pembro 12/2016
- 105. Avant Pembro 10/2016 3 x Pembro 12/2016
- 106. Avant Pembro 10/2016 3 x Pembro 12/2016
- 107. 3 x Pembro 12/2016 6 x Pembro 03/2017
- 108. 6 x Pembro 03/2017 3 x Pembro 12/2016
- 109. 6 x Pembro 03/2017 3 x Pembro 12/2016
- 111. 07/2014 08/2015
- 112. Maladie progressive
- 113. Patient de 81ans Mélanome du cuir chevelu Breslow 3.2mm DTIC → Ipilimumab → Pembrolizumab PD sur base de nouvelles lésions au PET/CT + PD des lésions connues Examen clinique: nette altération de l’état général.
- 114. 10/2016 Avant Pembro 01/2017 3 x Pembro
- 115. 01/2017 3 x Pembro 10/2016 Avant Pembro
- 116. 10/2016 Avant Pembro 01/2017 3 x Pembro
- 117. 10/2016 Avant Pembro 01/2017 3 x Pembro
- 118. 10/2016 Avant Pembro 01/2017 3 x Pembro
- 119. Maladie progressive selon RECIST et iRECIST…. Patiente de 77 ans Mélanome de la cuisse Dr Breslow 1.17 en 2009. 2014 : Ipilimumab – Pembrolizumab – anti braf – Pembrolizumab 13 PET/CT Entre 10/2014 – 01/2017 Meilleures réponses: RP…..sinon 2 examens en SD et le reste seulement PD… Décès 04/2017.
- 120. 10/2014 01/2017
- 121. Maladie stable Signification de la nécrose??
- 122. Patiente de 56 ans Mélanome oculaire depuis 2007 Initialement sans atteinte métastatique Plaque I125 Atteinte métastatique traitée par DTIC-Ipi- Pembro. Colite sur Ipi. Start Pembro.
- 123. Nov 2016 Avant Pembro 03/17 3 x Pembro
- 124. Nov 2016 Avant Pembro 03/2017 3 x Pembro
- 125. SD par CT mais RC par PET Avant Pembro 6 x Pembro
- 126. 2 autres types de réponses chez nous pas observées vu que les pts encore sous traitement 1. Maladie stable en fin traitement. 2. “Progression” en fin traitement avec, au scans de FU, stabilisation de la maladie. Cancer Immunotherapy: Imaging Assessment of Novel Treatment Response Patterns and Immune related Adverse Effects. Jennifer JK et al. RadioGraphics 2015.
- 127. Traitement de 2 cancers synchrones Patiente de 92 ans Mélanome dosse nasale dr T4bN1M0 Jonction recto sigmoidienne stadif Tx Histo pour colorectal: intra muqueux bien diff
- 128. Baseline 12/2016 4 x Pembrolizumab 05/17
- 129. Baseline 12/2016 4x Pembrolizumab 05/17
- 130. Un joli faux positif Augmentation morphologique + étendue métabolique mais SUVmax en diminution…
- 131. Patient 56 ans avec ADK pulmonaire TxN2M1b biopsie lésion lytique du D10 Cisplatine-Alimta mais progression Start Nivolumab
- 132. Avant Nivolumab SUVmax 19.3 3 x Nivolumab SUVmax 16.1 Histo: +++ plages de nécrose
- 134. A propos de nouveaux micronodules pulmonaires (lésions donc non cibles) Suivi en RC avec 2 nouveaux micronodules.
- 136. Le cas de la nécrose
- 137. Cas connus par ex dans le traitement avec des vaccins/inhibiteurs TK Imagerie et critères d’évaluation de la réponse thérapeutique. M Kind. Bordeaux 2016 GTR Médecine Nuclèaire http://www.canceraquitaine.org/sites/default/files/documents/GTR/medecine-nucleaire/300616/3.Kind.pdf
- 140. Bref…(1) Nombreux cas de SD ou PD avec réponse au FU. Nombreux cas de réponse mixte. Réduction de certaines lésions Stabilité d’autres lésions PD d’autres lésions….. Signification clinique? Mécanismes?
- 141. Bref… (2) Charge tumorale vs évaluation chaque lésion l’importance de l’évolution de chaque lésion § toute réponse sauf RC est à confirmer au FU nouvelle lésion ≠ maladie progressive § § à vérifier au cours des études si hypotheses correctes…
- 142. Effets secondaires anti PD-1 et anti CTLA-4
- 143. Colite sous Ipilimumab (anti CTLA-4)
- 147. Flare de la sarcoïdose
- 148. Avant Pembro X 2 Pembro
- 149. Pensez myosite…
- 150. 03/17 01/17
- 151. Thyroidite sous Pembrolizumab (anti PD-1)
- 152. Thyroïdite Hypothyroïdie primaire/secondaire Hyperthyroïdie Anti PD-1 Toxicité endocrinienne 3-8% Début +/- 4 mois Durée +/- 8 mois Peut associer rhabdomyolyse Hypophysite 1-6% anti PD-1 2-10% si traitement combiné