1. Guidelines SFGM
Prise en charge d’une re´activation/infection a` CMV chez l’allogreffe´ et
prise en charge de la re´activation EBV/syndrome lymphoproflife´ratif a`
EBV chez l’allogreffe´ de cellules souches he´matopoı¨e´tiques
Diagnosis and treatment of CMV and EBV Reactivation as well as Post-transplant
Lymphoproliferative Disorders following Allogeneic Stem Cell Transplantation:
An SFGM-TC report
J.-O. Bay a
, R. Peffault de Latour b
, B. Bruno c
, V. Coiteux d
, T. Guillaume e
, Y. Hicheri f
,
C. Paillard g
, F. Suarez h
, P. Turlure i
, S. Alain j
, C.-E. Bulabois k
, G. Socie´ b
, F. Bauters d
,
I. Yakoub-Agha d,
*
a
Service de the´rapie cellulaire et he´matologie clinique, CHU Estaing, 1, place Lucie et Raymond Aubrac, 63003 Clermont-Ferrand cedex 1, France
b
Service d’he´matologie greffe de moelle, hoˆpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75475 Paris, France
c
Service d’he´matologie pe´diatrique, hoˆpital Jeanne de Flandres, CHRU de Lille, avenue Euge`ne-Avine´e, 59037 Lille cedex, France
d
Service des maladies du sang, EA 2686, CHRU de Lille, 2, avenue Oscar-Lambret, 59037 Lille cedex, France
e
Service d’he´matologie clinique, Hoˆtel-Dieu, CHU de Nantes, 1, place Alexis-Ricordeau, 44093 Nantes cedex 1, France
f
Service d’he´matologie, CHU de Montpellier, 191, avenue du Doyen Gaston-Giraud, 34295 Montpellier, France
g
Service d’he´matologie et oncologie pe´diatrique, hoˆpital de Hautepierre, CHRU de Strasbourg, avenue Molie`re, 67098 Strasbourg cedex, France
h
Service d’he´matologie adultes, hoˆpital Necker, 149, rue de Se`vres, 75015 Paris, France
i
Service d’he´matologie, hoˆpital Dupuytren, CHU de Limoges, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex, France
j
Laboratoire de virologie, hoˆpital Dupuytren, CHU de Limoges, 2, avenue Martin-Luther-King, 87042 Limoges cedex, France
k
Service d’he´matologie, hoˆpital Albert-Michallon, CHU de Grenoble, boulevard de la chantourne, BP 217, 38043 Grenoble cedex 9, France
1. Questions pose´es
Prise en charge diagnostique et the´rapeutiques d’une re´activa-
tion/infection a` CMV ? D’une re´activation EBV/syndrome lympho-
proflife´ratif a` EBV ?
Quelle surveillance ? Quel traitement ?
Pathologie Biologie 61 (2013) 152–154
I N F O A R T I C L E
Historique de l’article :
Rec¸u le 17 juin 2013
Accepte´ le 18 juillet 2013
Mots cle´s :
Allogreffe de cellules souches
he´matopoı¨e´tiques
CMV
EBV
Keywords:
Allogeneic stem cell transplantation
CMV
EBV
R E´ S U M E´
Dans une de´marche qui vise a` uniformiser la prise en charge des malades faisant l’objet d’une allogreffe
de cellules souches he´matopoı¨e´tiques, la socie´te´ franc¸aise de greffe de moelle et de the´rapie cellulaire
(SFGM-TC), a organise´ les troisie`mes ateliers d’harmonisation des pratiques en octobre 2012 a` Lille. Le
but de ces ateliers e´tait de trouver un terrain d’entente entre les centres qui le souhaitent dans les
domaines ou` la litte´rature ne fournit pas de re´ponses incontestables et consensuelles. Dans cet atelier
nous abordons la prise en charge d’une re´activation/infection a` CMV et re´activation EBV/syndrome
lymphoprolife´ratif a` EBV post-greffe.
ß 2013 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
A B S T R A C T
In the attempt to harmonize clinical practices between different French transplantation centers, the
French Society of Bone Marrow Transplantation and Cell Therapy (SFGM-TC) set up the third annual
series of workshops which brought together practitioners from all member centers and took place in
October 2012 in Lille. Here the SFGM-TC addressed the issue of post-transplant CMV and EBV
reactivation, and EBV-related Lymphoproliferative Disorders.
ß 2013 Published by Elsevier Masson SAS.
* Auteur correspondant.
Adresse e-mail : sfgm-tc-iya@live.fr (I. Yakoub-Agha).
Disponible en ligne sur
www.sciencedirect.com
0369-8114/$ – see front matter ß 2013 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2013.07.003

2. 2. E´tat actuel de la question
2.1. Cytomegalovirus (CMV)
2.1.1. De´finitions et moyens diagnostiques
Infection : de´tection du CMV dans le sang total (Antige`ne ou
ADN) quantitatif, ou plasma (ADN) ;
Maladie : infection avec atteinte d’organe prouve´e :
- Atteinte pulmonaire : lavage bronchoalve´olaire (absence de
techniques de re´fe´rences identifie´es : culture, PCR quantitative
ou immunofluorescence) ;
- Atteinte neurologique : liquide ce´phalorachidien (PCR
quantitative) ;
- Atteinte oculaire : fond d’œil typique ;
- Autres organes : mise en e´vidence par biopsies d’un effet
cytopathoge`ne avec et/ou culture et/ou immunofluorescence
positives a` CMV.
E´chec du traitement pre´emptif (infection) : envisager l’e´chec de
la premie`re ligne si stabilite´ ou augmentation de l’antige´ne´mie
ou de la PCR 15 jours apre`s le de´but du traitement ;
E´chec du traitement curatif (maladie) : absence de diminution
significative (0,5 a` 1 log par semaine) ou persistance de
symptoˆmes attribuables au CMV apre`s 3 semaines de traitement
d’attaque.
2.1.2. Choix du donneur [1,2]
Receveur se´rone´gatif : privile´gier un donneur se´rone´gatif et les
transfusions en CMVne´g (en plus de la de´leucocytation
syste´matique) si possible ;
Receveur se´ropositif : privile´gier un donneur se´ropositif ;
Traitement prophylactique non recommande´.
2.1.3. Monitorage
Antige´ne´mie (en l’absence de neutrope´nie sur sang total) ou
PCR quantitative (sang total ou plasma) avec un rythme
hebdomadaire, de j + 7 a` j + 100 post-greffe. Toutefois, en cas de
re´activations ante´rieures, maladie du greffon contre l’hoˆte (GVHD),
ou greffes non compatibles (mismatch 9/10), greffe de sang de
cordon ou greffe haplo-mismatch, la surveillance peut eˆtre
augmente´e a` 2 fois par semaine au cas par cas.
2.1.4. Traitement pre´emptif
Antige´ne´mie ! 3 noyaux ou PCR ! 3,5 log (3250 copies/mL) en
fonction de la cine´tique et du type de donneur.
2.1.4.1. Premie`re ligne.
Ganciclovir (GCV) 5 mg/kg  2/jour pendant 15 jours ou foscar-
net (FOS) 60 mg/kg  3/jour ou 90 mg/kg  2/jour pendant
15 jours en fonction des cytope´nies et de la fonction re´nale. Le
valganciclovir (VGCV) a` la dose de 900 mg per os (PO) Â 2/jour
pendant 15 jours est aussi accepte´ ;
Envisager la diminution des immunosuppresseurs en l’absence
de GVHD.
2.1.4.2. Deuxie`me ligne. En premie`re intention, l’alternance the´r-
apeutique (GCV si FOS ou FOS si GCV) est conseille´e.
2.1.4.3. Troisie`me ligne.
Envisager e´chec de la deuxie`me ligne si stabilite´ ou augmenta-
tion de l’antige´ne´mie ou de la PCR 15 jours apre`s la modification
the´rapeutique ;
Recherche de re´sistances meˆme si le rationnel reste discutable ;
l’Association (GCV et FOS) reste le traitement de re´fe´rence dans
cette situation. Un traitement par Artesunate ou Maribavir a`
fortes doses (tous les 2 en ATU) peut eˆtre discute´ ainsi que
l’injection de lymphocytes T spe´cifiques (CTL) anti-CMV (si
protocole ouvert).
2.1.5. Traitement curatif
Le sche´ma the´rapeutique est identique mais la dure´e totale de
traitement est de 3 semaines minimum ;
cas particuliers : pre´fe´rer GCV si atteinte pulmonaire et discuter
l’association GCV et FOS pour les atteintes du syste`me nerveux
central.
2.1.6. Traitement d’entretien
Apre`s traitement pre´emptif si 2e
re´activation et toujours apre`s
traitement curatif ;
Dure´e : 2 a` 4 semaines ;
Dose : demi-dose ;
Traitement PO possible par VGCV en l’absence d’e´chec clinique
ante´rieur au GCV ou de documentation de re´sistance.
2.1.7. Dosage des antiviraux/tests de re´sistances
Aucune donne´e.
2.2. Epstein-Barr Virus (EBV)
2.2.1. De´finitions
Primo-infection : individu ante´rieurement se´rone´gatif, avec ou
sans manifestations cliniques ;
Re´activation : individu ante´rieurement se´ropositif, charge virale
de´tectable, avec ou sans symptoˆmes ;
Maladie a` EBV symptomatique probable si charge virale e´leve´e
ou ascendante et signes cliniques/biologiques compatibles ;
Maladie a` EBV symptomatique prouve´e si charge virale e´leve´e ou
ascendante et documentation de l’EBV en histologie (biopsie d’un
organe atteint objectivant une lymphoprolife´ration associe´e a`
l’EBV en cas de lymphoprolife´ration post-transplantation lie´e a`
l’EBV ou dans le LCR en cas d’ence´phalite a` EBV).
2.2.2. Monitorage
PCR quantitative sur sang total ou cellules mononucle´e´es avec un
rythme hebdomadaire a` partir de j0 jusqu’a` j + 100 post-greffe.
La surveillance est a` poursuivre en cas de re´activation ante´rieure
ou GVHD ;
Tenir compte du risque : il n’est pas ne´cessaire d’instaurer de
surveillance syste´matique en cas de greffe ge´no-identique
notamment lorsque il n’existe pas de T de´ple´tion qu’elle soit
in vitro ou in vivo (Se´rum antilymphocytaire par exemple).
2.2.3. Prophylaxie
Il n’y a pas de prophylaxie recommande´e.
2.2.4. Traitement pre´emptif
Seuil de traitement : PCR quantitative 104
copies/mL (sang
total) : re´e´valuation a` 7 jours et discussion du traitement si
augmentation de la charge virale et/ou signes cliniques et/ou
facteurs de risques ;
Envisager si possible/pertinent la baisse de l’immunosuppression ;
Traitement : Rituximab 375 mg/m2
une injection qui sera
poursuivie par une 2e
injection en l’absence de diminution
d’au moins 1 log dans les sept premiers jours ;
J.-O. Bay et al. / Pathologie Biologie 61 (2013) 152–154 153

3. L’absence de re´ponse a` 2 injections doit conduire a` une
exploration a` la recherche d’un syndrome tumoral par un
scanner du corps entier et ce´re´bral afin d’e´liminer un syndrome
lymphoprolife´ratif post-transplantation lie´ a` l’EBV (PTLD) et
biopsie le cas e´che´ant ;
Autres options a` discuter en l’absence de re´ponse et sans PTLD :
poursuite du Rituximab et/ou injection des lymphocytes du
donneur (DLI) a` faibles doses ou CTL spe´cifiques.
2.2.5. Traitement curatif
Arreˆt rapide de l’immunosuppression ;
Rituximab 375 mg/m2
hebdomadaire jusqu’a` re´ponse ;
Si insuffisant, discuter chimiothe´rapie et/ou DLI a` faibles doses
ou CTL spe´cifiques.
3. Questions re´siduelles a` explorer
3.1. CMV
Valeur du lavage bronchoalve´olaire dans la suspicion de
pneumopathie et type de technique envisage´e pour confirmer
l’atteinte (immunofluorescence, culture, PCR quantitative) ;
Seuil de l’antige´ne´mie et PCR quantitative justifiant un
traitement ;
E´valuer la place de la recherche de re´sistance dans le sche´ma
the´rapeutique ;
Place des associations ;
Indication du traitement d’entretien de`s le premier e´pisode de
re´activation ;
Dure´e optimale du traitement curatif et du traitement d’entretien.
3.2. EBV [3,4]
Inte´reˆt de la de´ple´tion B en prophylaxie dans les situations a` haut
risque (par exemple la greffe de sang de cordon) ;
Place des DLI et des CTL spe´cifiques.
De´claration d’inte´reˆts
La SFGM rec¸oit l’aide financie`re des laboratoires Amgen, Astellas,
Biosase, Celgene, Chugai, Eusapharma, Gentium, Genzyme, Gilead,
Macopharma, MSD, Mundipharma, Orphelpharm, Pfizer, Pierre
Fabre, Sandoz, Spectrum, Takeda, Therakos, Vifor pharma.
Re´fe´rences
[1] Thiele T, et al. Transmission of cytomegalovirus (CMV) infection by leukor-
educed blood products not tested for CMV antibodies: a single-center prospec-
tive study in high-risk patients undergoing allogeneic hematopoietic stem cell
transplantation (CME). Transfusion 2011;51(12):2620–6.
[2] Pietersma FL, et al. Influence of donor cytomegalovirus (CMV) status on severity
of viral reactivation after allogeneic stem cell transplantation in CMV-seropos-
itive recipients. Clin Infect Dis 2011;52(7):e144–8.
[3] Heslop HE. How I treat EBV lymphoproliferation. Blood 2009;114(19):4002–8.
[4] Boeckh M, Ljungman P. How we treat cytomegalovirus in hematopoietic cell
transplant recipients. Blood 2009;113(23):5711–9.
J.-O. Bay et al. / Pathologie Biologie 61 (2013) 152–154154