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1
2
La résistance d’Aspergillus fumigatus à l’itraconazole a été très rarement
rapportée en clinique. De plus, la réalisation de tests de sensibilité aux
antifongiques est habituellement réservée aux levures. Cela explique que
l’on ne connaisse pas bien la sensibilité de nos souches, qu’elles soient
cliniques ou de l’environnement.
Pourtant, depuis les années 2000, en Angleterre (Manchester, David
Denning) et aux Pays-Bas (Pierre Verweij), la résistance d’Aspergillus
fumigatus aux azolés a été rapportée comme un phénomène émergent.
En France, 2 études récentes (Paris, Pierre-Régis Burgel ; Nantes,
Florent Moriot) ont démontré que l’utilisation chronique de l’itraconazole
chez les patients mucoviscidosiques favorisait la sélection de souches
résistantes (autour de 6 %).
3
Sur cette diapositive sont indiquées les valeurs des CMI qui définissent la
résistance in vitro en fonction des azolés et les pourcentages de souches
résistantes. Pour la mutation TR/L98H, les résistances itraconazole/
voriconazole/posaconazole sont croisées.
Cette résistance peut atteindre, comme dans cette étude, qui complète la
précédente, jusqu’à 16 % des isolats testés, provenant pourtant
d’hôpitaux non universitaires où la pression antifongique est faible, voire
nulle.
Ces résistances correspondent à différentes mutations du gène CYP51A
dont une, majoritaire chez les patients néerlandais (TR/L98H), est
retrouvée dans l’environnement. Celle-ci serait la conséquence d’une
utilisation massive d’antifongiques agricoles azolés aux Pays-Bas.
Hypothèse qui est confirmée par cette répartition des résistances sur tout
le territoire néerlandais.
4
M.A. Pfaller (États-Unis) surveille de manière continue la sensibilité aux
antifongiques de levures et de filamenteux provenant du monde entier.
Il a récemment modifié les seuils de résistance de la méthode américaine
CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute) pour que ceux-ci soient
plus proches de ceux proposés par les Européens (méthode EUCAST). À
partir de ses données épidémiologiques sur les souches sauvages, des
résistances cliniques documentées et en intégrant la pharmacocinétique
et la pharmacodynamique des antifongiques, il a récemment proposé de
nouveaux seuils, par exemple une CMI ≥ 8 mg/l définissant le seuil de
résistance au fluconazole pour C. albicans, alors que, précédemment, ce
seuil était à 64 mg/l.
L’originalité de ce poster porte sur la recherche de résistances de
Candida aux échinocandines. Bien que celles-ci soient très rares, il est
intéressant de constater qu’elles ne concernent pas uniquement
C. glabrata, mais aussi C. albicans.
5
Ce tableau détaille les rares isolats résistants aux candines dans le
monde (États-Unis, Europe, Australie, Amérique du Sud, Asie). Il ne
s’agit que de données in vitro mais il est intéressant de souligner que
toutes ces souches ont une mutation FKS associée à la résistance par
une altération de 1-3-ß-glucane synthase, cible des échinocandines.
C’est une résistance qui semble croisée pour les 3 échinocandines.
6
Cette revue de la littérature permet de préciser l’épidémiologie de
l’ostéomyélite aspergillaire, pathologie rare, difficile à diagnostiquer et de
prise en charge thérapeutique mal codifiée.
7
8
Les fusarioses invasives se classent, au Brésil, au 2e rang des infections
fongiques invasives, avec une incidence de 5 % après allogreffe de
cellules souches hématopoïétiques et de 4 % dans les leucémies aiguës
myéloblastiques. La mortalité est très élevée, avec une survie de 13 %
après greffe, 21 % pour les patients d’oncologie. Néanmoins, une étude
récente d’Olivier Lortholary et al. a retrouvé, pour des patients traités par
voriconazole, une survie à 42 % à 90 jours.
9
Ce travail confirme que le pronostic des fusarioses est amélioré par le
traitement par voriconazole.
10
En hématologie, le traitement de première ligne des mucormycoses est
l’amphotéricine B liposomale (ECIL [European Conference on Infection in
Leukemia]). La posologie habituelle est de 3 à 5 mg/kg. Compte tenu du
mauvais pronostic des mucorales, notamment pulmonaires, pour
lesquelles la chirurgie n’est pas souvent possible, les auteurs ont
proposé une dose plus forte d’AmBl, car expérimentalement (modèle
animal), de fortes doses donnent de meilleurs résultats.
11
Les effets indésirables les plus préoccupants sont l’augmentation de la
créatinine et les troubles de la kaliémie. Pour les patients ayant
développé une insuffisance rénale, les auteurs ont baissé les doses
d’AmBl et/ou traité les malades concernés par posaconazole (Noxafil®).
12
Cette étude grecque est discutable dans ses conclusions mais elle
présente l’intérêt de rechercher des facteurs de risque de candidémies à
Candida non albicans avec des espèces qui peuvent être résistantes au
fluconazole (C. krusei, C. glabrata).
L’autre intérêt de cette étude est de s’interroger sur l’influence d’une
antibiothérapie préalable sur telle ou telle espèce. Le raisonnement ne se
fait pas en antibiotique (oui ou non) mais en classe d’antibiotique, ce qui
aboutit à des résultats intéressants, en termes d’effets spécifiques en
fonction des espèces, à confirmer.
13
La récurrence des candidémies est un événement rare ; ici, cela
représente 5 % des cas étudiés. Les facteurs prédictifs du risque de
rechute sont peu connus, d’où l’intérêt de cette étude cas-témoins.
14
Candida parapsilosis est plus à risque de rechutes que les autres
Candida.
15
Le plus souvent, nous disposons de données épidémiologiques
concernant les candidémies observées en réanimation ou en chirurgie
(postopératoire). L’intérêt de cette étude est de rechercher les
particularités de la candidémie en médecine interne. Cette étude italienne
a été réalisée dans un hôpital de 1 500 lits.
16
17
Cette étude confirme que les septicémies à C. parapsilosis sont de
meilleur pronostic (bonne réponse au fluconazole).
Elle souligne l’intérêt de l’ablation du cathéter, alors que ce bénéfice n’a
pas toujours été mis en évidence (études contradictoires).
Enfin, elle souligne, comme on pouvait s’y attendre, le fait que les
patients lourds (âgés, sous ventilation) ont une mortalité accrue en cas de
candidémie.
18
Étude très intéressante à l’ère des nouvelles classes thérapeutiques,
reflétant la vraie vie des services hospitaliers. À noter une hétérogénéité
majeure dans les posologies de fluconazole, en particulier en
néonatologie.
On attend le même type de données en hématologie pour la population
adulte.
19
Parmi les échinocandines, la micafungine est la seule à avoir l’AMM en
France pour les nouveau-nés, mais la posologie à utiliser fait encore
l’objet de discussions. Évaluer la tolérance de doses élevées est donc
particulièrement important. Aucun des décès observés n’est lié à une
toxicité du traitement.
20
À noter qu’en France, la micafungine n’a pas d’AMM chez l’enfant pour
l’indication “empirique” ni pour le traitement curatif de l’aspergillose.
21
Les échinocandines actuellement disponibles présentent des CMI
significativement plus élevées pour C. parapsilosis que pour les autres
espèces et une activité fongistatique sur Aspergillus fumigatus. La lecture
des CMI par Etest® est parfois difficile.
La résistance aux échinocandines est, elle, exceptionnelle ; elle est
associée, le plus souvent, aux mutations du gène FKS.
Pour pallier ces inconvénients, une nouvelle génération
d’échinocandines est en préparation. La molécule ASP9726, développée
par les laboratoires Astellas, a donné lieu à 9 communications.
Sur le tableau concernant les CMI obtenues avec des souches de
C. glabrata présentant différentes mutations, on constate que la molécule
ASP9726 a une activité supérieure aux autres échinocandines, mais pas
pour la totalité des mutations testées.
Les résistances, croisées avec les échinocandines de première
génération, ne le seraient pas avec ASP9726. À noter que l’ASP9726,
comme d’autres échinocandines en développement, devrait être
disponible per os. À suivre...
22
23
Étude monocentrique, pas de scoop sur les facteurs de risque, mais une
étude qui apporte des données épidémiologiques actualisées à l’ère des
traitements antifongiques prophylactiques.
24
Le retrait tardif du cathéter (au-delà de 24 heures) est un facteur
pronostique défavorable. Ces résultats alimentent la discussion. Par
rapport aux recommandations de l’IDSA et de l’ESCMID : retrait du
cathéter (A-II) chez les patients non neutropéniques ; (B-III) si
neutropénie.
L’intérêt de sélectionner un antifongique actif sur le biofilm a également
été discuté, pour les patients chez qui l’ablation du cathéter est
problématique.
25
Cette étude confirme l’émergence d’espèces de Candida non albicans
en hématologie.
26
Comme dans plusieurs autres études présentées à cet ICAAC, le retrait
précoce du cathéter est associé à une meilleure survie.
27
Depuis plus de 20 ans, les germes responsables de septicémies chez les
enfants traités pour une hémopathie maligne ou une tumeur solide sont
majoritairement des bactéries à Gram+, en particulier des staphylocoques
à coagulase négative. Au sein des bacilles à Gram–, il est important de
suivre dans le temps la répartition entre les différentes espèces et leur
profil de sensibilité aux antibiotiques.
28
Pas d’entérocoque résistant à la vancomycine, ni de staphylocoque doré
résistant à la méticilline dans cette étude.
29
La supériorité du posaconazole sur le fluconazole dans la prévention des
infections fongiques invasives chez les patients atteints de leucémie
aiguë myéloblastique ou de myélodysplasie a été démontrée par un essai
randomisé. Néanmoins, la confirmation de ces résultats en dehors d’un
essai clinique est bienvenue.
30
Peu de détails sur les traitements antifongiques utilisés en prophylaxie
(principalement le voriconazole).
Les candidoses invasives restent les principales mycoses invasives en
termes de fréquence et de mortalité, même si, on l’a vu dans les autres
études présentées, la place des espèces de C. non albicans est de plus
en plus importante.
31
L’émergence de bactéries produisant des BLSE est un problème
important en hématologie.
32
Cette étude souligne l’importance du choix de l’antibiothérapie initiale
chez les patients neutropéniques fébriles. Un choc septique initial et une
antibiothérapie antérieure sont les autres facteurs associés au décès en
analyse multivariée.
En revanche, la présence de BLSE n’est pas un facteur pronostique
indépendant.
33
Pour mémoire, le score MASCC (Multinational Association for Supportive
Care in Cancer) est un score composite clinique incluant l’âge, les
antécédents, les symptômes, l’état hémodynamique, le type de cancer
(tumeur solide). Les patients dits “à faible risque” ont un score ≥ 21.
34
35
Après l’introduction progressive du vaccin heptavalent, la diminution des
cas de méningites liées aux sérotypes couverts par ce vaccin a été
contre-balancée par l’apparition de cas d’autres sérotypes,
particulièrement les sérotypes 19A et 7F. De façon similaire, à partir de
2010, l’impact du vaccin à 13 valences sur la diminution des cas liés aux
sérotypes couverts s’accompagne de l’émergence d’autres sérotypes.
36
La couverture vaccinale des nourrissons par le Prévenar® est
relativement satisfaisante : plus de 90 % reçoivent au moins une dose.
Les méningites à pneumocoque restent des infections graves, dont le
nombre de cas est heureusement en diminution. Une surveillance
épidémiologique et sérotypique attentive est cependant à poursuivre,
compte tenu de la proportion croissante de certains sérotypes non
couverts par le vaccin.
37
La technique de Maldi-Tof a fait une entrée fracassante dans les
laboratoires de bactériologie. Fondée sur l’analyse des profils protéiques
bactériens obtenus en quelques secondes sous l’effet d’un laser, elle
permet une identification rapide au niveau du genre et de l’espèce.
L’étude de Rodriguez-Sanchez a porté sur l’identification de 577
colonies obtenues sur isolement primaire en routine et a comparé les
résultats en Maldi-Tof avec ceux obtenus par technique conventionnelle.
Les données confirment la précision des identifications obtenues avec la
Maldi-Tof qui fait mieux que les techniques classiques.
Sur les 7 discordances au niveau de l’identification d’espèce, qui ont fait
l’objet d’une vérification par une troisième méthode de séquençage de
l’ADN 16S considérée comme le Gold Standard, toutes étaient des
erreurs de la méthode classique phénotypique.
Pour les discordances au niveau du genre, 6 parmi les 9 relevées
correspondaient à des erreurs de la technique conventionnelle, et seules
3 ont été imputées à la Maldi-Tof.
On notera les excellentes performances sur l’identification des levures.
38
L’utilisation de la Maldi-Tof a aussi été proposée directement à partir des
hémocultures, afin de gagner encore sur le délai d’identification et
d’améliorer la prise en charge des patients. L’étude présentée par
Rodriguez-Sanchez confirme que cette technologie peut permettre
d’obtenir une identification rapide et correcte des souches isolées
d’hémocultures. Si pour certaines hémocultures, aucune identification
n’a été obtenue (“invalide”), seules 2 discordances vraies ont été
identifiées. Dans près de 85 % des cas, l’identification obtenue par Maldi-
Tof était concordante avec celle de la technique conventionnelle.
On notera une vigilance particulière sur les hémocultures
plurimicrobiennes, pour lesquelles une identification de l’ensemble des
micro-organismes n’a pu être obtenue que sur 7 des 31 flacons.
39
Une dernière fonction de la Maldi-Tof, rapportée par C.G. Carvalhaes et
al., est l’identification rapide des mécanismes de résistance, et
notamment, ici, des carbapénémases, en suivant le décalage du pic
“ertapénem” et de son métabolite après hydrolyse par les
carbapénémases.
Cette approche a été validée sur 48 souches carbapénémase-positives et
17 souches sensibles aux carbapénèmes ou résistantes par
hyperproduction de BLSE. La sensibilité et la spécificité sont de 100 %,
avec un résultat disponible en 4 heures, confirmant l’intérêt de cette
méthode par rapport aux méthodes phénotypiques classiques qui
nécessitent au minimum 24 heures.
40
La prévalence des carbapénémases ne cesse d’augmenter à travers le monde,
et la France est également touchée.
La confirmation de la production de carbapénémases par les entérobactéries,
comme par les Pseudomonas ou les Acinetobacter, constitue un enjeu important
pour la prise en charge des patients. Pour les laboratoires de bactériologie, la
confirmation de la présence de ces enzymes constitue un challenge d’autant
plus important que, dans un certain nombre de cas, l’hyperproduction de
bêtalactamases, couplée à des modifications de perméabilité, peut conduire à
des phénotypes de résistance pour les carbapénèmes (avec notamment une
augmentation des CMI de l’ertapénem) qui peuvent mimer la présence d’une
carbapénémase.
Les techniques actuellement mises en œuvre pour la confirmation des
carbapénémases mettent en jeu des techniques phénotypiques (méthodes de
Hodge, tests de synergie, Etest® spécifiques, etc.) complexes, longues, parfois
artisanales, qui manquent à la fois de sensibilté et de spécificité, des techniques
moléculaires ciblant chacune des carbapénémases ou des familles de
carbapénémases mais dont la mise en œuvre reste parfois longue et/ou
coûteuse.
41
L’équipe de Patrice Nordmann présente la mise au point d’une
technique simple et rapide fondée sur l’acidification induite par
l’hydrolyse spécifique in situ de l’imipénem par les carbapénémases. Le
virage coloré d’un indicateur pH permet en 4 heures de confirmer la
présence d’une carbapénémase chez les entérobactéries.
Cette technique a été validée sur un large panel d’espèces produisant
différentes carbapénémases parmi les plus prévalentes, avec comme
contrôle un large panel de souches sensibles aux carbapénèmes ou
présentant une résistance aux carbapénèmes liée à des
hyperproductions de BLSE ou de céphalosporinases associées à des
imperméabilités membranaires.
D’autres déclinaisons du test applicables à la recherche de
carbapénémases chez les Pseudomonas ont aussi été présentées. En
revanche, la technique n’est pas applicable pour Acinetobacter.
42
En conclusion, chez un patient sans facteur de risque classique
d’immunodépression cellulaire, la recherche d’auto-anticorps anti-
interféron gamma semble très rentable en cas d’infections rares
récidivantes à pathogènes intracellulaires.
Les auteurs, dans ce travail, ont montré que les formes actives de ces
infections intracellulaires étaient associées aux taux d’anticorps anti-IFNγ
les plus élevés (données non présentées sur la diapositive).
Espèces identifiées chez les 20 cas :
- Mycobactéries atypiques, n = 20 ;
- Penicillium marneffei, n = 12 ;
- Salmonella non typhi, n = 7 ;
- Cryptococcus sp, n = 1 ;
- Histoplasma sp, n = 1.
43
La multiplication des tests disponibles complique leur positionnement
pour la stratégie diagnostique face à une suspicion de colite à C. difficile.
L’équipe de l’hôpital Saint-Antoine (Paris) a comparé les performances
de 3 stratégies mises en place successivement.
44
Pour les patients présentant une infection à C. difficile (ICD), les résultats
démontrent une amélioration très significative du délai de rendu avec la
PCR, comme on pouvait s’y attendre, ainsi qu’une diminution des
coprocultures redondantes (probablement liée à une attente plus courte
du résultat de la coproculture initiale), un raccourcissement du délai dans
la mise en place d’un traitement adapté à l’ICD et une tendance à
l’amélioration de la mise en place des précautions de contact, surtout
dans la période 2, probablement en lien avec un résultat très rapide après
le prélèvement.
45
Pour les patients négatifs, le même raccourcissement des délais de rendu
est observé, avec une tendance à la diminution du nombre de jours de
traitement injustifiés ainsi que de la durée de séjour après réalisation de
la coproculture.
46
Le traitement des infections à Clostridium difficile est stratifié en fonction
de la gravité clinique (recommandations SHEA/IDSA 2010). Il existe peu
de données sur l’intérêt des associations antibiotiques.
Ce travail est une cohorte rétrospective. Il a inclus les patients présentant
une infection à C. difficile (toxine + diarrhées) entre avril 2008 et mars
2010 dans un CHU du Nebraska (États-Unis). Les patients étaient inclus
dans le bras “association” lorsqu’ils avaient reçu une bithérapie d’une
durée de plus de 24 heures avec le métronidazole, la vancomycine, la
rifaximine ou le nitazoxanide.
Les patients du groupe monothérapie avaient plus souvent des premiers
épisodes et des formes modérées.
47
Le modèle de régression de Cox était ajusté sur la sévérité, l’âge, le
nombre d’épisodes et l’immunocompétence.
Il montrait que les diarrhées ne cédaient pas plus vite sous bithérapie.
Les résultats allaient dans le même sens en analyse multivariée.
Même si cette étude a des limites (monocentrique, rétrospective, peu de
patients), elle suggère l’absence d’impact des bithérapies pour les
infections à Clostridium difficile.
48
Les ICD sont fréquentes dans les pays développés, et la mortalité de ces
patients est élevée (15 à 25 % en situation épidémique). Néanmoins, la
mortalité attribuable aux ICD est difficile à évaluer, car les patients sont
souvent âgés et ont des maladies sous-jacentes.
De plus, les études ont le plus fréquemment rapporté des données en
situation épidémique.
L’objectif était donc ici d’évaluer la mortalité attribuable aux ICD dans un
contexte non épidémique (donc non influencé par les facteurs associés à
ce type de situations).
49
50
Les infections à Clostridium difficile (ICD) restent des infections
potentiellement graves, et marquées par des rechutes non rares.
Cette équipe a testé sur un modèle de hamster d’ICD une association de
3 anticorps monoclonaux (immunoglobulines spécifiques) antitoxines A et
B.
Modèle : on délivre à un hamster 3 jours de clindamycine pour faciliter
l’infection par Clostridium difficile. Puis ingestion de Clostridium difficile et
mesure de la survie.
51
La figure de gauche décrit l’efficacité des immunoglobulines spécifiques
sur la survie des hamsters infectés alors qu’ils ne reçoivent pas de
vancomycine. Une immunothérapie apportant un mélange d’anticorps
antitoxine A et antitoxine B est plus efficace, permettant une survie des
animaux de 50 % à J5.
La figure de droite décrit la survie de hamsters présentant une ICD,
traités par vancomycine + immunothérapie. Le mélange testé, associé à
la vancomycine, améliore la survie des hamsters de façon significative et
permet une survie de 82 % à J28 lorsqu’il est utilisé à forte dose.
Une dose moins forte permet une réponse qui s’éteint plus rapidement
dans le temps.
52
Le but de cette étude de cohorte bicentrique (Lyon et Génève) de patients
présentant une infection de prothèse (hanche et genou) à S. aureus était de
déterminer si des marqueurs microbiologiques reflétant un haut inoculum
bactérien au site de l’infection (prélèvements per-opératoires tous positifs,
culture des redons positive) étaient associés à un risque élevé d’échec du
traitement. Parmi les 129 patients inclus (âge moyen de 69 ans), 83 avaient une
prothèse de hanche et 88 (68 %) ont bénéficié d’un traitement conservateur
avec maintien de la prothèse. Tous les prélèvements per-opératoires étaient
positifs en culture chez 77 patients (60 %). Au moins un prélèvement du liquide
des redons était positif en culture chez 45 patients (50 %). Au cours d’un suivi
moyen de 2,8 ans, 35 patients (28 %) ont présenté une rechute à S. aureus et 2
patients sont décédés directement du fait de l’infection de prothèse.
53
L’analyse univariée est présentée dans le tableau. En analyse
multivariée (figure), un seul élément était associé de manière
indépendante à l’échec du traitement : la positivité de tous les
prélèvements per-opératoires en culture (courbe orange, HR = 3,267 ;
IC95 : 1,293-8,256 ; p = 0,012 [courbe de Kaplan-Meier]).
Ces marqueurs microbiologiques reflétant l’inoculum bactérien au site de
l’infection, toujours disponibles en routine, mériteraient d’être pris en
compte dans la stratégie thérapeutique des infections de prothèse à
S. aureus (nouvelle chirurgie pour réduire l’inoculum bactérien et
améliorer le pronostic en cas de traitement conservateur ?).
54
W. Zimmerli et al. ont publié en 2004 les recommandations pour la prise
en charge multidisciplinaire des infections ostéoarticulaires (IOA)
complexes. Ces recommandations définissent notamment la prise en
charge chirurgicale.
Ce travail analyse l’impact de ces recommandations sur le pronostic des
infections ostéoarticulaires des prothèses de hanche et de genou à
staphylocoque doré.
Ce travail est issu d’une collaboration entre Lyon (T. Ferry) et Genève
(A. Trampuz).
89 patients, 54 IOA de hanche et 35 IOA de genou, ont été suivis pendant
2 ans.
Il n’y a pas eu de dépose de matériel pour 62 patients (70 %). Pendant le
suivi de 2,8 ± 2,2 ans, on a constaté un échec du traitement chez 37
(42 %) des patients. Le seul facteur de risque retrouvé dans une analyse
univariée de Cox était la stratégie chirurgicale inadaptée selon les
recommandations de Zimmerli (RR = 2,157).
55
Ce travail analyse l’impact de ces recommandations sur le pronostic des
infections ostéoarticulaires des prothèses de hanche et de genou, quel
que soit le germe responsable.
Ce travail est issu de l’équipe de A. Trampuz, qui a l’une des plus belles
expériences dans cette thématique.
272 patients, 193 IOA de hanche et 79 IOA de genou, ont été suivis
pendant 3,4 ans (de 0,1 à 4,2 ans). 170 patients (63 %) ont eu une prise
en charge conforme aux recommandations de Zimmerli.
Il n’y a pas eu de dépose de matériel pour 30 patients (11 %) ; les autres
patients ont eu tout ou partie du matériel changé.
La prise en charge associant débridement et changement de matériel
mobile permettait le meilleur pronostic fonctionnel ; le changement en
2 temps permettait le plus de succès microbiologique.
Cette étude et la précédente permettent de conforter les
recommandations de Zimmerli : elles devraient être appliquées dans tous
les centres en charge d’infections ostéoarticulaires complexes. Cela
implique une équipe multidisciplinaire.
56
Les 2 études précédentes nous ont montré l’importance des recommandations
de Zimmerli dans la prise en charge des infections ostéoarticulaires complexes.
Ces recommandations bien suivies améliorent le pronostic des infections
ostéoarticulaires complexes et permettent une diminution des coûts de santé.
Dans l’objectif d’appliquer au mieux ces recommandations, Trampuz et al. ont
mis en place en janvier 2009 une équipe multidisciplinaire spécialisée associant
infectiologues, microbiologistes et chirurgiens orthopédistes pour prendre en
charge ces infections.
Cette étude rapporte l’impact de l’action de cette équipe sur le pronostic des
infections ostéoarticulaires complexes (prothèses de hanche et de genou).
172 infections ont été suivies sur une durée médiane de 10,3 mois (0,5-201) [115
infections de hanche, 57 de genou].
146 épisodes étaient pris en charge avant janvier 2009 et 26 après.
L’équipe opérationnelle diminuait la durée de séjour et les délais de prise en
charge chirurgicale, et améliorait le pronostic fonctionnel.
Au vu de ces résultats, ce genre d’équipe opérationnelle devrait être mise en
place dans tout centre prenant en charge les infections ostéoarticulaires
complexes.
57
Les patients infectés par A. baumanii résistant aux carbapénèmes ayant
reçu la bithérapie ont présenté une éradication microbiologique
significativement supérieure aux patients du groupe recevant la
monothérapie. Si l’évolution clinique n’apparaît pas significativement
améliorée dans le groupe bithérapie, la taille des groupes était
probablement trop faible pour permettre d’obtenir une significativité des
données.
58
Dans le contexte de l’augmentation constante des BLSE, une
photographie de l’utilisation des carbapénèmes en France était
nécessaire.
Cette étude est multicentrique. Tous les centres participants ont détaillé
leurs 10 premières prescriptions de carbapénèmes sur la période de
l’étude.
L’imipénem reste l’antibiotique le plus souvent prescrit.
59
Cette étude indique les pistes d’amélioration.
Trop de prescriptions en empirique pour des infections communautaires :
des protocoles sont nécessaires.
Les durées de traitement semblent longues et cela peut être amélioré.
60
Dans le contexte de l’augmentation constante des BLSE, l’hôpital Saint-
Joseph a mis en place une équipe interventionnelle associant un
infectiologue et un interne. Cette équipe intervient de façon quotidienne
pour aider à la décision de désescalade et de limitation des durées de
traitement. Conformément à l’analyse présentée par R. Gauzit,
l’imipénem était le carbapénème le plus prescrit. Ici l’ertapénem et le
méropénem sont plus souvent prescrits que dans l’étude nationale.
L’intervention a permis de diminuer la durée de prescription des
pénèmes. Cependant, ce travail n’analyse pas la qualité des
prescriptions (indication conforme ? Choix de la meilleure molécule ?
Prélèvements microbiologiques ?). Une intervention multifacette semble
nécessaire pour améliorer la pescription des pénèmes. Ce type d’action
peut servir de modèle.
61
Les infections à P. aeruginosa sont difficiles à traiter, d’autant plus que ce
germe peut être multirésistant et qu’il existe un système complexe de
régulation gouvernant les facteurs de virulence, impliqués à la fois dans
les formes aiguës (système de sécrétion de type 3) et persistantes (Psl
polysaccharide).
Cette équipe a déjà montré que des anticorps (Ac) dirigés contre les
protéines T3SS, PcrV ou Psl sont capables de prévenir le décès dans un
modéle létal de pneumonie chez la souris.
Modèle de prévention = injection des Ac 24 heures avant le challenge
bactérien (inoculation intranasale).
Modèle de traitement adjuvant = injection 4 heures après le challenge
bactérien.
62
Contrôle = IgG1.
Résultats identiques avec le méropénem.
La ciprofloxacine a un effet en diminuant la charge bactérienne (ce qui
n’est pas le cas des différents Ac), mais MS3 diminue significativement la
mortalité, ce qui n’est pas le cas du contrôle (IgG1) ni de la ciprofloxacine
seule.
Utilisations potentielles :
- prévention de l’infection à pyocyanique dans des situations à haut
risque (immunodépression, mucoviscidose…) ;
- traitement adjuvant à l’antibiothérapie lors des infections sévères,
notamment à germe multirésistant.
63
64
On connaît la pertinence des biomarqueurs au cours des infections bactériennes, mais il existe peu
de données sur leur pertinence au cours du paludisme.
Une partie de l’étude prospective multicentrique PALUREA s’est intéressée à ce sujet en dosant à
l’admission la CRP, la procalcitonine, l’albumine et le sTREM dans le sang au cours des accès
palustres simples (APS ; n = 144) en comparaison des accès graves (APG ; n = 155 ; dont 76 très
graves [APGtg] et 79 moins graves [APGmg]).
APGtg : décès et/ou coma et/ou choc et/ou acidose et/ou hyperlactatémie et/ou détresse respiratoire
durant les premières 72 heures.
APGmg : les autres patients n’ayant pas les critères d’APGtg.
sTREM : soluble Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells, molécules récemment décrites
(équipe de S. Gibot, Nancy) permettant de contribuer au diagnostic de PAVM (dans le LBA) et de
sepsis bactérien (dans le sang).
En analyse univariée, la CRP était plus élevée chez les APG vs APS, mais pas entre les APGtg et les
APGmg. En revanche, PCT, albumine et sTREM étaient tous les 3 corrélés à la gravité (APG vs APS
et APGtg vs APGmg), comme l’illustrent les schémas en dot-plot. Les analyses statistiques ont été
réalisées avec ajustement sur l’ethnie et sur la co-infection bactérienne à J0-J1.
L’analyse multivariée de ces 3 marqueurs montre que l’albumine et sTREM sont indépendamment
associés à la gravité lors de la comparaison APGtg vs APGmg, alors que ce n’est pas le cas de la
PCT (du fait d’une corrélation entre PCT et sTREM [r = 0,47; p < 0,0001]).
65
OR (IC95) 	
   p	
  
Albumine (J0) : 0,92 (0,86-0,99) pour une augmentation de 1 g/l 	
   0,0330	
  
sTREM (J0) : 1,027 (1,002-1,052) pour une augmentation de 10 pg/ml 	
   0,0373	
  
PCT (J0) : 1,006 (0,997-1,015) pour une augmentation de 1 ng/ml	
   0,1941	
  
On dispose de peu de données sur le neuropaludisme d’importation, et
particulièrement sur l’imagerie cérébrale, compte tenu de l’accès limité à
ces examens dans les zones les plus concernées (Afrique sub-
saharienne).
66
Ces données suggèrent que des progrès sont nécessaires concernant la
prise en charge des patients ayant un neuropaludisme :
- améliorer les mesures de neuroprotection (protocolisation comme chez
les traumatisés crâniens) ;
- améliorer la surveillance neurologique spécifique (doppler transcrânien,
EEG continu…?) ;
- le traitement par artésunate i.v. (disponible en France sous ATU depuis
avril 2011) pourrait aussi améliorer le pronostic de ces malades.
67
Il est intéressant de disposer de facteurs permettant de discriminer dès l’admission (donc
avant les données microbiologiques) les méningites d’origine bactérienne ou virale.
Ces paramètres sont nombreux, des données cliniques aux paramètres biologiques (sang
et/ou LCR).
Le taux de lactate dans le LCR a eu son heure de gloire (Huy NT et al. Crit Care 2010),
mais depuis plusieurs années, il n’était que peu utilisé et ne figurait pas dans la plupart
des recommandations des sociétés savantes.
Cette étude a donc analysé sa valeur pour prédire l’origine bactérienne ou virale dans
des méningites de l’adulte.
AUC du paramètre GB dans le LCR : 0,89 ;
AUC du paramètre PNN dans le LCR : 0,97 ;
AUC du paramètre protéines dans le LCR : 0,95 ;
AUC du ratio sucre dans le LCR/sucre dans le sang : 0,96 ;
AUC du paramètre lactate dans le LCR : 1.
Le risque de la chasse au paramètre “miracle” pour différencier les groupes B et V est
d’étudier divers paramètres, alors que le diagnostic est déjà évident (par exemple, en cas
d’examen direct postif, ou de tableau clinico-biologique très évocateur d’une méningite
bactérienne). Cela dit, la situation d’un tableau peu typique, avec un LCR négatif au direct
et pas totalement évocateur, est assez fréquente. Le lactate est facile à doser, même s’il
doit être mesuré rapidement après la réalisation de la ponction lombaire.
Cette étude au résultat trop (?) parfait présente la principale limite d’un effectif de petite
taille. Elle mériterait donc d’être confirmée par une étude prospective à plus grande
échelle. En cas de confirmation (notamment du seuil de 3,5 mmol/l), le lactate pourrait
être un paramètre intéressant pour arrêter les antibiotiques (?).
NB : une vérification a été faite dans un groupe de 13 patients sans étiologie infectieuse
retrouvée, et son taux était bas…
68
Listeria est la 3e cause de méningite bactérienne (5 %), loin derrière le
pneumocoque et le méningocoque.
Depuis l’article de De Gans et Van de Beek (N Engl J Med 2002), la
dexaméthasone est largement utilisée au cours des méningites bactériennes.
Son efficacité est peu controversée pour le pneumocoque, mais on ne sait pas si
ce traitement adjuvant est aussi efficace au cours des méningites à Listeria.
Ce travail de l’équipe de Van de Beek a essayé de répondre à cette question en
analysant une cohorte rétrospective (1998-2002) de 30 cas et une cohorte
prospective (2006-2012) de 62 cas.
Caractéristiques cliniques et LCR (globules blancs ≈ 600 à 700/mm3 ; protéines ≈
2,5 g/l ; sucre LCR/sang ≈ 0,25-0,30) sensiblement identiques dans les
2 cohortes. Antibiothérapie adéquate dans environ 80 % des cas dans les
2 groupes.
Évolution défavorable : score de Glasgow de 1 à 4 (5 = retour à l’état antérieur
physique et intellectuel).
L’effectif de cette étude est assez réduit, ce qui affaiblit la puissance de la
conclusion. Néanmoins, le nombre de listérioses neuroméningées survenant
annuellement en France est de l’ordre de 100 cas…
69
Les méningites bactériennes sont des infections graves. Le pronostic
neurologique peut être lié aux complications de l’hypertension
intracrânienne (HIC). L’HIC est difficile à diagnostiquer, et la mesure
invasive de la pression intracrânienne (PIC) peut être utile.
Il s’agit d’une série rétrospective de 52 méningites avec suspicion
d’HIC, dont 30 ont bénéficié d’un monitoring de pression intracrânienne.
Les HIC étaient traitées par dérivation ventriculaire externe si PIC
> 20 mmHg.
La mortalité était moindre dans le groupe avec mesure de la PIC.
Les examens à notre disposition (clinique et scanner) sous-estiment la
PIC et donc ses conséquences.
Cette étude est rétrospective et les effectifs sont faibles. La mortalité du
groupe sans mesure de PIC n’est pas rapportée. Cette étude mérite
d’être complétée par une évaluation de méthode moins agressive de
type doppler transcrânien.
70
Jusqu’en 2008, les médecins français ont, suivant les recommandations
nationales, traité les méningites bactériennes graves par une association de ß-
lactamines à fortes doses et de vancomycine. Cette étude a pour but de décrire
les habitudes françaises de traitement des méningites bactériennes graves et de
mesurer l’impact de la rifampicine sur le pronostic de ces infections.
Il s’agit d’une étude multicentrique sur 5 centres de réanimation français (Le
Kremlin-Bicêtre, Nantes, Paris, Rouen, Roanne) analysant les méningites
bactériennes hospitalisées entre 2004 et 2008.
157 méningites ont été prises en charge. Les germes les plus souvent
responsables étaient le pneumocoque (55 %) et le méningocoque (32 %). La
mortalité était élevée : 15 %.
La plupart des patients bénéficiaient d’une bithérapie : 19,7 % avec de la
rifampicine et 62,4 % avec de la vancomycine.
L’administration de rifampicine dans les 24 premières heures était associée à
une meilleure survie.
Plusieurs bémols cependant : aucune idée de la durée totale de l’administration
de la rifampicine, petits groupes, aucun élément sur les critères conduisant à
choisir la rifampicine.
On retient donc une tendance à l’amélioration de la survie qui mérite d’être
confirmée par une étude comparative randomisée.
71
La thrombose cérébrale est une complication rare, mais grave, des
méningites bactériennes. Les Pays-Bas ont un registre prospectif des
méningites bactériennes depuis 2006.
En 2009, Van de Neeck a rapporté les premiers cas de thromboses
cérébrales retardées ; il s’agit ici du complément (Schut ES et al.
Neurology 2009).
Une hypothèse intéressante méritait d’être testée : l’adjonction de
dexaméthasone est-elle un facteur favorisant ce genre de complication ?
Dans cette série, 3 patients n’ont pas reçu de dexaméthasone ; ce
traitement ne peut pas constituer le seul facteur favorisant la thrombose.
Les marqueurs de l’inflammation mesurés dans le LCR (TNFα, IL-1b,
C5a...) étaient comparables pour les patients avec thrombose et pour
ceux sans thrombose.
On peut évoquer une hypothèse immunologique, ou une réascension de
l’inflammation à l’arrêt de la DXM, mais d’autres études sont
nécessaires pour avancer dans la compréhension de ce phénomène.
En ce qui concerne les traitements choisis au moment du diagnostic,
6 patients (54 %) ont eu des bolus de corticoïdes et 4 patients (36 %) ont
eu une durée d’antibiothérapie prolongée ou une reprise de
l’antibiothérapie qui avait été interrompue.
Le pronostic est sombre (une seule guérison sans séquelle).
72
En 2007, une étude prospective multicentrique a analysé
253 encéphalites en France. Parmi les 52 % avec étiologie infectieuse
documentée, 30,5 % étaient bactériennes ; 68,7 % virales ; 0,7 %
fongique.
122 patients (48,2 %) avaient un bilan étiologique négatif et 35 d’entre
elles évoquaient une encéphalite auto-immune de type limbique.
Dans cette étude, A. Mailles a comparé cette série de 35 patients aux
encéphalites bactériennes et virales, et a montré que leur pronostic était
meilleur.
Au moment de cette étude, l’analyse des anticorps spécifiques n’étant
pas disponible, A. Mailles a caractérisé 2 profils d’encéphalite limbique :
NMDA-like ou VGKC-like. Les caractéristiques cliniques sont assez
proches mais diffèrent sur l’âge (VGKC plus âgés) et sur la gravité
(VGCK plus graves).
Ces données devraient être prochainement confirmées par les résultats
de dosage d’anticorps anti-NMDA et VGCK dans le LCR (biothèque).
73
384 patients au départ, dont 16 patients traités de manière inappropriée,
avec une mortalité plus élevée (43,8 % vs 21,5 % ; p = 0,03), qui ont été
exclus de l’analyse.
Les antibiothérapies ne sont pas détaillées mais l’auteur rapporte qu’il
s’agit essentiellement de ß-lactamines anti-pyocyaniques. La
monothérapie par aminosides seuls est très rare. La ciprofloxacine est
très peu utilisée.
Concernant les bithérapies : aminosides dans près de 40 % des cas.
La durée de la bithérapie n’est pas détaillée.
De même, pas de données sur l’émergence de résistance sous
monothérapie vs bithérapie, ni sur le pourcentage de pyocyaniques
multirésistants.
74
La plupart des études réalisées sur ce sujet ne montrent pas de bénéfice
associé à une bithérapie antipyocyanique.
75
Les bactériémies à BLSE sont de traitement difficile et sont associées à
une augmentation de la mortalité. L’impact du caractère inadéquat du
traitement, le plus souvent empirique, est controversé. Dans un contexte
où la politique générale est celle de l’épargne maximale des
carbapénèmes, le risque d’un traitement inadéquat est susceptible
d’augmenter. Il est donc important de connaître les conséquences d’un
traitement inadéquat.
Les 2 groupes étaient identiques sur l’ensemble des caractéristiques
classiquement rapportées, excepté sur le score de gravité des
bactériémies de Pitt (constantes vitales/ventilation mécanique/altération
de la conscience).
76
77
La prise en charge d’une endocardite infectieuse est globale. Le bilan
d’extension des localisations secondaires permet de préciser et
d’optimiser les durées de traitement. Le PET scan est désormais souvent
utilisé en infectiologie, notamment dans le bilan des fièvres au long cours.
Son intérêt est ici évalué dans la prise en charge initiale des EI.
Il s’agit d’une étude préliminaire, prospective à partir de janvier 2012,
réalisée à Madrid (Espagne).
18 PET scan ont été réalisés au cours d’EI suivies ensuite pendant
3 mois ; 52 % des EI étaient dues à des streptocoques ou des
entérocoques.
L’examen était réalisé dans les 14 premiers jours de la prise en charge.
Il apporte le diagnostic de localisations secondaires non évoquées
cliniquement pour 61,1 % des patients. Deux des infections vasculaires
étaient des infections sur matériel.
L’intérêt de cet examen apparaît comme non négligeable. Cette étude
est cependant très préliminaire et ces résultats méritent d’être précisés et
confirmés. On aimerait savoir si le PET scan permet de se passer de
scanner, d’IRM ou d’autres échographies.
On aimerait avoir plus de précisions sur l’impact thérapeutique des
localisations signalées.
78
On sait désormais qu’une CMI > à 1,5 mg/l est un facteur de mauvais
pronostic au cours d’une bactériémie à SARM. L’adaptation
thérapeutique de la vancomycine n’est pas toujours aisée, notamment
pour les EI, pour lesquelles la dose nécessaire est parfois très élevée.
Le but de ce travail était de savoir si cette adaptation était nécessaire
dans cette indication.
Il s’agissait d’un travail expérimental sur des EI de lapin.
Les résultats rapportaient le nombre de végétations stériles sur le
total (%), et la médiane du nombre de colonies par gramme de
végétations retrouvées.
Après 2 jours de traitement par vancomycine, le taux de stérilisation et la
réduction de la charge bactérienne dans les végétations ne sont pas
meilleurs lorsque les Cmin sont à 15-20 mg/l, ni après avoir ajusté le
dosage de vancomycine pour obtenir un rapport AUC0-24h/CMI ≥ 400.
Dans l’EI du lapin, ne pas atteindre les cibles pharmacocinétiques/
pharmacodynamiques ne semble pas délétère.
79
Dans le modèle d’infection de la cuisse chez des souris neutropéniques,
certains génériques de vancomycine semblaient nettement inférieurs au
produit princeps (Vesga et al. AAC 2010). Ces données ont suscité
beaucoup d’inquiétude quant à la bioéquivalence des génériques, qui
représentent les 2/3 des antibiotiques prescrits dans le monde en 2010.
Des études complémentaires étaient nécessaires, notamment dans un
modèle mieux validé pour l’évaluation de l’efficacité des antibiotiques.
80
Sur le critère principal (bactéricidie évaluée d’après la quantité de
bactéries viables après 4 jours de traitement dans les végétations) : pas
de différence significative quand on compare les génériques 2 à 2 :
l’intervalle de confiance à 95 % croise la ligne “0”.
À noter que :
- les génériques n’ont pas pu être comparés, dans ce travail, à la
vancomycine princeps (Lilly), non produite depuis 2005 ;
-  en revanche, les auteurs ont testé 1 des “bons” génériques selon
l’étude de Vesga et al. (Hospira) ;
- ce n’est pas une étude de non-infériorité (effectifs trop faibles).
81
L’épidémiologie des EI a changé : on retrouve plus d’infections chez la
personne âgée, et donc plus d’infections à entérocoque. La daptomycine
est parfois proposée dans cette indication.
Ce travail rapporte le sous-groupe EI à entérocoques de la cohorte CORE
2005-2009. Il analyse 37 patients, dont 65 % ont une infection du cœur
gauche (ce qui est hors AMM). Les doses utilisées étaient basses,
conformes à l’AMM ; seules 19 % des EI étaient traitées par une dose >
à 8 mg/kg/j.
82
La daptomycine semble efficace quel que soit le germe et bien tolérée.
Il s’agit cependant d’une étude observationnelle qui n’a pas la
puissance d’un essai comparatif.
Il n’y a pas d’élément précis sur les causes d’échec.
Malgré cela, ces données confortent la position de la daptomycine dans
le traitement de l’EI.
L’IDSA la positionne en première ligne dans le traitement des EI à SARM
(Liu C et al. Clin Infect Dis 2011). En France, elle est essentiellement
utilisée en cas de mauvaise tolérance ou de résistance aux ß-lactamines.
83
De nombreuses données suggèrent que le pronostic des bactériémies à
SARM traitées par la vancomycine est reservé quand la CMI à la
vancomycine est > 1 mg/l.
Dans ce contexte, on ne connaît pas la meilleure option thérapeutique.
Dans cette indication, la daptomycine est un sérieux candidat, à
l’exception des pneumonies, puisque cette molécule est inactivée par le
surfactant.
Il s’agit de la première étude de cohorte appariée testant un traitement
par daptomycine (DAP) vs vancomycine (VAN), pour tenter de répondre à
cette question.
Il est logique d’exclure les pneumonies bactériémiques puisque la
daptomycine n’est pas efficace au cours des pneumonies. La raison de
l’exclusion des infections bactériémiques sur cathéter est moins claire
(verrous, forte efficacité de la daptomycine sur le biofilm, ablation quasi
systématique des cathéters dans ce contexte ?).
Les posologies dans les 2 groupes sont satisfaisantes, même si certaines
équipes françaises utilisent des posologies plus élevées de vancomycine.
L’appariement a été réalisé rigoureusement, mais on peut noter qu’il n’y
a qu’environ 20 % d’endocardites.
Les antibiotiques associés ne diffèrent pas dans les 2 groupes :
- aminosides = 26 % (VAN) vs 14 % (DAP) [p = 0,055] ;
- rifampicine = 21 % vs 17 % (p = 0,433).
84
On peut ajouter qu’en analyse multivariée, les facteurs associés à
l’échec clinique sont :
- l’admission en réanimation : OR ajusté (IC95) : 5,8 (2,7-12,8) ; p <
0,001 ;
- le traitement par vancomycine : OR ajusté (IC95) : 4,5 (2,1-9,8) ; p <
0,001 ;
- la toxicomanie i.v. : OR ajusté (IC95) : 3,0 (1,4-6,3) ; p = 0,004.
Enfin, la survie à J90 par régression de Cox est significativement en
faveur de la daptomycine.
Enfin, voici ce que l’on constate en termes de coût :
- coût du médicament : 26 841 (DAP) vs 15 848 dollars (VAN) ; p < 0,001,
mais
- coût total de l’hospitalisation : 95 244 (DAP) vs 86 504 dollars (VAN) ;
p = 0,643.
85
Quelques études récentes suggèrent que le pronostic des bactériémies à SASM
traitées par méticilline ou cloxacilline i.v. est réservé quand la CMI vancomycine
est > 1 mg/l (≥ 1,5 mg/l). La physiopathologie de cette constatation n’est pas
encore clairement élucidée : il ne s’agit pas d’une souche particulière de SASM,
mais plus probablement de souches différentes qui partageraient des facteurs
(virulence, perméabilité, etc.) identiques. Ce phénomène a été montré pour les
bactériémies à SASM d’origines diverses, mais on ne dispose pas de données
spécifiques aux endocardites gauches.
Cette étude se propose de confirmer ces données au cours des endocardites
gauches à SASM. La CMI vancomycine est déterminée par Etest®.
Les 2 groupes étudiés étaient comparables à l’admission concernant les
données cliniques et biologiques de routine (plus de 3/4 d’endocardites
infectieuses sur valves natives et plus de 2/3 d’endocardites infectieuses
communautaires). Durant l’évolution, on notait dans le groupe CMI ≥ 1,5 mg/l
significativement plus d’embolies systémiques et cérébrales et plus de décès.
En analyse univariée, les facteurs de risque de mortalité à 1 an étaient :
insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, présence d’un abcès de l’anneau
valvulaire et CMI vancomycine ≥ 1,5 mg/l.
86
Limites de cette étude :
- observationelle ;
- unicentrique ;
- effectif de taille moyenne ;
- pas d’analyse de la clonalité des souches.
Quoi qu’il en soit, cet effet n’est pas lié à une augmentation associée
des CMI à la cloxacilline. L’explication physiopathologique reste donc à
préciser.
87
L’épidémiologie des endocardites infectieuses (EI) a changé. Les
patients sont plus âgés, avec plus de comorbidités, c’est la principale
population à risque d’EI à entérocoque. Les recommandations de
traitement des EI à entérocoque sont lourdes : association de ß-
lactamines à fortes doses et d’aminosides pendant 4 à 6 semaines.
De nouvelles associations ont été testées, et notamment l’association
ampicilline + céphalosporines, synergique malgré la résistance naturelle
des entérocoques à ces céphalosporines, en raison d’une
complémentarité sur le type de PLP ciblé.
Ce travail est issu d’une cohorte prospective sur 15 ans. Il est réalisé par
l’équipe de José Miro à Barcelone (Espagne).
Les traitements étudiés associaient ampicilline (2 g/4 h, i.v.)
+ gentamicine (1 mg/kg/8 h) ou ampicilline (2 g/4 h, i.v.) + ceftriaxone 2 g/
12 h, i.v.).
Sur les 78 EI, 6 sont exclues par manque de données ou pour EI
polymicrobienne.
On constate une augmentation nette de l’utilisation de l’association AC,
qui semble efficace et bien tolérée.
88
En analyse multivariée, ampicilline + ceftriaxone est équivalent à
ampicilline + aminoside.
Cette étude rétrospective observationnelle confirme le fait que
l’association ampicilline + ceftriaxone est une alternative intéressante
dans le traitement des EI à E. faecalis.
Un essai randomisé est nécessaire pour déterminer le régime optimal.
À noter que cette association n’est pas synergique sur les autres
entérocoques.
89
Plusieurs travaux ont retrouvé un pronostic des endocardites infectieuses
(EI) moins bon chez les femmes ainsi qu’un moindre recours à une
chirurgie valvulaire précoce par rapport aux hommes. Ce travail réalisé
par B. Hoen est une analyse rétrospective de 2 cohortes d’EI (1999 et
2008).
Les cas analysés étaient les hommes et les femmes de ces 2 cohortes
présentant une EI du cœur gauche définie selon les critères de Duke. Les
informations concernant les chirurgies valvulaires précoces n’étaient
disponibles que pour la cohorte de 2008.
466 patients ont été inclus. Les facteurs associés à la chirurgie valvulaire
précoce en analyse multivariée étaient la gravité des lésions valvulaires
et l’âge, mais pas le sexe.
La survie à 1 an était comparable entre les hommes et les femmes.
90
Cependant, les profils d’EI étaient plus graves chez les femmes. Elles
bénéficiaient moins souvent d’une chirurgie valvulaire précoce, et
lorsqu’elles en bénéficiaient, elles présentaient plus de complications
avant J14.
Les caractéristiques des EI semblent différentes chez les hommes et
chez les femmes.
Les raisons de ce risque supérieur de mortalité chez les femmes restent
mystérieuses. Le rôle du moindre recours à la chirurgie valvulaire précoce
suggéré par les Espagnols n’est pas confirmé dans cette étude.
91
Il est établi que l’infection chez le patient cirrhotique est de mauvais
pronostic, mais l’impact de la candidose invasive chez le patient de
réanimation n’avait pas été, jusque-là, précisément étudié.
L’étude a été menée en 2 parties :
- impact de l’infection ;
- recherche de facteurs de mortalité chez les patients infectés.
92
À noter qu’aux 11 candidémies, 5 candidoses intra-abdominales ont été
ajoutées, ce qui permet de comptabiliser 16 candidoses invasives.
En ce qui concerne la nature des Candida impliqués, il s’agissait de
11 C. albicans, de 3 C. glabrata, de 1 C. tropicalis et de 1 C. krusei, soit
rien de très particulier.
93
Contexte : malgré la vaccination gratuite recommandée en France depuis 1997
par 2 injections, la couverture vaccinale antirougeole est faible (< 90 % pour la
1re dose à l’âge de 2 ans et < 65 % pour la 2e dose à l’âge de 15 ans).
Augmentation franche de 2008 à 2011, avec plus de 22 000 cas notifiés dont
15 000 en 2011. Phénomène inquiétant pour notre pays lui-même, mais aussi sur
le plan mondial puisque la France représente ici un réservoir potentiel pour
exporter la maladie (Suisse, États-Unis).
Cette étude rapporte la plus importante cohorte de rougeole chez l’adulte
nécessitant l’hospitalisation (de septembre 2010 à août 2011) en excluant les
consultations aux urgences.
Chez 85 % des patients : les moyens du diagnostic sont microbiologiques
(associés à la clinique) : 86 % par sérologie, 44 % par PCR et 2 % par culture
virale.
94
Les auteurs ont réalisé une étude cas-témoins, les contrôles étant des
patients hospitalisés dans le même service, durant la même période,
randomisés.
Les patients sont plus jeunes, car ils ont vécu durant une période où le
virus ne circulait plus du fait de la politique vaccinale antirougeoleuse
(instaurée en 1980), alors que les patients plus âgés, non vaccinés, ont
majoritairement contracté la maladie dans l’enfance, ce qui a entraîné
une immunisation plus efficace que le vaccin.
Par ailleurs, les patients africains ont moins de risque de contracter la
maladie en France, car la grande majorité l’a déjà contractée en Afrique.
95
La toxine de Panton-Valentine est un facteur de virulence majeur de
Staphylococcus aureus, à l’origine d’une forme foudroyante de
pneumopathie nécrosante associée à une mortalité élevée (> 50 %) et
rapide, laissant peu de temps aux antibiotiques pour agir. Des travaux ont
mis en évidence in vitro l’activité neutralisante des immunoglobulines
polyvalentes humaines sur cette toxine.
Dans un modèle validé de pneumopathie nécrosante à Staphylococcus
aureus résistant à la méticilline communautaire (SARM-C) USA300,
producteur de toxine de Panton-Valentine chez le lapin, l’équipe de Binh
Diep à San Francisco (États-Unis), en collaboration avec l’équipe du
CNR des staphylocoques de Lyon, a cherché à confirmer ces données in
vivo.
Les résultats obtenus démontrent que les immunoglobulines humaines
polyvalentes en une dose unique de 0,2 g/kg dans ce modèle permettent
de réduire très significativement la mortalité à 48 heures par rapport au
contrôle (sérum physiologique), mais aussi par rapport à la vancomycine.
Ce résultat renforce les arguments en faveur de l’utilisation des
immunoglobulines humaines polyvalentes dans ces formes particulières
de pneumopathie. Le PHRC “Pneumopathie communautaire à S. aureus
en réanimation”, actuellement en cours, devrait permettre de progresser
dans ce domaine.
L’importance de cette communication a été confirmée par l’attribution de
l’Award du Comité scientifique de l’ICAAC 2012.
96

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  • 1. 0
  • 2. 1
  • 3. 2
  • 4. La résistance d’Aspergillus fumigatus à l’itraconazole a été très rarement rapportée en clinique. De plus, la réalisation de tests de sensibilité aux antifongiques est habituellement réservée aux levures. Cela explique que l’on ne connaisse pas bien la sensibilité de nos souches, qu’elles soient cliniques ou de l’environnement. Pourtant, depuis les années 2000, en Angleterre (Manchester, David Denning) et aux Pays-Bas (Pierre Verweij), la résistance d’Aspergillus fumigatus aux azolés a été rapportée comme un phénomène émergent. En France, 2 études récentes (Paris, Pierre-Régis Burgel ; Nantes, Florent Moriot) ont démontré que l’utilisation chronique de l’itraconazole chez les patients mucoviscidosiques favorisait la sélection de souches résistantes (autour de 6 %). 3
  • 5. Sur cette diapositive sont indiquées les valeurs des CMI qui définissent la résistance in vitro en fonction des azolés et les pourcentages de souches résistantes. Pour la mutation TR/L98H, les résistances itraconazole/ voriconazole/posaconazole sont croisées. Cette résistance peut atteindre, comme dans cette étude, qui complète la précédente, jusqu’à 16 % des isolats testés, provenant pourtant d’hôpitaux non universitaires où la pression antifongique est faible, voire nulle. Ces résistances correspondent à différentes mutations du gène CYP51A dont une, majoritaire chez les patients néerlandais (TR/L98H), est retrouvée dans l’environnement. Celle-ci serait la conséquence d’une utilisation massive d’antifongiques agricoles azolés aux Pays-Bas. Hypothèse qui est confirmée par cette répartition des résistances sur tout le territoire néerlandais. 4
  • 6. M.A. Pfaller (États-Unis) surveille de manière continue la sensibilité aux antifongiques de levures et de filamenteux provenant du monde entier. Il a récemment modifié les seuils de résistance de la méthode américaine CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute) pour que ceux-ci soient plus proches de ceux proposés par les Européens (méthode EUCAST). À partir de ses données épidémiologiques sur les souches sauvages, des résistances cliniques documentées et en intégrant la pharmacocinétique et la pharmacodynamique des antifongiques, il a récemment proposé de nouveaux seuils, par exemple une CMI ≥ 8 mg/l définissant le seuil de résistance au fluconazole pour C. albicans, alors que, précédemment, ce seuil était à 64 mg/l. L’originalité de ce poster porte sur la recherche de résistances de Candida aux échinocandines. Bien que celles-ci soient très rares, il est intéressant de constater qu’elles ne concernent pas uniquement C. glabrata, mais aussi C. albicans. 5
  • 7. Ce tableau détaille les rares isolats résistants aux candines dans le monde (États-Unis, Europe, Australie, Amérique du Sud, Asie). Il ne s’agit que de données in vitro mais il est intéressant de souligner que toutes ces souches ont une mutation FKS associée à la résistance par une altération de 1-3-ß-glucane synthase, cible des échinocandines. C’est une résistance qui semble croisée pour les 3 échinocandines. 6
  • 8. Cette revue de la littérature permet de préciser l’épidémiologie de l’ostéomyélite aspergillaire, pathologie rare, difficile à diagnostiquer et de prise en charge thérapeutique mal codifiée. 7
  • 9. 8
  • 10. Les fusarioses invasives se classent, au Brésil, au 2e rang des infections fongiques invasives, avec une incidence de 5 % après allogreffe de cellules souches hématopoïétiques et de 4 % dans les leucémies aiguës myéloblastiques. La mortalité est très élevée, avec une survie de 13 % après greffe, 21 % pour les patients d’oncologie. Néanmoins, une étude récente d’Olivier Lortholary et al. a retrouvé, pour des patients traités par voriconazole, une survie à 42 % à 90 jours. 9
  • 11. Ce travail confirme que le pronostic des fusarioses est amélioré par le traitement par voriconazole. 10
  • 12. En hématologie, le traitement de première ligne des mucormycoses est l’amphotéricine B liposomale (ECIL [European Conference on Infection in Leukemia]). La posologie habituelle est de 3 à 5 mg/kg. Compte tenu du mauvais pronostic des mucorales, notamment pulmonaires, pour lesquelles la chirurgie n’est pas souvent possible, les auteurs ont proposé une dose plus forte d’AmBl, car expérimentalement (modèle animal), de fortes doses donnent de meilleurs résultats. 11
  • 13. Les effets indésirables les plus préoccupants sont l’augmentation de la créatinine et les troubles de la kaliémie. Pour les patients ayant développé une insuffisance rénale, les auteurs ont baissé les doses d’AmBl et/ou traité les malades concernés par posaconazole (Noxafil®). 12
  • 14. Cette étude grecque est discutable dans ses conclusions mais elle présente l’intérêt de rechercher des facteurs de risque de candidémies à Candida non albicans avec des espèces qui peuvent être résistantes au fluconazole (C. krusei, C. glabrata). L’autre intérêt de cette étude est de s’interroger sur l’influence d’une antibiothérapie préalable sur telle ou telle espèce. Le raisonnement ne se fait pas en antibiotique (oui ou non) mais en classe d’antibiotique, ce qui aboutit à des résultats intéressants, en termes d’effets spécifiques en fonction des espèces, à confirmer. 13
  • 15. La récurrence des candidémies est un événement rare ; ici, cela représente 5 % des cas étudiés. Les facteurs prédictifs du risque de rechute sont peu connus, d’où l’intérêt de cette étude cas-témoins. 14
  • 16. Candida parapsilosis est plus à risque de rechutes que les autres Candida. 15
  • 17. Le plus souvent, nous disposons de données épidémiologiques concernant les candidémies observées en réanimation ou en chirurgie (postopératoire). L’intérêt de cette étude est de rechercher les particularités de la candidémie en médecine interne. Cette étude italienne a été réalisée dans un hôpital de 1 500 lits. 16
  • 18. 17
  • 19. Cette étude confirme que les septicémies à C. parapsilosis sont de meilleur pronostic (bonne réponse au fluconazole). Elle souligne l’intérêt de l’ablation du cathéter, alors que ce bénéfice n’a pas toujours été mis en évidence (études contradictoires). Enfin, elle souligne, comme on pouvait s’y attendre, le fait que les patients lourds (âgés, sous ventilation) ont une mortalité accrue en cas de candidémie. 18
  • 20. Étude très intéressante à l’ère des nouvelles classes thérapeutiques, reflétant la vraie vie des services hospitaliers. À noter une hétérogénéité majeure dans les posologies de fluconazole, en particulier en néonatologie. On attend le même type de données en hématologie pour la population adulte. 19
  • 21. Parmi les échinocandines, la micafungine est la seule à avoir l’AMM en France pour les nouveau-nés, mais la posologie à utiliser fait encore l’objet de discussions. Évaluer la tolérance de doses élevées est donc particulièrement important. Aucun des décès observés n’est lié à une toxicité du traitement. 20
  • 22. À noter qu’en France, la micafungine n’a pas d’AMM chez l’enfant pour l’indication “empirique” ni pour le traitement curatif de l’aspergillose. 21
  • 23. Les échinocandines actuellement disponibles présentent des CMI significativement plus élevées pour C. parapsilosis que pour les autres espèces et une activité fongistatique sur Aspergillus fumigatus. La lecture des CMI par Etest® est parfois difficile. La résistance aux échinocandines est, elle, exceptionnelle ; elle est associée, le plus souvent, aux mutations du gène FKS. Pour pallier ces inconvénients, une nouvelle génération d’échinocandines est en préparation. La molécule ASP9726, développée par les laboratoires Astellas, a donné lieu à 9 communications. Sur le tableau concernant les CMI obtenues avec des souches de C. glabrata présentant différentes mutations, on constate que la molécule ASP9726 a une activité supérieure aux autres échinocandines, mais pas pour la totalité des mutations testées. Les résistances, croisées avec les échinocandines de première génération, ne le seraient pas avec ASP9726. À noter que l’ASP9726, comme d’autres échinocandines en développement, devrait être disponible per os. À suivre... 22
  • 24. 23
  • 25. Étude monocentrique, pas de scoop sur les facteurs de risque, mais une étude qui apporte des données épidémiologiques actualisées à l’ère des traitements antifongiques prophylactiques. 24
  • 26. Le retrait tardif du cathéter (au-delà de 24 heures) est un facteur pronostique défavorable. Ces résultats alimentent la discussion. Par rapport aux recommandations de l’IDSA et de l’ESCMID : retrait du cathéter (A-II) chez les patients non neutropéniques ; (B-III) si neutropénie. L’intérêt de sélectionner un antifongique actif sur le biofilm a également été discuté, pour les patients chez qui l’ablation du cathéter est problématique. 25
  • 27. Cette étude confirme l’émergence d’espèces de Candida non albicans en hématologie. 26
  • 28. Comme dans plusieurs autres études présentées à cet ICAAC, le retrait précoce du cathéter est associé à une meilleure survie. 27
  • 29. Depuis plus de 20 ans, les germes responsables de septicémies chez les enfants traités pour une hémopathie maligne ou une tumeur solide sont majoritairement des bactéries à Gram+, en particulier des staphylocoques à coagulase négative. Au sein des bacilles à Gram–, il est important de suivre dans le temps la répartition entre les différentes espèces et leur profil de sensibilité aux antibiotiques. 28
  • 30. Pas d’entérocoque résistant à la vancomycine, ni de staphylocoque doré résistant à la méticilline dans cette étude. 29
  • 31. La supériorité du posaconazole sur le fluconazole dans la prévention des infections fongiques invasives chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloblastique ou de myélodysplasie a été démontrée par un essai randomisé. Néanmoins, la confirmation de ces résultats en dehors d’un essai clinique est bienvenue. 30
  • 32. Peu de détails sur les traitements antifongiques utilisés en prophylaxie (principalement le voriconazole). Les candidoses invasives restent les principales mycoses invasives en termes de fréquence et de mortalité, même si, on l’a vu dans les autres études présentées, la place des espèces de C. non albicans est de plus en plus importante. 31
  • 33. L’émergence de bactéries produisant des BLSE est un problème important en hématologie. 32
  • 34. Cette étude souligne l’importance du choix de l’antibiothérapie initiale chez les patients neutropéniques fébriles. Un choc septique initial et une antibiothérapie antérieure sont les autres facteurs associés au décès en analyse multivariée. En revanche, la présence de BLSE n’est pas un facteur pronostique indépendant. 33
  • 35. Pour mémoire, le score MASCC (Multinational Association for Supportive Care in Cancer) est un score composite clinique incluant l’âge, les antécédents, les symptômes, l’état hémodynamique, le type de cancer (tumeur solide). Les patients dits “à faible risque” ont un score ≥ 21. 34
  • 36. 35
  • 37. Après l’introduction progressive du vaccin heptavalent, la diminution des cas de méningites liées aux sérotypes couverts par ce vaccin a été contre-balancée par l’apparition de cas d’autres sérotypes, particulièrement les sérotypes 19A et 7F. De façon similaire, à partir de 2010, l’impact du vaccin à 13 valences sur la diminution des cas liés aux sérotypes couverts s’accompagne de l’émergence d’autres sérotypes. 36
  • 38. La couverture vaccinale des nourrissons par le Prévenar® est relativement satisfaisante : plus de 90 % reçoivent au moins une dose. Les méningites à pneumocoque restent des infections graves, dont le nombre de cas est heureusement en diminution. Une surveillance épidémiologique et sérotypique attentive est cependant à poursuivre, compte tenu de la proportion croissante de certains sérotypes non couverts par le vaccin. 37
  • 39. La technique de Maldi-Tof a fait une entrée fracassante dans les laboratoires de bactériologie. Fondée sur l’analyse des profils protéiques bactériens obtenus en quelques secondes sous l’effet d’un laser, elle permet une identification rapide au niveau du genre et de l’espèce. L’étude de Rodriguez-Sanchez a porté sur l’identification de 577 colonies obtenues sur isolement primaire en routine et a comparé les résultats en Maldi-Tof avec ceux obtenus par technique conventionnelle. Les données confirment la précision des identifications obtenues avec la Maldi-Tof qui fait mieux que les techniques classiques. Sur les 7 discordances au niveau de l’identification d’espèce, qui ont fait l’objet d’une vérification par une troisième méthode de séquençage de l’ADN 16S considérée comme le Gold Standard, toutes étaient des erreurs de la méthode classique phénotypique. Pour les discordances au niveau du genre, 6 parmi les 9 relevées correspondaient à des erreurs de la technique conventionnelle, et seules 3 ont été imputées à la Maldi-Tof. On notera les excellentes performances sur l’identification des levures. 38
  • 40. L’utilisation de la Maldi-Tof a aussi été proposée directement à partir des hémocultures, afin de gagner encore sur le délai d’identification et d’améliorer la prise en charge des patients. L’étude présentée par Rodriguez-Sanchez confirme que cette technologie peut permettre d’obtenir une identification rapide et correcte des souches isolées d’hémocultures. Si pour certaines hémocultures, aucune identification n’a été obtenue (“invalide”), seules 2 discordances vraies ont été identifiées. Dans près de 85 % des cas, l’identification obtenue par Maldi- Tof était concordante avec celle de la technique conventionnelle. On notera une vigilance particulière sur les hémocultures plurimicrobiennes, pour lesquelles une identification de l’ensemble des micro-organismes n’a pu être obtenue que sur 7 des 31 flacons. 39
  • 41. Une dernière fonction de la Maldi-Tof, rapportée par C.G. Carvalhaes et al., est l’identification rapide des mécanismes de résistance, et notamment, ici, des carbapénémases, en suivant le décalage du pic “ertapénem” et de son métabolite après hydrolyse par les carbapénémases. Cette approche a été validée sur 48 souches carbapénémase-positives et 17 souches sensibles aux carbapénèmes ou résistantes par hyperproduction de BLSE. La sensibilité et la spécificité sont de 100 %, avec un résultat disponible en 4 heures, confirmant l’intérêt de cette méthode par rapport aux méthodes phénotypiques classiques qui nécessitent au minimum 24 heures. 40
  • 42. La prévalence des carbapénémases ne cesse d’augmenter à travers le monde, et la France est également touchée. La confirmation de la production de carbapénémases par les entérobactéries, comme par les Pseudomonas ou les Acinetobacter, constitue un enjeu important pour la prise en charge des patients. Pour les laboratoires de bactériologie, la confirmation de la présence de ces enzymes constitue un challenge d’autant plus important que, dans un certain nombre de cas, l’hyperproduction de bêtalactamases, couplée à des modifications de perméabilité, peut conduire à des phénotypes de résistance pour les carbapénèmes (avec notamment une augmentation des CMI de l’ertapénem) qui peuvent mimer la présence d’une carbapénémase. Les techniques actuellement mises en œuvre pour la confirmation des carbapénémases mettent en jeu des techniques phénotypiques (méthodes de Hodge, tests de synergie, Etest® spécifiques, etc.) complexes, longues, parfois artisanales, qui manquent à la fois de sensibilté et de spécificité, des techniques moléculaires ciblant chacune des carbapénémases ou des familles de carbapénémases mais dont la mise en œuvre reste parfois longue et/ou coûteuse. 41
  • 43. L’équipe de Patrice Nordmann présente la mise au point d’une technique simple et rapide fondée sur l’acidification induite par l’hydrolyse spécifique in situ de l’imipénem par les carbapénémases. Le virage coloré d’un indicateur pH permet en 4 heures de confirmer la présence d’une carbapénémase chez les entérobactéries. Cette technique a été validée sur un large panel d’espèces produisant différentes carbapénémases parmi les plus prévalentes, avec comme contrôle un large panel de souches sensibles aux carbapénèmes ou présentant une résistance aux carbapénèmes liée à des hyperproductions de BLSE ou de céphalosporinases associées à des imperméabilités membranaires. D’autres déclinaisons du test applicables à la recherche de carbapénémases chez les Pseudomonas ont aussi été présentées. En revanche, la technique n’est pas applicable pour Acinetobacter. 42
  • 44. En conclusion, chez un patient sans facteur de risque classique d’immunodépression cellulaire, la recherche d’auto-anticorps anti- interféron gamma semble très rentable en cas d’infections rares récidivantes à pathogènes intracellulaires. Les auteurs, dans ce travail, ont montré que les formes actives de ces infections intracellulaires étaient associées aux taux d’anticorps anti-IFNγ les plus élevés (données non présentées sur la diapositive). Espèces identifiées chez les 20 cas : - Mycobactéries atypiques, n = 20 ; - Penicillium marneffei, n = 12 ; - Salmonella non typhi, n = 7 ; - Cryptococcus sp, n = 1 ; - Histoplasma sp, n = 1. 43
  • 45. La multiplication des tests disponibles complique leur positionnement pour la stratégie diagnostique face à une suspicion de colite à C. difficile. L’équipe de l’hôpital Saint-Antoine (Paris) a comparé les performances de 3 stratégies mises en place successivement. 44
  • 46. Pour les patients présentant une infection à C. difficile (ICD), les résultats démontrent une amélioration très significative du délai de rendu avec la PCR, comme on pouvait s’y attendre, ainsi qu’une diminution des coprocultures redondantes (probablement liée à une attente plus courte du résultat de la coproculture initiale), un raccourcissement du délai dans la mise en place d’un traitement adapté à l’ICD et une tendance à l’amélioration de la mise en place des précautions de contact, surtout dans la période 2, probablement en lien avec un résultat très rapide après le prélèvement. 45
  • 47. Pour les patients négatifs, le même raccourcissement des délais de rendu est observé, avec une tendance à la diminution du nombre de jours de traitement injustifiés ainsi que de la durée de séjour après réalisation de la coproculture. 46
  • 48. Le traitement des infections à Clostridium difficile est stratifié en fonction de la gravité clinique (recommandations SHEA/IDSA 2010). Il existe peu de données sur l’intérêt des associations antibiotiques. Ce travail est une cohorte rétrospective. Il a inclus les patients présentant une infection à C. difficile (toxine + diarrhées) entre avril 2008 et mars 2010 dans un CHU du Nebraska (États-Unis). Les patients étaient inclus dans le bras “association” lorsqu’ils avaient reçu une bithérapie d’une durée de plus de 24 heures avec le métronidazole, la vancomycine, la rifaximine ou le nitazoxanide. Les patients du groupe monothérapie avaient plus souvent des premiers épisodes et des formes modérées. 47
  • 49. Le modèle de régression de Cox était ajusté sur la sévérité, l’âge, le nombre d’épisodes et l’immunocompétence. Il montrait que les diarrhées ne cédaient pas plus vite sous bithérapie. Les résultats allaient dans le même sens en analyse multivariée. Même si cette étude a des limites (monocentrique, rétrospective, peu de patients), elle suggère l’absence d’impact des bithérapies pour les infections à Clostridium difficile. 48
  • 50. Les ICD sont fréquentes dans les pays développés, et la mortalité de ces patients est élevée (15 à 25 % en situation épidémique). Néanmoins, la mortalité attribuable aux ICD est difficile à évaluer, car les patients sont souvent âgés et ont des maladies sous-jacentes. De plus, les études ont le plus fréquemment rapporté des données en situation épidémique. L’objectif était donc ici d’évaluer la mortalité attribuable aux ICD dans un contexte non épidémique (donc non influencé par les facteurs associés à ce type de situations). 49
  • 51. 50
  • 52. Les infections à Clostridium difficile (ICD) restent des infections potentiellement graves, et marquées par des rechutes non rares. Cette équipe a testé sur un modèle de hamster d’ICD une association de 3 anticorps monoclonaux (immunoglobulines spécifiques) antitoxines A et B. Modèle : on délivre à un hamster 3 jours de clindamycine pour faciliter l’infection par Clostridium difficile. Puis ingestion de Clostridium difficile et mesure de la survie. 51
  • 53. La figure de gauche décrit l’efficacité des immunoglobulines spécifiques sur la survie des hamsters infectés alors qu’ils ne reçoivent pas de vancomycine. Une immunothérapie apportant un mélange d’anticorps antitoxine A et antitoxine B est plus efficace, permettant une survie des animaux de 50 % à J5. La figure de droite décrit la survie de hamsters présentant une ICD, traités par vancomycine + immunothérapie. Le mélange testé, associé à la vancomycine, améliore la survie des hamsters de façon significative et permet une survie de 82 % à J28 lorsqu’il est utilisé à forte dose. Une dose moins forte permet une réponse qui s’éteint plus rapidement dans le temps. 52
  • 54. Le but de cette étude de cohorte bicentrique (Lyon et Génève) de patients présentant une infection de prothèse (hanche et genou) à S. aureus était de déterminer si des marqueurs microbiologiques reflétant un haut inoculum bactérien au site de l’infection (prélèvements per-opératoires tous positifs, culture des redons positive) étaient associés à un risque élevé d’échec du traitement. Parmi les 129 patients inclus (âge moyen de 69 ans), 83 avaient une prothèse de hanche et 88 (68 %) ont bénéficié d’un traitement conservateur avec maintien de la prothèse. Tous les prélèvements per-opératoires étaient positifs en culture chez 77 patients (60 %). Au moins un prélèvement du liquide des redons était positif en culture chez 45 patients (50 %). Au cours d’un suivi moyen de 2,8 ans, 35 patients (28 %) ont présenté une rechute à S. aureus et 2 patients sont décédés directement du fait de l’infection de prothèse. 53
  • 55. L’analyse univariée est présentée dans le tableau. En analyse multivariée (figure), un seul élément était associé de manière indépendante à l’échec du traitement : la positivité de tous les prélèvements per-opératoires en culture (courbe orange, HR = 3,267 ; IC95 : 1,293-8,256 ; p = 0,012 [courbe de Kaplan-Meier]). Ces marqueurs microbiologiques reflétant l’inoculum bactérien au site de l’infection, toujours disponibles en routine, mériteraient d’être pris en compte dans la stratégie thérapeutique des infections de prothèse à S. aureus (nouvelle chirurgie pour réduire l’inoculum bactérien et améliorer le pronostic en cas de traitement conservateur ?). 54
  • 56. W. Zimmerli et al. ont publié en 2004 les recommandations pour la prise en charge multidisciplinaire des infections ostéoarticulaires (IOA) complexes. Ces recommandations définissent notamment la prise en charge chirurgicale. Ce travail analyse l’impact de ces recommandations sur le pronostic des infections ostéoarticulaires des prothèses de hanche et de genou à staphylocoque doré. Ce travail est issu d’une collaboration entre Lyon (T. Ferry) et Genève (A. Trampuz). 89 patients, 54 IOA de hanche et 35 IOA de genou, ont été suivis pendant 2 ans. Il n’y a pas eu de dépose de matériel pour 62 patients (70 %). Pendant le suivi de 2,8 ± 2,2 ans, on a constaté un échec du traitement chez 37 (42 %) des patients. Le seul facteur de risque retrouvé dans une analyse univariée de Cox était la stratégie chirurgicale inadaptée selon les recommandations de Zimmerli (RR = 2,157). 55
  • 57. Ce travail analyse l’impact de ces recommandations sur le pronostic des infections ostéoarticulaires des prothèses de hanche et de genou, quel que soit le germe responsable. Ce travail est issu de l’équipe de A. Trampuz, qui a l’une des plus belles expériences dans cette thématique. 272 patients, 193 IOA de hanche et 79 IOA de genou, ont été suivis pendant 3,4 ans (de 0,1 à 4,2 ans). 170 patients (63 %) ont eu une prise en charge conforme aux recommandations de Zimmerli. Il n’y a pas eu de dépose de matériel pour 30 patients (11 %) ; les autres patients ont eu tout ou partie du matériel changé. La prise en charge associant débridement et changement de matériel mobile permettait le meilleur pronostic fonctionnel ; le changement en 2 temps permettait le plus de succès microbiologique. Cette étude et la précédente permettent de conforter les recommandations de Zimmerli : elles devraient être appliquées dans tous les centres en charge d’infections ostéoarticulaires complexes. Cela implique une équipe multidisciplinaire. 56
  • 58. Les 2 études précédentes nous ont montré l’importance des recommandations de Zimmerli dans la prise en charge des infections ostéoarticulaires complexes. Ces recommandations bien suivies améliorent le pronostic des infections ostéoarticulaires complexes et permettent une diminution des coûts de santé. Dans l’objectif d’appliquer au mieux ces recommandations, Trampuz et al. ont mis en place en janvier 2009 une équipe multidisciplinaire spécialisée associant infectiologues, microbiologistes et chirurgiens orthopédistes pour prendre en charge ces infections. Cette étude rapporte l’impact de l’action de cette équipe sur le pronostic des infections ostéoarticulaires complexes (prothèses de hanche et de genou). 172 infections ont été suivies sur une durée médiane de 10,3 mois (0,5-201) [115 infections de hanche, 57 de genou]. 146 épisodes étaient pris en charge avant janvier 2009 et 26 après. L’équipe opérationnelle diminuait la durée de séjour et les délais de prise en charge chirurgicale, et améliorait le pronostic fonctionnel. Au vu de ces résultats, ce genre d’équipe opérationnelle devrait être mise en place dans tout centre prenant en charge les infections ostéoarticulaires complexes. 57
  • 59. Les patients infectés par A. baumanii résistant aux carbapénèmes ayant reçu la bithérapie ont présenté une éradication microbiologique significativement supérieure aux patients du groupe recevant la monothérapie. Si l’évolution clinique n’apparaît pas significativement améliorée dans le groupe bithérapie, la taille des groupes était probablement trop faible pour permettre d’obtenir une significativité des données. 58
  • 60. Dans le contexte de l’augmentation constante des BLSE, une photographie de l’utilisation des carbapénèmes en France était nécessaire. Cette étude est multicentrique. Tous les centres participants ont détaillé leurs 10 premières prescriptions de carbapénèmes sur la période de l’étude. L’imipénem reste l’antibiotique le plus souvent prescrit. 59
  • 61. Cette étude indique les pistes d’amélioration. Trop de prescriptions en empirique pour des infections communautaires : des protocoles sont nécessaires. Les durées de traitement semblent longues et cela peut être amélioré. 60
  • 62. Dans le contexte de l’augmentation constante des BLSE, l’hôpital Saint- Joseph a mis en place une équipe interventionnelle associant un infectiologue et un interne. Cette équipe intervient de façon quotidienne pour aider à la décision de désescalade et de limitation des durées de traitement. Conformément à l’analyse présentée par R. Gauzit, l’imipénem était le carbapénème le plus prescrit. Ici l’ertapénem et le méropénem sont plus souvent prescrits que dans l’étude nationale. L’intervention a permis de diminuer la durée de prescription des pénèmes. Cependant, ce travail n’analyse pas la qualité des prescriptions (indication conforme ? Choix de la meilleure molécule ? Prélèvements microbiologiques ?). Une intervention multifacette semble nécessaire pour améliorer la pescription des pénèmes. Ce type d’action peut servir de modèle. 61
  • 63. Les infections à P. aeruginosa sont difficiles à traiter, d’autant plus que ce germe peut être multirésistant et qu’il existe un système complexe de régulation gouvernant les facteurs de virulence, impliqués à la fois dans les formes aiguës (système de sécrétion de type 3) et persistantes (Psl polysaccharide). Cette équipe a déjà montré que des anticorps (Ac) dirigés contre les protéines T3SS, PcrV ou Psl sont capables de prévenir le décès dans un modéle létal de pneumonie chez la souris. Modèle de prévention = injection des Ac 24 heures avant le challenge bactérien (inoculation intranasale). Modèle de traitement adjuvant = injection 4 heures après le challenge bactérien. 62
  • 64. Contrôle = IgG1. Résultats identiques avec le méropénem. La ciprofloxacine a un effet en diminuant la charge bactérienne (ce qui n’est pas le cas des différents Ac), mais MS3 diminue significativement la mortalité, ce qui n’est pas le cas du contrôle (IgG1) ni de la ciprofloxacine seule. Utilisations potentielles : - prévention de l’infection à pyocyanique dans des situations à haut risque (immunodépression, mucoviscidose…) ; - traitement adjuvant à l’antibiothérapie lors des infections sévères, notamment à germe multirésistant. 63
  • 65. 64
  • 66. On connaît la pertinence des biomarqueurs au cours des infections bactériennes, mais il existe peu de données sur leur pertinence au cours du paludisme. Une partie de l’étude prospective multicentrique PALUREA s’est intéressée à ce sujet en dosant à l’admission la CRP, la procalcitonine, l’albumine et le sTREM dans le sang au cours des accès palustres simples (APS ; n = 144) en comparaison des accès graves (APG ; n = 155 ; dont 76 très graves [APGtg] et 79 moins graves [APGmg]). APGtg : décès et/ou coma et/ou choc et/ou acidose et/ou hyperlactatémie et/ou détresse respiratoire durant les premières 72 heures. APGmg : les autres patients n’ayant pas les critères d’APGtg. sTREM : soluble Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells, molécules récemment décrites (équipe de S. Gibot, Nancy) permettant de contribuer au diagnostic de PAVM (dans le LBA) et de sepsis bactérien (dans le sang). En analyse univariée, la CRP était plus élevée chez les APG vs APS, mais pas entre les APGtg et les APGmg. En revanche, PCT, albumine et sTREM étaient tous les 3 corrélés à la gravité (APG vs APS et APGtg vs APGmg), comme l’illustrent les schémas en dot-plot. Les analyses statistiques ont été réalisées avec ajustement sur l’ethnie et sur la co-infection bactérienne à J0-J1. L’analyse multivariée de ces 3 marqueurs montre que l’albumine et sTREM sont indépendamment associés à la gravité lors de la comparaison APGtg vs APGmg, alors que ce n’est pas le cas de la PCT (du fait d’une corrélation entre PCT et sTREM [r = 0,47; p < 0,0001]). 65 OR (IC95)   p   Albumine (J0) : 0,92 (0,86-0,99) pour une augmentation de 1 g/l   0,0330   sTREM (J0) : 1,027 (1,002-1,052) pour une augmentation de 10 pg/ml   0,0373   PCT (J0) : 1,006 (0,997-1,015) pour une augmentation de 1 ng/ml   0,1941  
  • 67. On dispose de peu de données sur le neuropaludisme d’importation, et particulièrement sur l’imagerie cérébrale, compte tenu de l’accès limité à ces examens dans les zones les plus concernées (Afrique sub- saharienne). 66
  • 68. Ces données suggèrent que des progrès sont nécessaires concernant la prise en charge des patients ayant un neuropaludisme : - améliorer les mesures de neuroprotection (protocolisation comme chez les traumatisés crâniens) ; - améliorer la surveillance neurologique spécifique (doppler transcrânien, EEG continu…?) ; - le traitement par artésunate i.v. (disponible en France sous ATU depuis avril 2011) pourrait aussi améliorer le pronostic de ces malades. 67
  • 69. Il est intéressant de disposer de facteurs permettant de discriminer dès l’admission (donc avant les données microbiologiques) les méningites d’origine bactérienne ou virale. Ces paramètres sont nombreux, des données cliniques aux paramètres biologiques (sang et/ou LCR). Le taux de lactate dans le LCR a eu son heure de gloire (Huy NT et al. Crit Care 2010), mais depuis plusieurs années, il n’était que peu utilisé et ne figurait pas dans la plupart des recommandations des sociétés savantes. Cette étude a donc analysé sa valeur pour prédire l’origine bactérienne ou virale dans des méningites de l’adulte. AUC du paramètre GB dans le LCR : 0,89 ; AUC du paramètre PNN dans le LCR : 0,97 ; AUC du paramètre protéines dans le LCR : 0,95 ; AUC du ratio sucre dans le LCR/sucre dans le sang : 0,96 ; AUC du paramètre lactate dans le LCR : 1. Le risque de la chasse au paramètre “miracle” pour différencier les groupes B et V est d’étudier divers paramètres, alors que le diagnostic est déjà évident (par exemple, en cas d’examen direct postif, ou de tableau clinico-biologique très évocateur d’une méningite bactérienne). Cela dit, la situation d’un tableau peu typique, avec un LCR négatif au direct et pas totalement évocateur, est assez fréquente. Le lactate est facile à doser, même s’il doit être mesuré rapidement après la réalisation de la ponction lombaire. Cette étude au résultat trop (?) parfait présente la principale limite d’un effectif de petite taille. Elle mériterait donc d’être confirmée par une étude prospective à plus grande échelle. En cas de confirmation (notamment du seuil de 3,5 mmol/l), le lactate pourrait être un paramètre intéressant pour arrêter les antibiotiques (?). NB : une vérification a été faite dans un groupe de 13 patients sans étiologie infectieuse retrouvée, et son taux était bas… 68
  • 70. Listeria est la 3e cause de méningite bactérienne (5 %), loin derrière le pneumocoque et le méningocoque. Depuis l’article de De Gans et Van de Beek (N Engl J Med 2002), la dexaméthasone est largement utilisée au cours des méningites bactériennes. Son efficacité est peu controversée pour le pneumocoque, mais on ne sait pas si ce traitement adjuvant est aussi efficace au cours des méningites à Listeria. Ce travail de l’équipe de Van de Beek a essayé de répondre à cette question en analysant une cohorte rétrospective (1998-2002) de 30 cas et une cohorte prospective (2006-2012) de 62 cas. Caractéristiques cliniques et LCR (globules blancs ≈ 600 à 700/mm3 ; protéines ≈ 2,5 g/l ; sucre LCR/sang ≈ 0,25-0,30) sensiblement identiques dans les 2 cohortes. Antibiothérapie adéquate dans environ 80 % des cas dans les 2 groupes. Évolution défavorable : score de Glasgow de 1 à 4 (5 = retour à l’état antérieur physique et intellectuel). L’effectif de cette étude est assez réduit, ce qui affaiblit la puissance de la conclusion. Néanmoins, le nombre de listérioses neuroméningées survenant annuellement en France est de l’ordre de 100 cas… 69
  • 71. Les méningites bactériennes sont des infections graves. Le pronostic neurologique peut être lié aux complications de l’hypertension intracrânienne (HIC). L’HIC est difficile à diagnostiquer, et la mesure invasive de la pression intracrânienne (PIC) peut être utile. Il s’agit d’une série rétrospective de 52 méningites avec suspicion d’HIC, dont 30 ont bénéficié d’un monitoring de pression intracrânienne. Les HIC étaient traitées par dérivation ventriculaire externe si PIC > 20 mmHg. La mortalité était moindre dans le groupe avec mesure de la PIC. Les examens à notre disposition (clinique et scanner) sous-estiment la PIC et donc ses conséquences. Cette étude est rétrospective et les effectifs sont faibles. La mortalité du groupe sans mesure de PIC n’est pas rapportée. Cette étude mérite d’être complétée par une évaluation de méthode moins agressive de type doppler transcrânien. 70
  • 72. Jusqu’en 2008, les médecins français ont, suivant les recommandations nationales, traité les méningites bactériennes graves par une association de ß- lactamines à fortes doses et de vancomycine. Cette étude a pour but de décrire les habitudes françaises de traitement des méningites bactériennes graves et de mesurer l’impact de la rifampicine sur le pronostic de ces infections. Il s’agit d’une étude multicentrique sur 5 centres de réanimation français (Le Kremlin-Bicêtre, Nantes, Paris, Rouen, Roanne) analysant les méningites bactériennes hospitalisées entre 2004 et 2008. 157 méningites ont été prises en charge. Les germes les plus souvent responsables étaient le pneumocoque (55 %) et le méningocoque (32 %). La mortalité était élevée : 15 %. La plupart des patients bénéficiaient d’une bithérapie : 19,7 % avec de la rifampicine et 62,4 % avec de la vancomycine. L’administration de rifampicine dans les 24 premières heures était associée à une meilleure survie. Plusieurs bémols cependant : aucune idée de la durée totale de l’administration de la rifampicine, petits groupes, aucun élément sur les critères conduisant à choisir la rifampicine. On retient donc une tendance à l’amélioration de la survie qui mérite d’être confirmée par une étude comparative randomisée. 71
  • 73. La thrombose cérébrale est une complication rare, mais grave, des méningites bactériennes. Les Pays-Bas ont un registre prospectif des méningites bactériennes depuis 2006. En 2009, Van de Neeck a rapporté les premiers cas de thromboses cérébrales retardées ; il s’agit ici du complément (Schut ES et al. Neurology 2009). Une hypothèse intéressante méritait d’être testée : l’adjonction de dexaméthasone est-elle un facteur favorisant ce genre de complication ? Dans cette série, 3 patients n’ont pas reçu de dexaméthasone ; ce traitement ne peut pas constituer le seul facteur favorisant la thrombose. Les marqueurs de l’inflammation mesurés dans le LCR (TNFα, IL-1b, C5a...) étaient comparables pour les patients avec thrombose et pour ceux sans thrombose. On peut évoquer une hypothèse immunologique, ou une réascension de l’inflammation à l’arrêt de la DXM, mais d’autres études sont nécessaires pour avancer dans la compréhension de ce phénomène. En ce qui concerne les traitements choisis au moment du diagnostic, 6 patients (54 %) ont eu des bolus de corticoïdes et 4 patients (36 %) ont eu une durée d’antibiothérapie prolongée ou une reprise de l’antibiothérapie qui avait été interrompue. Le pronostic est sombre (une seule guérison sans séquelle). 72
  • 74. En 2007, une étude prospective multicentrique a analysé 253 encéphalites en France. Parmi les 52 % avec étiologie infectieuse documentée, 30,5 % étaient bactériennes ; 68,7 % virales ; 0,7 % fongique. 122 patients (48,2 %) avaient un bilan étiologique négatif et 35 d’entre elles évoquaient une encéphalite auto-immune de type limbique. Dans cette étude, A. Mailles a comparé cette série de 35 patients aux encéphalites bactériennes et virales, et a montré que leur pronostic était meilleur. Au moment de cette étude, l’analyse des anticorps spécifiques n’étant pas disponible, A. Mailles a caractérisé 2 profils d’encéphalite limbique : NMDA-like ou VGKC-like. Les caractéristiques cliniques sont assez proches mais diffèrent sur l’âge (VGKC plus âgés) et sur la gravité (VGCK plus graves). Ces données devraient être prochainement confirmées par les résultats de dosage d’anticorps anti-NMDA et VGCK dans le LCR (biothèque). 73
  • 75. 384 patients au départ, dont 16 patients traités de manière inappropriée, avec une mortalité plus élevée (43,8 % vs 21,5 % ; p = 0,03), qui ont été exclus de l’analyse. Les antibiothérapies ne sont pas détaillées mais l’auteur rapporte qu’il s’agit essentiellement de ß-lactamines anti-pyocyaniques. La monothérapie par aminosides seuls est très rare. La ciprofloxacine est très peu utilisée. Concernant les bithérapies : aminosides dans près de 40 % des cas. La durée de la bithérapie n’est pas détaillée. De même, pas de données sur l’émergence de résistance sous monothérapie vs bithérapie, ni sur le pourcentage de pyocyaniques multirésistants. 74
  • 76. La plupart des études réalisées sur ce sujet ne montrent pas de bénéfice associé à une bithérapie antipyocyanique. 75
  • 77. Les bactériémies à BLSE sont de traitement difficile et sont associées à une augmentation de la mortalité. L’impact du caractère inadéquat du traitement, le plus souvent empirique, est controversé. Dans un contexte où la politique générale est celle de l’épargne maximale des carbapénèmes, le risque d’un traitement inadéquat est susceptible d’augmenter. Il est donc important de connaître les conséquences d’un traitement inadéquat. Les 2 groupes étaient identiques sur l’ensemble des caractéristiques classiquement rapportées, excepté sur le score de gravité des bactériémies de Pitt (constantes vitales/ventilation mécanique/altération de la conscience). 76
  • 78. 77
  • 79. La prise en charge d’une endocardite infectieuse est globale. Le bilan d’extension des localisations secondaires permet de préciser et d’optimiser les durées de traitement. Le PET scan est désormais souvent utilisé en infectiologie, notamment dans le bilan des fièvres au long cours. Son intérêt est ici évalué dans la prise en charge initiale des EI. Il s’agit d’une étude préliminaire, prospective à partir de janvier 2012, réalisée à Madrid (Espagne). 18 PET scan ont été réalisés au cours d’EI suivies ensuite pendant 3 mois ; 52 % des EI étaient dues à des streptocoques ou des entérocoques. L’examen était réalisé dans les 14 premiers jours de la prise en charge. Il apporte le diagnostic de localisations secondaires non évoquées cliniquement pour 61,1 % des patients. Deux des infections vasculaires étaient des infections sur matériel. L’intérêt de cet examen apparaît comme non négligeable. Cette étude est cependant très préliminaire et ces résultats méritent d’être précisés et confirmés. On aimerait savoir si le PET scan permet de se passer de scanner, d’IRM ou d’autres échographies. On aimerait avoir plus de précisions sur l’impact thérapeutique des localisations signalées. 78
  • 80. On sait désormais qu’une CMI > à 1,5 mg/l est un facteur de mauvais pronostic au cours d’une bactériémie à SARM. L’adaptation thérapeutique de la vancomycine n’est pas toujours aisée, notamment pour les EI, pour lesquelles la dose nécessaire est parfois très élevée. Le but de ce travail était de savoir si cette adaptation était nécessaire dans cette indication. Il s’agissait d’un travail expérimental sur des EI de lapin. Les résultats rapportaient le nombre de végétations stériles sur le total (%), et la médiane du nombre de colonies par gramme de végétations retrouvées. Après 2 jours de traitement par vancomycine, le taux de stérilisation et la réduction de la charge bactérienne dans les végétations ne sont pas meilleurs lorsque les Cmin sont à 15-20 mg/l, ni après avoir ajusté le dosage de vancomycine pour obtenir un rapport AUC0-24h/CMI ≥ 400. Dans l’EI du lapin, ne pas atteindre les cibles pharmacocinétiques/ pharmacodynamiques ne semble pas délétère. 79
  • 81. Dans le modèle d’infection de la cuisse chez des souris neutropéniques, certains génériques de vancomycine semblaient nettement inférieurs au produit princeps (Vesga et al. AAC 2010). Ces données ont suscité beaucoup d’inquiétude quant à la bioéquivalence des génériques, qui représentent les 2/3 des antibiotiques prescrits dans le monde en 2010. Des études complémentaires étaient nécessaires, notamment dans un modèle mieux validé pour l’évaluation de l’efficacité des antibiotiques. 80
  • 82. Sur le critère principal (bactéricidie évaluée d’après la quantité de bactéries viables après 4 jours de traitement dans les végétations) : pas de différence significative quand on compare les génériques 2 à 2 : l’intervalle de confiance à 95 % croise la ligne “0”. À noter que : - les génériques n’ont pas pu être comparés, dans ce travail, à la vancomycine princeps (Lilly), non produite depuis 2005 ; -  en revanche, les auteurs ont testé 1 des “bons” génériques selon l’étude de Vesga et al. (Hospira) ; - ce n’est pas une étude de non-infériorité (effectifs trop faibles). 81
  • 83. L’épidémiologie des EI a changé : on retrouve plus d’infections chez la personne âgée, et donc plus d’infections à entérocoque. La daptomycine est parfois proposée dans cette indication. Ce travail rapporte le sous-groupe EI à entérocoques de la cohorte CORE 2005-2009. Il analyse 37 patients, dont 65 % ont une infection du cœur gauche (ce qui est hors AMM). Les doses utilisées étaient basses, conformes à l’AMM ; seules 19 % des EI étaient traitées par une dose > à 8 mg/kg/j. 82
  • 84. La daptomycine semble efficace quel que soit le germe et bien tolérée. Il s’agit cependant d’une étude observationnelle qui n’a pas la puissance d’un essai comparatif. Il n’y a pas d’élément précis sur les causes d’échec. Malgré cela, ces données confortent la position de la daptomycine dans le traitement de l’EI. L’IDSA la positionne en première ligne dans le traitement des EI à SARM (Liu C et al. Clin Infect Dis 2011). En France, elle est essentiellement utilisée en cas de mauvaise tolérance ou de résistance aux ß-lactamines. 83
  • 85. De nombreuses données suggèrent que le pronostic des bactériémies à SARM traitées par la vancomycine est reservé quand la CMI à la vancomycine est > 1 mg/l. Dans ce contexte, on ne connaît pas la meilleure option thérapeutique. Dans cette indication, la daptomycine est un sérieux candidat, à l’exception des pneumonies, puisque cette molécule est inactivée par le surfactant. Il s’agit de la première étude de cohorte appariée testant un traitement par daptomycine (DAP) vs vancomycine (VAN), pour tenter de répondre à cette question. Il est logique d’exclure les pneumonies bactériémiques puisque la daptomycine n’est pas efficace au cours des pneumonies. La raison de l’exclusion des infections bactériémiques sur cathéter est moins claire (verrous, forte efficacité de la daptomycine sur le biofilm, ablation quasi systématique des cathéters dans ce contexte ?). Les posologies dans les 2 groupes sont satisfaisantes, même si certaines équipes françaises utilisent des posologies plus élevées de vancomycine. L’appariement a été réalisé rigoureusement, mais on peut noter qu’il n’y a qu’environ 20 % d’endocardites. Les antibiotiques associés ne diffèrent pas dans les 2 groupes : - aminosides = 26 % (VAN) vs 14 % (DAP) [p = 0,055] ; - rifampicine = 21 % vs 17 % (p = 0,433). 84
  • 86. On peut ajouter qu’en analyse multivariée, les facteurs associés à l’échec clinique sont : - l’admission en réanimation : OR ajusté (IC95) : 5,8 (2,7-12,8) ; p < 0,001 ; - le traitement par vancomycine : OR ajusté (IC95) : 4,5 (2,1-9,8) ; p < 0,001 ; - la toxicomanie i.v. : OR ajusté (IC95) : 3,0 (1,4-6,3) ; p = 0,004. Enfin, la survie à J90 par régression de Cox est significativement en faveur de la daptomycine. Enfin, voici ce que l’on constate en termes de coût : - coût du médicament : 26 841 (DAP) vs 15 848 dollars (VAN) ; p < 0,001, mais - coût total de l’hospitalisation : 95 244 (DAP) vs 86 504 dollars (VAN) ; p = 0,643. 85
  • 87. Quelques études récentes suggèrent que le pronostic des bactériémies à SASM traitées par méticilline ou cloxacilline i.v. est réservé quand la CMI vancomycine est > 1 mg/l (≥ 1,5 mg/l). La physiopathologie de cette constatation n’est pas encore clairement élucidée : il ne s’agit pas d’une souche particulière de SASM, mais plus probablement de souches différentes qui partageraient des facteurs (virulence, perméabilité, etc.) identiques. Ce phénomène a été montré pour les bactériémies à SASM d’origines diverses, mais on ne dispose pas de données spécifiques aux endocardites gauches. Cette étude se propose de confirmer ces données au cours des endocardites gauches à SASM. La CMI vancomycine est déterminée par Etest®. Les 2 groupes étudiés étaient comparables à l’admission concernant les données cliniques et biologiques de routine (plus de 3/4 d’endocardites infectieuses sur valves natives et plus de 2/3 d’endocardites infectieuses communautaires). Durant l’évolution, on notait dans le groupe CMI ≥ 1,5 mg/l significativement plus d’embolies systémiques et cérébrales et plus de décès. En analyse univariée, les facteurs de risque de mortalité à 1 an étaient : insuffisance cardiaque, insuffisance rénale, présence d’un abcès de l’anneau valvulaire et CMI vancomycine ≥ 1,5 mg/l. 86
  • 88. Limites de cette étude : - observationelle ; - unicentrique ; - effectif de taille moyenne ; - pas d’analyse de la clonalité des souches. Quoi qu’il en soit, cet effet n’est pas lié à une augmentation associée des CMI à la cloxacilline. L’explication physiopathologique reste donc à préciser. 87
  • 89. L’épidémiologie des endocardites infectieuses (EI) a changé. Les patients sont plus âgés, avec plus de comorbidités, c’est la principale population à risque d’EI à entérocoque. Les recommandations de traitement des EI à entérocoque sont lourdes : association de ß- lactamines à fortes doses et d’aminosides pendant 4 à 6 semaines. De nouvelles associations ont été testées, et notamment l’association ampicilline + céphalosporines, synergique malgré la résistance naturelle des entérocoques à ces céphalosporines, en raison d’une complémentarité sur le type de PLP ciblé. Ce travail est issu d’une cohorte prospective sur 15 ans. Il est réalisé par l’équipe de José Miro à Barcelone (Espagne). Les traitements étudiés associaient ampicilline (2 g/4 h, i.v.) + gentamicine (1 mg/kg/8 h) ou ampicilline (2 g/4 h, i.v.) + ceftriaxone 2 g/ 12 h, i.v.). Sur les 78 EI, 6 sont exclues par manque de données ou pour EI polymicrobienne. On constate une augmentation nette de l’utilisation de l’association AC, qui semble efficace et bien tolérée. 88
  • 90. En analyse multivariée, ampicilline + ceftriaxone est équivalent à ampicilline + aminoside. Cette étude rétrospective observationnelle confirme le fait que l’association ampicilline + ceftriaxone est une alternative intéressante dans le traitement des EI à E. faecalis. Un essai randomisé est nécessaire pour déterminer le régime optimal. À noter que cette association n’est pas synergique sur les autres entérocoques. 89
  • 91. Plusieurs travaux ont retrouvé un pronostic des endocardites infectieuses (EI) moins bon chez les femmes ainsi qu’un moindre recours à une chirurgie valvulaire précoce par rapport aux hommes. Ce travail réalisé par B. Hoen est une analyse rétrospective de 2 cohortes d’EI (1999 et 2008). Les cas analysés étaient les hommes et les femmes de ces 2 cohortes présentant une EI du cœur gauche définie selon les critères de Duke. Les informations concernant les chirurgies valvulaires précoces n’étaient disponibles que pour la cohorte de 2008. 466 patients ont été inclus. Les facteurs associés à la chirurgie valvulaire précoce en analyse multivariée étaient la gravité des lésions valvulaires et l’âge, mais pas le sexe. La survie à 1 an était comparable entre les hommes et les femmes. 90
  • 92. Cependant, les profils d’EI étaient plus graves chez les femmes. Elles bénéficiaient moins souvent d’une chirurgie valvulaire précoce, et lorsqu’elles en bénéficiaient, elles présentaient plus de complications avant J14. Les caractéristiques des EI semblent différentes chez les hommes et chez les femmes. Les raisons de ce risque supérieur de mortalité chez les femmes restent mystérieuses. Le rôle du moindre recours à la chirurgie valvulaire précoce suggéré par les Espagnols n’est pas confirmé dans cette étude. 91
  • 93. Il est établi que l’infection chez le patient cirrhotique est de mauvais pronostic, mais l’impact de la candidose invasive chez le patient de réanimation n’avait pas été, jusque-là, précisément étudié. L’étude a été menée en 2 parties : - impact de l’infection ; - recherche de facteurs de mortalité chez les patients infectés. 92
  • 94. À noter qu’aux 11 candidémies, 5 candidoses intra-abdominales ont été ajoutées, ce qui permet de comptabiliser 16 candidoses invasives. En ce qui concerne la nature des Candida impliqués, il s’agissait de 11 C. albicans, de 3 C. glabrata, de 1 C. tropicalis et de 1 C. krusei, soit rien de très particulier. 93
  • 95. Contexte : malgré la vaccination gratuite recommandée en France depuis 1997 par 2 injections, la couverture vaccinale antirougeole est faible (< 90 % pour la 1re dose à l’âge de 2 ans et < 65 % pour la 2e dose à l’âge de 15 ans). Augmentation franche de 2008 à 2011, avec plus de 22 000 cas notifiés dont 15 000 en 2011. Phénomène inquiétant pour notre pays lui-même, mais aussi sur le plan mondial puisque la France représente ici un réservoir potentiel pour exporter la maladie (Suisse, États-Unis). Cette étude rapporte la plus importante cohorte de rougeole chez l’adulte nécessitant l’hospitalisation (de septembre 2010 à août 2011) en excluant les consultations aux urgences. Chez 85 % des patients : les moyens du diagnostic sont microbiologiques (associés à la clinique) : 86 % par sérologie, 44 % par PCR et 2 % par culture virale. 94
  • 96. Les auteurs ont réalisé une étude cas-témoins, les contrôles étant des patients hospitalisés dans le même service, durant la même période, randomisés. Les patients sont plus jeunes, car ils ont vécu durant une période où le virus ne circulait plus du fait de la politique vaccinale antirougeoleuse (instaurée en 1980), alors que les patients plus âgés, non vaccinés, ont majoritairement contracté la maladie dans l’enfance, ce qui a entraîné une immunisation plus efficace que le vaccin. Par ailleurs, les patients africains ont moins de risque de contracter la maladie en France, car la grande majorité l’a déjà contractée en Afrique. 95
  • 97. La toxine de Panton-Valentine est un facteur de virulence majeur de Staphylococcus aureus, à l’origine d’une forme foudroyante de pneumopathie nécrosante associée à une mortalité élevée (> 50 %) et rapide, laissant peu de temps aux antibiotiques pour agir. Des travaux ont mis en évidence in vitro l’activité neutralisante des immunoglobulines polyvalentes humaines sur cette toxine. Dans un modèle validé de pneumopathie nécrosante à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline communautaire (SARM-C) USA300, producteur de toxine de Panton-Valentine chez le lapin, l’équipe de Binh Diep à San Francisco (États-Unis), en collaboration avec l’équipe du CNR des staphylocoques de Lyon, a cherché à confirmer ces données in vivo. Les résultats obtenus démontrent que les immunoglobulines humaines polyvalentes en une dose unique de 0,2 g/kg dans ce modèle permettent de réduire très significativement la mortalité à 48 heures par rapport au contrôle (sérum physiologique), mais aussi par rapport à la vancomycine. Ce résultat renforce les arguments en faveur de l’utilisation des immunoglobulines humaines polyvalentes dans ces formes particulières de pneumopathie. Le PHRC “Pneumopathie communautaire à S. aureus en réanimation”, actuellement en cours, devrait permettre de progresser dans ce domaine. L’importance de cette communication a été confirmée par l’attribution de l’Award du Comité scientifique de l’ICAAC 2012. 96