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Résistance de Plasmodium
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Résistance de Plasmodium
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cas de paludisme chez deux soldats sous chimioprophylaxie (Rieckmann,1989)
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- 100 patients issus 2 villages (100 mg x 3/sem; 50 mg (7-14 ans) et 25 mg (3-6 ans)
- visites à domicile avec réalisation de GE/FS si fièvre
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Atelier Paludisme 2006
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Atelier Paludisme 2006
Merci de votre aimable attention !!!
Atelier Paludisme 2006
Bibliographie
• 1- Baird JK. Chloroquine resistance in Plasmodium vivax . Ant Ag Chem
2004;48(11):4075- 4083
• 2- Rieckmann KH, Davis DR and Hutton DC. Plasmodium vivax resistance to
chloroquine? Lancet 1989;18:1183- 1184
• 3- Baird JK, Leksana B, Masbar S and al. Diagnosis of resistance to chloroquine by
Plasmodium vivax: timing of recurrence and whole blood chloroquine levels. Am J trop
Med Hyg 1997;56 (6):621- 626
• 4- Talisuna AO, Bloland P et D’Alessandro U. History, dynamics, and public health
importance of malaria parasite resistance. Cin Microbiol Rev 2004;17(1):235- 254
• 5- Mendis K, Sina BJ, Marchesini P et Carter R .The neglected burden of Plasmodium
vivax malaria. Am J Trop Med Hyg 2001;64 (1,2)S:97- 106
• 6- Brega S, Meslin B, De Monbrison F and al. Identification of the Plasmodium vivax
mdr- like gene (pvmdr1) and analysis of single- nucleotide polymorphisms among
isolates from different areas of endemicity. J Infect Dis ;2005,(191):272- 7
• 7- WHO/CDS/RBM/2002.39. Monitoring Antimalarial Drug Resistance.Report of
WHO Consultation.Geneva Switzerland. 3- 5décembre 2001
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Résistance de Plasmodium vivax à la chloroquine

  • 1. Résistance de Plasmodium vivax à la chloroquine Résistance de Plasmodium vivax à la chloroquine Elisabeth BEUGRE Institut Pasteur Côte d’Ivoire Atelier Paludisme 2006 EVALUATION par les FACILITATEURS
  • 2. Contexte (1) Approximativement 100 millions d’accès palustres à Plasmodium vivax par an (Asie et Amérique du sud) Hors du continent africain, P.vivax représente plus de 50% de tous les cas d’accès palustre Pathogénicité réduite et rarement responsable de décès CEPENDANT, Plasmodium vivax est d’actualité pour plusieurs raisons: – zones d’endémie = destinations touristiques (Thaïlande,Indonésie, Mexique etc…) – existence de particularités (notion de rechutes ou de reviviscence +++) Atelier Paludisme 2006
  • 3. Morbidité élevée conséquences économiques et sociales médicament de référence = chloroquine seule ou associée primaquine MALHEUREUSEMENT, son utilisation massive (pression médicamenteuse) apparition et émergence d’une chloroquinorésistance PROBLEMES: – quels sont les mécanismes de la résistance? – les mécanismes moléculaires à la base de la chimiorésistance de Plasmodium vivax sont-ils les mêmes que ceux de Plasmodium falciparum ? Contexte (2) Atelier Paludisme 2006
  • 4. Evolution de la chloroquinorésistance - 1989: apparition des premiers cas en Papouasie-Nvelle-Guinée (Rieckmann et al.1989) - 1990-91: Indonésie (île de Nias) et Irian Jaya - 1993: Myanmar - 1995-1996: Bombay et Bornéo - 1996: Guyane et partie amazonienne du Brésil - Récemment sensibilité réduite à la chloroquine signalée en Thaïlande,aux Philippines et au Vietnam Atelier Paludisme 2006
  • 5. Mode d’action de la chloroquine - chef de file des amino-4- quinoléines - schizonticide sanguin a action rapide - action sur les gamétocytes - pénètre dans la vacuole selon gradient - inhibe la détoxification de l’hème en hémozoïne - augmentation concentration hème mort parasite Atelier Paludisme 2006
  • 6. Mécanisme de la chloroquinorésistance Peu de données disponibles Il semblerait que la résistance soit en relation avec diminution des concentrations en dessous des niveaux requis pour son activité Plusieurs hypothèses: – mécanisme d’efflux rapide? – perte ou réduction du mécanisme d’influx? – altération des gradients de pH? Atelier Paludisme 2006
  • 7. Particularités biologiques de P.vivax Hypnozoïtes: à l’origine d’accès de reviviscence Réapparition de parasitémie après traitement schizonticide: – 3 interprétations possibles Importance dans explication du phénomène de chloroquinorésistance (surestimation des cas?) Baird JK,2004 Atelier Paludisme 2006
  • 8. Délai de survenu des accès de reviviscence variable: (semaines, mois ou années) selon l’origine géographique des souches de P.vivax: rechutes plus fréquentes et rapides avec souches des zones tropicales dans 50% des cas surviennent dans le mois suivant la primo-infection Ex: - souche Chesson en Papouasie-Nvelle-Guinée:rechute mensuelle - souches au sud Chine: rechute annuelle - souche St-Elisabeth: rechute tous les 9 mois Atelier Paludisme 2006 Particularités biologiques de P.vivax
  • 9. Incidence cumulée des rechutes après un traitement avec la quinine ou la chloroquine (Baird KJ,2004) Atelier Paludisme 2006 Particularités biologiques de P.vivax
  • 10. Evaluation de la chloroquinorésistance 3 outils disponibles: – tests in vivo ou tests d’efficacité thérapeutique – tests in vitro (détermination de CI50) – analyse des marqueurs moléculaires Atelier Paludisme 2006
  • 11. Protocole OMS (2001) – surveillance des symptômes (fièvre) et de la parasitémie – posologie de CQ: 25mg/kg sur 3 jours – suivi des patients pendant 28 jours (clinique et biologique) Biologie: A J0 et si réapparition de parasitémie : - dosage CQ et déséthylchloroquine (DCQ) par HPLC - possibilité génotypage des parasites (MSP1,MSP2 ou CSP) MAIS: – interprétation délicate des résultats (rechutes) – interprétation difficile même par génotypage – nécessité de dosages sanguins (à préférer au génotypage) Tests in vivo Atelier Paludisme 2006
  • 12. En pratique… Possibilité de suivi de sujets sous chimioprophylaxie avec contrôle de parasitémie et dosage de CQ et DCQ si fièvre Ex1: Papouasie-Nvelle-Guinée cas de paludisme chez deux soldats sous chimioprophylaxie (Rieckmann,1989) Mise en évidence existence de chloroquinorésistance +++ Ex2: Etude in vivo de P. vivax au Myanmar (Brasseur P et al,1996-1998) - 100 patients issus 2 villages (100 mg x 3/sem; 50 mg (7-14 ans) et 25 mg (3-6 ans) - visites à domicile avec réalisation de GE/FS si fièvre - si P.vivax, dosage sanguin CQ - suivi de 3 mois Résultats: • 22 sujets avec fièvre mais GE négative • 1 GE positive avec [CQ] >100 ng/ml Atelier Paludisme 2006
  • 13. Principe: culture d’isolats de P.vivax en présence de concentrations croissantes de médicaments Intérêts: – mesurer effet direct d’une drogue sur les parasites – apprécier la sensibilité d’une souche à plusieurs antipaludiques – dépistage d’une diminution de sensibilité avant apparition d’une résistance clinique primordiale pour la détection des résistances et leur suivi Tests disponibles: - tests isotopiques (hypoxanthine tritiée) - tests colorimétriques ou DELI-microtest +++ - cytométrie de flux - tests microfluorimétriques (PicoGreen, Sybergreen) Tests in vitro (détermination de CI50) Atelier Paludisme 2006
  • 14. Marqueurs moléculaires Domaine en cours d’étude (séquençage génome de P.vivax) Identification des gènes exclusifs responsables des caractéristiques biologiques uniques de ce parasite (différenciation en hypnozoïtes, envahissement des réticulocytes etc…) 2001: identification du gène orthologue de pfcrt (pvcrt) par l’équipe de Thomas Wellems (Nomura et al,2001) Chloroquinorésistance différente de celle de P.falciparum EN EFFET, pvcrt non impliqué dans la CQRV car absence de mutations ponctuelles entre souches sauvages et souches résistantes Atelier Paludisme 2006
  • 15. ALORS: existence d’autres mécanismes modulant la survenue de la résistance chez ce parasite mdr1 ? - études en cours (Sara Brega et al, 2005) - détermination de la séquence complète de pvmdr1 - existe-il un lien entre l’apparition des mutations sur le gène pvmdr1 et la résistance à la chloroquine de P.vivax ? Atelier Paludisme 2006 Marqueurs moléculaires
  • 16. Conclusion Difficultés de réalisation des tests in vivo et in vitro constituent des obstacles majeurs dans la compréhension des mécanismes de la résistance de P.vivax Augmentation croissante de la chloroquinorésistance impose recherche de nouvelles molécules efficaces,de faible coût et si possible capable de détruire les hypnozoïtes (Primaquine) En alternative: - Méfloquine efficace contre les CRPV mais études nécessaires - CQ + doxycycline : 71% d’efficacité en Thaïlande (Taylor et al, 2001) - Malarone (atovaquone + proguanil) + Primaquine : efficace contre CRPV dans plus de 90% (mais évaluée sur 16 patients) - Tafenoquine ? (essais cliniques en cours) Atelier Paludisme 2006
  • 17. Merci de votre aimable attention !!! Atelier Paludisme 2006
  • 18. Bibliographie • 1- Baird JK. Chloroquine resistance in Plasmodium vivax . Ant Ag Chem 2004;48(11):4075- 4083 • 2- Rieckmann KH, Davis DR and Hutton DC. Plasmodium vivax resistance to chloroquine? Lancet 1989;18:1183- 1184 • 3- Baird JK, Leksana B, Masbar S and al. Diagnosis of resistance to chloroquine by Plasmodium vivax: timing of recurrence and whole blood chloroquine levels. Am J trop Med Hyg 1997;56 (6):621- 626 • 4- Talisuna AO, Bloland P et D’Alessandro U. History, dynamics, and public health importance of malaria parasite resistance. Cin Microbiol Rev 2004;17(1):235- 254 • 5- Mendis K, Sina BJ, Marchesini P et Carter R .The neglected burden of Plasmodium vivax malaria. Am J Trop Med Hyg 2001;64 (1,2)S:97- 106 • 6- Brega S, Meslin B, De Monbrison F and al. Identification of the Plasmodium vivax mdr- like gene (pvmdr1) and analysis of single- nucleotide polymorphisms among isolates from different areas of endemicity. J Infect Dis ;2005,(191):272- 7 • 7- WHO/CDS/RBM/2002.39. Monitoring Antimalarial Drug Resistance.Report of WHO Consultation.Geneva Switzerland. 3- 5décembre 2001 Atelier Paludisme 2006