Accès graves de paludisme : espèces autres que P. falciparum. Conférence de la 8ème édition du Cours international « Atelier Paludisme »

1. Accès graves de paludisme : espèces
autres que P. falciparum
Dr Rémy Durand
Atelier Paludisme Madagascar Avril
2011

2. Accès graves de paludisme : espèces
autres que P. falciparum
• Complications considérées comme le résultat de
charges parasitaires élevées, de cyto-adhésion des
hématies parasitées et de réponse humorale:
évènements rarement ou non rencontrés avec espèces
autres que P. falciparum.
• Par le passé, cas graves vus avec P. vivax, P. malariae et
P. ovale considérés comme des co-infections non
reconnues par P. falciparum.
• Depuis une décennie, le diagnostic par PCR a permis
d’exclure ces co-infections.

3. Paludisme grave
OMS 1990 puis OMS 2000
• Frottis et/ou goutte épaisse positifs
avec présence de formes asexuées de
Plasmodium falciparum
• Au moins un des critères cliniques ou
biologiques définis par l ’OMS

4. P. knowlesi : 5-ème espèce chez
l’homme
• Plasmodium de singe (macaques).
• Passage chez l’homme en Asie du Sud-Est
Malaisie, Thaïlande, Myanmar, Philippine...
• Depuis 2004, reconnu comme relativement
fréquent à Bornéo: sur 960 échantillons
sanguins de cas de paludisme prélevés de 2001
à 2006 dans 12 hôpitaux de la région de
Sarawak, 28% étaient infectés par P. knowlesi
(Cox-Singh J., CID 2008).

5. P. knowlesi : 5-ème espèce chez
l’homme
• Ressemble par sa morphologie à P.
malariae.
• Cycle érythrocytaire de 24h.
• Sensible aux antipaludiques.

6. P. knowlesi: frottis sanguin

7. Plasmodium
malariae
• infeste les hématies
agées,
• généralement <10,000
par µL
CNRP

9. Gravité de l’accès à P. knowlesi
• Patients impaludés se présentant à l’hôpital de
Kapit (région de Sarawak) de 2006 à 2008
(Daneshvar C., CID 2009).
• 152 patients recrutés: 107 (70%) P. knowlesi,
24(16%) P. falciparum, 21 (14%) P. vivax.
• 7 patients sur les 107 cas de P. knowlesi (6.5%)
étaient classés en accès grave (OMS 2000). Tous
présentaient une détresse respiratoire aiguë.

10. Gravité de l’accès à P. knowlesi (suite)
• 2 patients sur les 7 cas graves sont décédés
(CFR: 1.8%).
• Facteurs associés à la détresse respiratoire
aiguë:
– Parasitémie élevée
– Créatininémie élevée
– Bilirubine totale élevée
– Thrombocytopénie

11. Vaisseaux capillaires du cerveau obstrués par
des hématies parasitées (P. knowlesi)

12. P. falciparum : vaisseau sanguin du
cerveau obstrué par des hématies parasitées

13. Physiopathologie de l’accès à P.
knowlesi
• La rapidité du cycle (24h) compense le nombre plus
faible de mérozoïtes libérés (jusqu’à 16 par schizonte
mature au lieu de 32 chez P. falciparum).
• La séquestration partielle des hématies parasitées dans
les vaisseaux profonds serait due à l’agglutination
d’hématies parasitées. Cette agglutination aurait pour
origine des antigènes de surface codés par la famille P.
knowlesi SICA var genes, orthologue de la famille des
gènes var codant pour PfEMP1.
• Absence de cytoadhésion des cellules parasitées aux
cellules endothéliales.

14. Complications dues à P. malariae
• Syndrome néphrotique dans les infections
chroniques de P. malariae. Attribué à des
dépôts membranaires de complexes immuns
(IgM et IgG). Décès de la plupart des patients
dans les 2 ans suivant le diagnostic.
• Pratiquement jamais de rupture de la rate pour
cette espèce.
• Accès grave possible en fonction du terrain
génétique.

15. Cas clinique (Descheemaeker, EID
2009)
• Soldat français de 28 ans, hospitalisé au CHU de
Rennes pour fièvre et syndrome de défaillance
multiviscérale 5 semaines après son retour de Côte
d’Ivoire.
• Arrêt d’une prophylaxie par doxycycline 3 j. avant
l’admission. Pendant ces 3 j. myalgies, fatigue, nausées
et vomissement mais pas de fièvre. Puis paresthésie et
impossibilité de bouger sa jambe gauche.
• Appelle le SAMU qui le trouve en état de choc et
détresse respiratoire (PO2 65 mm Hg, PCO2 90 mm
Hg).

16. Cas clinique (suite)
• Intubation et ventilation mécanique.
• Acidose mixte sévère: pH 6.9, lactates artériels 4.2
mmol/L.
• CIVD, plaquettes 30 109/L.
• Insuffisance rénale aiguë.
• Frottis sanguin: 0.4% d’hématies parasitées par P.
malariae.
• Adrénaline, quinine IV; céfotaxime + ofloxacine.

17. Cas clinique (suite)
• Puis acidose sévère: pH 6.61, lactates 8.8 mmol/L, bref
arrêt cardiaque, circulation extra-corporelle, dialyse.
• Recherches microbiologiques (bactéries, arboviroses,
leptospires, rickettsies, autres espèces plasmodiums
négatives).
• Stabilisation des fonctions cardiaques et pulmonaires
en une semaine.
• Nécroses au niveau des jambes, thrombose artérielle et
infection par Serratia marcescens.

18. Cas clinique (suite)
• Amputation du membre inférieur droit au
niveau de la cuisse et de la jambe gauche après
un mois d’hospitalisation.
• Sortie de réanimation 90 j. après l’admission.
• Un an plus tard, récupération complète,
utilisation de prothèses.

19. Exploration du polymorphisme
génétique de ce patient

20. Exploration du polymorphisme
génétique de ce patient (suite)

21. Cas clinique (Bellanger AP, J Travel
Med 2009)
• Soldat français de 27 ans, de retour de Côte d’Ivoire.
Doxycycline prise régulièrement pendant son séjour,
arrêtée une semaine après le retour. Un mois après la
dernière dose de doxycycline, fièvre et fatigue.
• Hospitalisation 14 j. plus tard: hypotension (85/45 mm
Hg), thrombocytopénie (72 109/L), insuffisance rénale
modérée (créatininémie 152 µmol/L), cytolyse
hépatique modérée (ALAT 128 UI/L, ASAT 179 UI/L),
inflammation systémique (CRP 86 mg/L).
• Frottis sanguin: 0.2% d’hématies parasitées par P.
malariae.

22. Cas clinique (suite)
• Solutés de remplissage, adrénaline, quinine IV,
ceftriaxone.
• Puis coma et acidose métabolique sévère (pH 6.97,
lactates artériels 13 mmol/L)
• Intubation, ventilation mécanique.
• Recherche autres agents infectieux : bactéries, virus
hémorragiques (dengue, West Nile) etc… négatives.
• PCR exclut autres espèce plasmodiales y compris P.
knowlesi.
• Evolution du patient favorable.

23. Exploration du polymorphisme
génétique de ce patient
• Patient homozygote pour 5 polymorphismes
importants associés à la susceptibilité aux
infections sévères : (IRAK-1 rs1059703, CD14
rs2569190, TNF-beta rs909253, IL-6 rs1800795,
et MIF rs755622)
• Parmi ces polymorphismes, 4 sont les mêmes
que pour le cas précédent.

24. Plasmodium vivax
• Répartition géographique très large.
• Population à risque : 2.5 milliards.
• Incidence: 100 à 300 millions d’accès cliniques
par an.
• Apparition et diffusion de la résistance à la
chloroquine.

25. Complications dues à P. vivax
• Rupture de la rate : 159 cas rapportés depuis le
début du 20-ème siècle (Maguire, Ann Trop Med
Parasitol 2010).
• SDRA rapporté chez 22 patients de 1995 à 2007
(2 décès).
• Quelques cas de CIVD, choc, insuffisance
rénale et neuropaludisme.

26. Accès graves dans un hôpital du Nord-Est de la
Papouasie, Indonésie (Barcus M.J., Am J Trop Med
Hyg 2007)
• Entre janvier 1998 et décembre 2000, 330 accès graves
à P. falciparum et 36 accès graves à P. vivax.
• Proportion de décès chez les cas graves identique pour
les 2 espèces:
– 79 décès (24%) pour P. falciparum
– 9 décès (25%) pour P. vivax
• Proportion d’anémie sévère (< 6 g/dL) comparable
pour les 2 espèces:
– 178 (54%) pour P. falciparum
– 24 (67%) pour P. vivax

27. Accès graves dans un hôpital du Sud de la
Papouasie, Indonésie (Tjitra E., PLOS Med 2008)
• Entre janvier 2004 et décembre 2007, 2634 (22%)
patients hospitalisés pour accès grave:
– 1570 P. falciparum (sur 7817 cas, 20% d’accès graves)
– 675 P. vivax (sur 2937 cas, 23% d’accès graves)
– 389 infections mixtes (sur 1273 cas, 31% d’accès graves).
• Anémie sévère (< 5g/dL) présente dans:
– 1144 cas (73%) de P. falciparum
– 589 cas (87%) de P. vivax
– 314 cas (81%) d’infections mixtes

28. Accès graves dans un hôpital du Sud de la
Papouasie, Indonésie (suite)
• Détresse respiratoire pour 78 cas (11.5%) de P. vivax
• Coma pour 42 cas (6%) de P. vivax
• Au total sur l’ensemble des cas de paludisme,
242 décès (2%):
– 167 (2.2%) P. falciparum
– 46 (1.6%) P. vivax
– 29 (2.3%) infections mixtes

29. Infections à P. vivax et mixtes associées à
l’anémie sévère chez l’enfant (Genton B.,
PLOS Med 2008)
• Etude prospective conduite en milieu rural (2
centres de santé) au Nord de la Papouasie.
• Transmission pérenne avec saisonnalité
(davantage de pluies de octobre à avril).
• Frottis goutte-épaisse (pas de PCR).

30. Infections à P. vivax et mixtes associées à
l’anémie sévère chez l’enfant (suite)
• De 1997 à 2004, 9537 cas de paludisme:
– 72% P. falciparum
– 20% P. vivax
– 3% P. malariae
– 0.3% P. ovale
– 4% infections mixtes diverses
• Diagnostic d’accès grave (OMS) pour
6.2% des cas au total.

31. Proportions des accès graves selon les espèces de
Plasmodium chez les < 5 ans (pas d’accès grave à P.
ovale).

32. Proportions des accès graves selon les critères de
gravités et les espèces de Plasmodium chez les < 5
ans

33. P. vivax: cause majeure de morbidité chez le
jeune enfant (<1 an) (Poespoprodio J. R., CID
2009)
• Etude conduite dans le sud de la Papouasie,
Indonésie à l’hôpital de Timika d’avril 2004 à
avril 2008.
• Seul hôpital du district (21500 km2, 200 000
habitants).
• Zone de chloroquino-résistance élevée pour P.
falciparum et P. vivax.
• Diagnostic par frottis-goutte épaisse (pas de
PCR).

34. P. vivax: cause majeure de morbidité chez le
jeune enfant (<1 an) (suite)
• Au total,4976 enfants de 0 à 12 mois
admis,dont 1560 (31.4%) étaient
impaludés.
– 662 par P. falciparum (42.4%)
– 668 par P. vixax (42.8%)
– 222 par P. falciparum + P. vixax (14.2%)
– 8 par P. malariae (0.5%).
• Au total, 38.4% d’accès graves

35. P. vivax: cause majeure de morbidité chez le
jeune enfant (suite)
• Taux de décès comparable pour P. falciparum, 2.2%, et
P. vivax, 1%, P = 0.161.
• Proportion d’anémies sévères (< 5 g/dL) plus élevée
pour P. vivax que pour P. falciparum :
32% contre 24 %, P = 0.025.
• Chez les 187 enfants < 3 mois, 56% étaient infectés par
P. vivax et 30% étaient infectés par P. falciparum.
• Chez les enfants < 3 mois, risque d’anémie sévère (P =
0.041) et de thrombopénie sévère (P = 0.036) plus élevé
pour P. vivax.

36. Accès graves dans un groupe hospitalier du Nord-
Ouest de l’Inde (Kochar D. K., Am J Trop Med Hyg
2009)
• Etude prospective: patients adultes admis de
septembre 2003 à décembre 2005.
• Diagnostic de paludisme par microscopie, tests
de diagnostic rapides et PCR.
• Associations d’espèces exclues de l’étude.
• Infections bactériennes et virales recherchées.

37. Accès graves dans un groupe hospitalier du Nord-
Ouest de l’Inde (Kochar D. K., Am J Trop Med Hyg
2009) (Suite)
• Diagnostic de paludisme pour 1091 patients :
635 P. falciparum et 456 P. vivax.
• Accès graves (def. OMS) 40 mono-infections à
P. vivax (8.8%).
• Décès de 2 patients en détresse respiratoire.

38. Physiopathologie de l’accès grave à P.
vivax (Anstey N.A., Trends Parasitol.
2009)
• Biomasse parasitaire élevée: non ( parasitémie <2%)
• Seuil pyrogénique plus faible que P. falciparum.
• Réponse inflammatoire plus forte que P. falciparum.
Toxines différentes:
– Glycosylphosphatidylinositol (GPI) différent
– ADN plus riche en GC associé à l’hémozoïne →
stimulation des toll-like recepteurs-9 (TLR9)
– Lipides particuliers de la fraction cholestérol-TG du
plasma
• Cytoadhésion: probablement non, ou faible.

39. Physiopathologie de l’accès grave à P.
vivax (Anstey N.A., Trends Parasitol.
2009) (suite)
• Déformabilité des hématies parasitées augmentée
(contrairement à P. falciparum) → augmentation de la
fragilité des hématies infectées et non infectées +++.
• Reviviscences (toutes les 3 à 6 semaines en zone
tropicale) → tolérance, épisodes asymptomatiques (sans
fièvre) avec hémolyse et dysérythropoièse → anémies
sévères
• Chloroquino-résistance: augmentation du
temps de clairance parasitaire → majoration des
anémies sévères.

40. Physiopathologie de l’accès grave à P.
vivax (Anstey N.A., Trends Parasitol.
2009) (suite)
• Détresse respiratoire aiguë: inflammation, altération
de l’alvéole, rôle des phagocytes pulmonaires.
• Coma: rare avec P. vivax, reste spéculatif.
• Thrombocytopénie : très fréquente.
• Autres facteurs: âge, malnutrition, co-infections,
facteurs génétiques humains, virulence des souches?

41. Gravité de l’accès à P. ovale
• Très peu de cas suspects de gravité rapportés
(<5).
• Une rupture de la rate mortelle (1991).
• Un syndrome de détresse respiratoire aiguë
chez un patient transfusé en zone non-
endémique (Haydoura S., Parasitology int.
2010).

42. Traitement du paludisme grave
par artésunate IV
Avril 2011

43. Paludisme grave & mortalité
• Paludisme grave d’importation
• dont [AJRCCM 2003] (France, n=93)
– Quinine : 11%
• dont PALURETRO (France, n=400)
– Quinine : 10,5%
• Paludisme grave zone d’endémie
• dont [NEJM 1996] (Vietnam, n=560)
– Groupe quinine : 17% ns
– Groupe artéméther : 13%
• dont [Lancet 2005] (Asie, n=1461)
– Groupe quinine : 22% s
– Groupe artésunate : 15%

44. Arguments physiopathologiques
• Contrairement à la quinine, les dérivés de l’artémisinine
ont un effet parasiticide rapide sur les formes jeunes
circulantes:
– la clairance parasitaire est plus rapide sous dérivés de
l’artémisinine que sous quinine.
– l’inhibition de la capacité des globules rouges parasités à adhérer
aux cellules endothéliales est à la fois plus rapide et plus marquée
sous artésunate que sous quinine.
• Exposition in vitro ou in vivo:
– Après 4 heures d’exposition : inhibition de cytoadhérence > 80%
sur artésunate, nulle sous quinine
– Après 24 heures d’exposition : inhibition de cytoadhérence à 100%
sous artésunate, 40 à 75% sous quinine

45. Artemether-Quinine Meta-analysis Study Group.
Trans R Soc Trop Med Hyg 2001;95:637-50
Méta-analyse : 7 études sur 11
1919 patients (85%)
Paludisme grave
Artéméther vs Quinine
961 vs 956
Mortalité
Mortalité 14% vs 17%
14% vs 17%
OR (95% CI) ::0,8 (0,62-1,02)
OR (95% CI) 0,8 (0,62-1,02)
P = 0,08
P = 0,08

46. Etude SEAQUAMAT (Lancet 2005)
• Prospective, randomisée, comparaison de l’artésunate IV
à la quinine IV chez 1461 patients adultes présentant un
paludisme grave à P. falciparum en Asie.
• L’artésunate s’est révélé supérieur à la quinine
permettant une réduction absolue de mortalité de 34,7%
[IC95% : 18,5 – 47,6% ; p=0,0002], soit une mortalité dans le
groupe Artésunate de 15% contre 22% dans le groupe
Quinine.
• La différence était encore plus marquée chez les patients
hyperparasitémiques (>10%) à l’admission. L’artésunate
IV a, de plus, généré moins d’hypoglycémie (risque relatif de
3,2 ; IC 95% 1,3 – 7,8 ; p=0,009).

47. Résultats étude SEAQUAMAT
Artésunate Quinine p
(n = 730) (n = 731)
Décès à l’hôpital 107 (15%) 164 (22%) 0.0002
Décès dans les 61 (8%) 75 (10%) 0.25
48h suivant
l’admission
Décès après 48h 46 (6%) 89 (12%) 0.0001
Séquelles 7 (1%) 3 (<1%) 0.22
neurologiques

48. Etude AQUAMAT (Lancet 2010)
• Etude ouverte randomisée dans 11 centres
de 9 pays africains.
• Enfants de moins de 15 ans atteints de
paludisme grave à P. falciparum.
• Traitement soit par artésunate (n = 2712)
soit par quinine (n = 2713).

49. Etude AQUAMAT (Lancet 2010)
• 230 (8,5%) patients décédés dans le groupe artesunate contre 297
(10,9%) dans le groupe quinine (réduction relative 22,5%, 95% CI 8,1–36,9;
p=0·0022).
• Incidence des séquelles neurologiques non différente dans les 2
groupes
• Mais apparition d’un coma moins fréquente avec artésunate (65/1832
[3,5%] qu’avec quinine (91/1768 [5,1%]; OR 0,69 95% CI 0,49–0,95;
p=0,0231), et convulsions (224/2712 [8,3%] contre 273/2713 [10,1%];
OR 0,80, 0,66–0,97; p=0,0199),
• L’hypoglycémie était aussi moins fréquente dans le groupe artésunate
(48/2712 [1,8%] contre75/2713 [2,8%];OR 0,63, 0,43–0,91; p=0,0134).

50. Posologie et durée de traitement
• Adulte et enfant:
• La posologie recommandée est celle utilisée dans les
études SEAQUAMAT et AQUAMAT: 2,4 mg/kg à 0
heure, 12 heures et 24 heures, puis toutes les 24 heures
pendant 3 jours en principe.
• Mais le relais par voie orale peut être entrepris dès que
possible après les 3 premières injections par une
thérapeutique antipaludique adaptée. Il doit être débuté au
moins 4 heures après la dernière dose d’artésunate IV.

51. Relais post artésunate IV
• Les médicaments antipaludiques pouvant être
utilisés pour ce relais sont de préférence:
– des bithérapies comprenant un dérivé d’artémisinine :
l’artéméther-luméfantrine (RIAMET),
– ou atovaquone-proguanil (MALARONE®), en cas de
contre indication à l’utilisation de la luméfantrine
(troubles du rythme)
– ou méfloquine [LARIAM®] aux posologies et pendant
les durées habituelle de traitement d’un accès simple.

52. Relais post artésunate IV
• En cas de voie orale impossible après les 3 jours de
traitement par artesunate IV, le médecin prescripteur
pourra :
– soit continuer l’artesunate IV sans dépasser une durée totale de
7 jours de traitement,
– soit utiliser un autre antipaludique disponible par voie
parentérale de son choix pour atteindre 7 jours de traitement
(ex : quinine IV, sans dose de charge, pendant 4 jours,
doxycycline IV (Vibraveineuse®), clindamycine (Dalacine®).
• Dans tous les cas, le relais par voie orale doit être
instauré dès que possible.

53. Texte clinique de référence concernant
le paludisme d’importation
Management and prevention of imported
Plasmodium falciparum malaria
(Revision 2007 of the 1999 Consensus Conference)
Med Mal Infect. 2008 Feb;38(2):
39-53 / 54-67 / 68-117