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Accès graves de paludisme : espèces
     autres que P. falciparum

            Dr Rémy Durand
  Atelier Paludisme Madagascar Avril
                 2011
Accès graves de paludisme : espèces
        autres que P. falciparum
• Complications considérées comme le résultat de
  charges parasitaires élevées, de cyto-adhésion des
  hématies parasitées et de réponse humorale:
  évènements rarement ou non rencontrés avec espèces
  autres que P. falciparum.
• Par le passé, cas graves vus avec P. vivax, P. malariae et
  P. ovale considérés comme des co-infections non
  reconnues par P. falciparum.
• Depuis une décennie, le diagnostic par PCR a permis
  d’exclure ces co-infections.
Paludisme grave
         OMS 1990 puis OMS 2000


• Frottis et/ou goutte épaisse positifs
  avec présence de formes asexuées de
  Plasmodium falciparum

• Au moins un des critères cliniques ou
  biologiques définis par l ’OMS
P. knowlesi : 5-ème espèce chez
            l’homme
• Plasmodium de singe (macaques).
• Passage chez l’homme en Asie du Sud-Est
  Malaisie, Thaïlande, Myanmar, Philippine...
• Depuis 2004, reconnu comme relativement
  fréquent à Bornéo: sur 960 échantillons
  sanguins de cas de paludisme prélevés de 2001
  à 2006 dans 12 hôpitaux de la région de
  Sarawak, 28% étaient infectés par P. knowlesi
  (Cox-Singh J., CID 2008).
P. knowlesi : 5-ème espèce chez
            l’homme
• Ressemble par sa morphologie à P.
  malariae.
• Cycle érythrocytaire de 24h.
• Sensible aux antipaludiques.
P. knowlesi: frottis sanguin
Plasmodium
                          malariae




• infeste les hématies
agées,
• généralement <10,000
par µL
                                  CNRP
Gravité de l’accès à P. knowlesi

• Patients impaludés se présentant à l’hôpital de
  Kapit (région de Sarawak) de 2006 à 2008
  (Daneshvar C., CID 2009).
• 152 patients recrutés: 107 (70%) P. knowlesi,
  24(16%) P. falciparum, 21 (14%) P. vivax.
• 7 patients sur les 107 cas de P. knowlesi (6.5%)
  étaient classés en accès grave (OMS 2000). Tous
  présentaient une détresse respiratoire aiguë.
Gravité de l’accès à P. knowlesi (suite)

• 2 patients sur les 7 cas graves sont décédés
  (CFR: 1.8%).
• Facteurs associés à la détresse respiratoire
  aiguë:
   –   Parasitémie élevée
   –   Créatininémie élevée
   –   Bilirubine totale élevée
   –   Thrombocytopénie
Vaisseaux capillaires du cerveau obstrués par
    des hématies parasitées (P. knowlesi)
P. falciparum : vaisseau sanguin du
cerveau obstrué par des hématies parasitées
Physiopathologie de l’accès à P.
              knowlesi
• La rapidité du cycle (24h) compense le nombre plus
  faible de mérozoïtes libérés (jusqu’à 16 par schizonte
  mature au lieu de 32 chez P. falciparum).
• La séquestration partielle des hématies parasitées dans
  les vaisseaux profonds serait due à l’agglutination
  d’hématies parasitées. Cette agglutination aurait pour
  origine des antigènes de surface codés par la famille P.
  knowlesi SICA var genes, orthologue de la famille des
  gènes var codant pour PfEMP1.
• Absence de cytoadhésion des cellules parasitées aux
  cellules endothéliales.
Complications dues à P. malariae
• Syndrome néphrotique dans les infections
  chroniques de P. malariae. Attribué à des
  dépôts membranaires de complexes immuns
  (IgM et IgG). Décès de la plupart des patients
  dans les 2 ans suivant le diagnostic.
• Pratiquement jamais de rupture de la rate pour
  cette espèce.
• Accès grave possible en fonction du terrain
  génétique.
Cas clinique (Descheemaeker, EID
               2009)
• Soldat français de 28 ans, hospitalisé au CHU de
  Rennes pour fièvre et syndrome de défaillance
  multiviscérale 5 semaines après son retour de Côte
  d’Ivoire.
• Arrêt d’une prophylaxie par doxycycline 3 j. avant
  l’admission. Pendant ces 3 j. myalgies, fatigue, nausées
  et vomissement mais pas de fièvre. Puis paresthésie et
  impossibilité de bouger sa jambe gauche.
• Appelle le SAMU qui le trouve en état de choc et
  détresse respiratoire (PO2 65 mm Hg, PCO2 90 mm
  Hg).
Cas clinique (suite)
• Intubation et ventilation mécanique.
• Acidose mixte sévère: pH 6.9, lactates artériels 4.2
  mmol/L.
• CIVD, plaquettes 30 109/L.
• Insuffisance rénale aiguë.
• Frottis sanguin: 0.4% d’hématies parasitées par P.
  malariae.
• Adrénaline, quinine IV; céfotaxime + ofloxacine.
Cas clinique (suite)
• Puis acidose sévère: pH 6.61, lactates 8.8 mmol/L, bref
  arrêt cardiaque, circulation extra-corporelle, dialyse.
• Recherches microbiologiques (bactéries, arboviroses,
  leptospires, rickettsies, autres espèces plasmodiums
  négatives).
• Stabilisation des fonctions cardiaques et pulmonaires
  en une semaine.
• Nécroses au niveau des jambes, thrombose artérielle et
  infection par Serratia marcescens.
Cas clinique (suite)
• Amputation du membre inférieur droit au
  niveau de la cuisse et de la jambe gauche après
  un mois d’hospitalisation.
• Sortie de réanimation 90 j. après l’admission.
• Un an plus tard, récupération complète,
  utilisation de prothèses.
Exploration du polymorphisme
   génétique de ce patient
Exploration du polymorphisme
génétique de ce patient (suite)
Cas clinique (Bellanger AP, J Travel
             Med 2009)
• Soldat français de 27 ans, de retour de Côte d’Ivoire.
  Doxycycline prise régulièrement pendant son séjour,
  arrêtée une semaine après le retour. Un mois après la
  dernière dose de doxycycline, fièvre et fatigue.

• Hospitalisation 14 j. plus tard: hypotension (85/45 mm
  Hg), thrombocytopénie (72 109/L), insuffisance rénale
  modérée (créatininémie 152 µmol/L), cytolyse
  hépatique modérée (ALAT 128 UI/L, ASAT 179 UI/L),
  inflammation systémique (CRP 86 mg/L).

• Frottis sanguin: 0.2% d’hématies parasitées par P.
  malariae.
Cas clinique (suite)
• Solutés de remplissage, adrénaline, quinine IV,
  ceftriaxone.
• Puis coma et acidose métabolique sévère (pH 6.97,
  lactates artériels 13 mmol/L)
• Intubation, ventilation mécanique.
• Recherche autres agents infectieux : bactéries, virus
  hémorragiques (dengue, West Nile) etc… négatives.
• PCR exclut autres espèce plasmodiales y compris P.
  knowlesi.
• Evolution du patient favorable.
Exploration du polymorphisme
        génétique de ce patient
• Patient homozygote pour 5 polymorphismes
  importants associés à la susceptibilité aux
  infections sévères : (IRAK-1 rs1059703, CD14
  rs2569190, TNF-beta rs909253, IL-6 rs1800795,
  et MIF rs755622)

• Parmi ces polymorphismes, 4 sont les mêmes
  que pour le cas précédent.
Plasmodium vivax

• Répartition géographique très large.
• Population à risque : 2.5 milliards.
• Incidence: 100 à 300 millions d’accès cliniques
  par an.
• Apparition et diffusion de la résistance à la
  chloroquine.
Complications dues à P. vivax

• Rupture de la rate : 159 cas rapportés depuis le
  début du 20-ème siècle (Maguire, Ann Trop Med
  Parasitol 2010).

• SDRA rapporté chez 22 patients de 1995 à 2007
  (2 décès).

• Quelques cas de CIVD, choc, insuffisance
  rénale et neuropaludisme.
Accès graves dans un hôpital du Nord-Est de la
Papouasie, Indonésie (Barcus M.J., Am J Trop Med
                   Hyg 2007)

• Entre janvier 1998 et décembre 2000, 330 accès graves
  à P. falciparum et 36 accès graves à P. vivax.

• Proportion de décès chez les cas graves identique pour
  les 2 espèces:
   – 79 décès (24%) pour P. falciparum
   – 9 décès (25%) pour P. vivax


• Proportion d’anémie sévère (< 6 g/dL) comparable
  pour les 2 espèces:
   – 178 (54%) pour P. falciparum
   – 24 (67%) pour P. vivax
Accès graves dans un hôpital du Sud de la
 Papouasie, Indonésie (Tjitra E., PLOS Med 2008)

• Entre janvier 2004 et décembre 2007, 2634 (22%)
  patients hospitalisés pour accès grave:
   – 1570 P. falciparum (sur 7817 cas, 20% d’accès graves)
   – 675 P. vivax (sur 2937 cas, 23% d’accès graves)
   – 389 infections mixtes (sur 1273 cas, 31% d’accès graves).


• Anémie sévère (< 5g/dL) présente dans:
   – 1144 cas (73%) de P. falciparum
   – 589 cas (87%) de P. vivax
   – 314 cas (81%) d’infections mixtes
Accès graves dans un hôpital du Sud de la
            Papouasie, Indonésie (suite)

• Détresse respiratoire pour 78 cas (11.5%) de P. vivax
• Coma pour 42 cas (6%) de P. vivax


• Au total sur l’ensemble des cas de paludisme,
  242 décès (2%):
   – 167 (2.2%) P. falciparum
   – 46 (1.6%) P. vivax
   – 29 (2.3%) infections mixtes
Infections à P. vivax et mixtes associées à
  l’anémie sévère chez l’enfant (Genton B.,
              PLOS Med 2008)

• Etude prospective conduite en milieu rural (2
  centres de santé) au Nord de la Papouasie.
• Transmission pérenne avec saisonnalité
  (davantage de pluies de octobre à avril).
• Frottis goutte-épaisse (pas de PCR).
Infections à P. vivax et mixtes associées à
     l’anémie sévère chez l’enfant (suite)
• De 1997 à 2004, 9537 cas de paludisme:
  –   72% P. falciparum
  –   20% P. vivax
  –   3% P. malariae
  –   0.3% P. ovale
  –   4% infections mixtes diverses
• Diagnostic d’accès grave (OMS) pour
  6.2% des cas au total.
Proportions des accès graves selon les espèces de
Plasmodium chez les < 5 ans (pas d’accès grave à P.
                      ovale).
Proportions des accès graves selon les critères de
gravités et les espèces de Plasmodium chez les < 5
                         ans
P. vivax: cause majeure de morbidité chez le
jeune enfant (<1 an) (Poespoprodio J. R., CID
                    2009)
• Etude conduite dans le sud de la Papouasie,
  Indonésie à l’hôpital de Timika d’avril 2004 à
  avril 2008.
• Seul hôpital du district (21500 km2, 200 000
  habitants).
• Zone de chloroquino-résistance élevée pour P.
  falciparum et P. vivax.
• Diagnostic par frottis-goutte épaisse (pas de
  PCR).
P. vivax: cause majeure de morbidité chez le
         jeune enfant (<1 an) (suite)
• Au total,4976 enfants de 0 à 12 mois
  admis,dont 1560 (31.4%) étaient
  impaludés.
  –   662 par P. falciparum (42.4%)
  –   668 par P. vixax (42.8%)
  –   222 par P. falciparum + P. vixax (14.2%)
  –   8 par P. malariae (0.5%).
• Au total, 38.4% d’accès graves
P. vivax: cause majeure de morbidité chez le
              jeune enfant (suite)
• Taux de décès comparable pour P. falciparum, 2.2%, et
  P. vivax, 1%, P = 0.161.
• Proportion d’anémies sévères (< 5 g/dL) plus élevée
  pour P. vivax que pour P. falciparum :
  32% contre 24 %, P = 0.025.
• Chez les 187 enfants < 3 mois, 56% étaient infectés par
  P. vivax et 30% étaient infectés par P. falciparum.
• Chez les enfants < 3 mois, risque d’anémie sévère (P =
  0.041) et de thrombopénie sévère (P = 0.036) plus élevé
  pour P. vivax.
Accès graves dans un groupe hospitalier du Nord-
Ouest de l’Inde (Kochar D. K., Am J Trop Med Hyg
                      2009)

• Etude prospective: patients adultes admis de
  septembre 2003 à décembre 2005.
• Diagnostic de paludisme par microscopie, tests
  de diagnostic rapides et PCR.
• Associations d’espèces exclues de l’étude.
• Infections bactériennes et virales recherchées.
Accès graves dans un groupe hospitalier du Nord-
Ouest de l’Inde (Kochar D. K., Am J Trop Med Hyg
                   2009) (Suite)


• Diagnostic de paludisme pour 1091 patients :
  635 P. falciparum et 456 P. vivax.
• Accès graves (def. OMS) 40 mono-infections à
  P. vivax (8.8%).
• Décès de 2 patients en détresse respiratoire.
Physiopathologie de l’accès grave à P.
  vivax (Anstey N.A., Trends Parasitol.
                 2009)
• Biomasse parasitaire élevée: non ( parasitémie <2%)
• Seuil pyrogénique plus faible que P. falciparum.
• Réponse inflammatoire plus forte que P. falciparum.
  Toxines différentes:
   – Glycosylphosphatidylinositol (GPI) différent
   – ADN plus riche en GC associé à l’hémozoïne →
     stimulation des toll-like recepteurs-9 (TLR9)
   – Lipides particuliers de la fraction cholestérol-TG du
     plasma
• Cytoadhésion: probablement non, ou faible.
Physiopathologie de l’accès grave à P.
 vivax (Anstey N.A., Trends Parasitol.
             2009) (suite)
• Déformabilité des hématies parasitées augmentée
  (contrairement à P. falciparum) → augmentation de la
  fragilité des hématies infectées et non infectées +++.
• Reviviscences (toutes les 3 à 6 semaines en zone
  tropicale) → tolérance, épisodes asymptomatiques (sans
  fièvre) avec hémolyse et dysérythropoièse → anémies
  sévères
• Chloroquino-résistance: augmentation du
  temps de clairance parasitaire → majoration des
  anémies sévères.
Physiopathologie de l’accès grave à P.
 vivax (Anstey N.A., Trends Parasitol.
             2009) (suite)
• Détresse respiratoire aiguë: inflammation, altération
  de l’alvéole, rôle des phagocytes pulmonaires.
• Coma: rare avec P. vivax, reste spéculatif.
• Thrombocytopénie : très fréquente.
• Autres facteurs: âge, malnutrition, co-infections,
  facteurs génétiques humains, virulence des souches?
Gravité de l’accès à P. ovale

• Très peu de cas suspects de gravité rapportés
  (<5).
• Une rupture de la rate mortelle (1991).
• Un syndrome de détresse respiratoire aiguë
  chez un patient transfusé en zone non-
  endémique (Haydoura S., Parasitology int.
  2010).
Traitement du paludisme grave
       par artésunate IV
          Avril 2011
Paludisme grave & mortalité

• Paludisme grave d’importation
•   dont [AJRCCM 2003]    (France, n=93)
    – Quinine                                :   11%
•   dont PALURETRO        (France, n=400)
    – Quinine                                :   10,5%


• Paludisme grave zone d’endémie
•   dont [NEJM 1996]      (Vietnam, n=560)
    – Groupe quinine                         :   17%     ns
    – Groupe artéméther                      :   13%

•   dont [Lancet 2005]    (Asie, n=1461)
    – Groupe quinine                         :   22%     s
    – Groupe artésunate                      :   15%
Arguments physiopathologiques

• Contrairement à la quinine, les dérivés de l’artémisinine
  ont un effet parasiticide rapide sur les formes jeunes
  circulantes:
   – la clairance parasitaire est plus rapide sous dérivés de
     l’artémisinine que sous quinine.
   – l’inhibition de la capacité des globules rouges parasités à adhérer
     aux cellules endothéliales est à la fois plus rapide et plus marquée
     sous artésunate que sous quinine.
• Exposition in vitro ou in vivo:
   – Après 4 heures d’exposition : inhibition de cytoadhérence > 80%
     sur artésunate, nulle sous quinine
   – Après 24 heures d’exposition : inhibition de cytoadhérence à 100%
     sous artésunate, 40 à 75% sous quinine
Artemether-Quinine Meta-analysis Study Group.
  Trans R Soc Trop Med Hyg 2001;95:637-50

     Méta-analyse : 7 études sur 11
     1919 patients (85%)
     Paludisme grave
     Artéméther vs Quinine
     961 vs 956

Mortalité
Mortalité   14% vs 17%
             14% vs 17%
            OR (95% CI) ::0,8 (0,62-1,02)
             OR (95% CI) 0,8 (0,62-1,02)
            P = 0,08
             P = 0,08
Etude SEAQUAMAT (Lancet 2005)
• Prospective, randomisée, comparaison de l’artésunate IV
  à la quinine IV chez 1461 patients adultes présentant un
  paludisme grave à P. falciparum en Asie.
• L’artésunate s’est révélé supérieur à la quinine
  permettant une réduction absolue de mortalité de 34,7%
  [IC95% : 18,5 – 47,6% ; p=0,0002], soit une mortalité dans le
  groupe Artésunate de 15% contre 22% dans le groupe
  Quinine.
• La différence était encore plus marquée chez les patients
  hyperparasitémiques (>10%) à l’admission. L’artésunate
  IV a, de plus, généré moins d’hypoglycémie (risque relatif de
  3,2 ; IC 95% 1,3 – 7,8 ; p=0,009).
Résultats étude SEAQUAMAT
                    Artésunate   Quinine     p
                    (n = 730)    (n = 731)
Décès à l’hôpital   107 (15%)    164 (22%)   0.0002
Décès dans les      61 (8%)      75 (10%)    0.25
48h suivant
l’admission
Décès après 48h     46 (6%)      89 (12%)    0.0001
Séquelles           7 (1%)       3 (<1%)     0.22
neurologiques
Etude AQUAMAT (Lancet 2010)
• Etude ouverte randomisée dans 11 centres
  de 9 pays africains.
• Enfants de moins de 15 ans atteints de
  paludisme grave à P. falciparum.
• Traitement soit par artésunate (n = 2712)
  soit par quinine (n = 2713).
Etude AQUAMAT (Lancet 2010)
• 230 (8,5%) patients décédés dans le groupe artesunate contre 297
  (10,9%) dans le groupe quinine (réduction relative 22,5%, 95% CI 8,1–36,9;
  p=0·0022).
• Incidence des séquelles neurologiques non différente dans les 2
  groupes
• Mais apparition d’un coma moins fréquente avec artésunate (65/1832
  [3,5%] qu’avec quinine (91/1768 [5,1%]; OR 0,69 95% CI 0,49–0,95;
  p=0,0231), et convulsions (224/2712 [8,3%] contre 273/2713 [10,1%];
  OR 0,80, 0,66–0,97; p=0,0199),
• L’hypoglycémie était aussi moins fréquente dans le groupe artésunate
  (48/2712 [1,8%] contre75/2713 [2,8%];OR 0,63, 0,43–0,91; p=0,0134).
Posologie et durée de traitement
• Adulte et enfant:
• La posologie recommandée est celle utilisée dans les
  études SEAQUAMAT et AQUAMAT: 2,4 mg/kg à 0
  heure, 12 heures et 24 heures, puis toutes les 24 heures
  pendant 3 jours en principe.
• Mais le relais par voie orale peut être entrepris dès que
  possible après les 3 premières injections par une
  thérapeutique antipaludique adaptée. Il doit être débuté au
  moins 4 heures après la dernière dose d’artésunate IV.
Relais post artésunate IV
• Les médicaments antipaludiques pouvant être
  utilisés pour ce relais sont de préférence:
  – des bithérapies comprenant un dérivé d’artémisinine :
    l’artéméther-luméfantrine (RIAMET),
  – ou atovaquone-proguanil (MALARONE®), en cas de
    contre indication à l’utilisation de la luméfantrine
    (troubles du rythme)
  – ou méfloquine [LARIAM®] aux posologies et pendant
    les durées habituelle de traitement d’un accès simple.
Relais post artésunate IV
• En cas de voie orale impossible après les 3 jours de
  traitement par artesunate IV, le médecin prescripteur
  pourra :
   – soit continuer l’artesunate IV sans dépasser une durée totale de
     7 jours de traitement,
   – soit utiliser un autre antipaludique disponible par voie
     parentérale de son choix pour atteindre 7 jours de traitement
     (ex : quinine IV, sans dose de charge, pendant 4 jours,
     doxycycline IV (Vibraveineuse®), clindamycine (Dalacine®).
• Dans tous les cas, le relais par voie orale doit être
  instauré dès que possible.
Texte clinique de référence concernant
            le paludisme d’importation


Management and prevention of imported
    Plasmodium falciparum malaria
      (Revision 2007 of the 1999 Consensus Conference)




 Med Mal Infect. 2008 Feb;38(2):
     39-53 / 54-67 / 68-117

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  • 1. Accès graves de paludisme : espèces autres que P. falciparum Dr Rémy Durand Atelier Paludisme Madagascar Avril 2011
  • 2. Accès graves de paludisme : espèces autres que P. falciparum • Complications considérées comme le résultat de charges parasitaires élevées, de cyto-adhésion des hématies parasitées et de réponse humorale: évènements rarement ou non rencontrés avec espèces autres que P. falciparum. • Par le passé, cas graves vus avec P. vivax, P. malariae et P. ovale considérés comme des co-infections non reconnues par P. falciparum. • Depuis une décennie, le diagnostic par PCR a permis d’exclure ces co-infections.
  • 3. Paludisme grave OMS 1990 puis OMS 2000 • Frottis et/ou goutte épaisse positifs avec présence de formes asexuées de Plasmodium falciparum • Au moins un des critères cliniques ou biologiques définis par l ’OMS
  • 4. P. knowlesi : 5-ème espèce chez l’homme • Plasmodium de singe (macaques). • Passage chez l’homme en Asie du Sud-Est Malaisie, Thaïlande, Myanmar, Philippine... • Depuis 2004, reconnu comme relativement fréquent à Bornéo: sur 960 échantillons sanguins de cas de paludisme prélevés de 2001 à 2006 dans 12 hôpitaux de la région de Sarawak, 28% étaient infectés par P. knowlesi (Cox-Singh J., CID 2008).
  • 5. P. knowlesi : 5-ème espèce chez l’homme • Ressemble par sa morphologie à P. malariae. • Cycle érythrocytaire de 24h. • Sensible aux antipaludiques.
  • 7. Plasmodium malariae • infeste les hématies agées, • généralement <10,000 par µL CNRP
  • 8.
  • 9. Gravité de l’accès à P. knowlesi • Patients impaludés se présentant à l’hôpital de Kapit (région de Sarawak) de 2006 à 2008 (Daneshvar C., CID 2009). • 152 patients recrutés: 107 (70%) P. knowlesi, 24(16%) P. falciparum, 21 (14%) P. vivax. • 7 patients sur les 107 cas de P. knowlesi (6.5%) étaient classés en accès grave (OMS 2000). Tous présentaient une détresse respiratoire aiguë.
  • 10. Gravité de l’accès à P. knowlesi (suite) • 2 patients sur les 7 cas graves sont décédés (CFR: 1.8%). • Facteurs associés à la détresse respiratoire aiguë: – Parasitémie élevée – Créatininémie élevée – Bilirubine totale élevée – Thrombocytopénie
  • 11. Vaisseaux capillaires du cerveau obstrués par des hématies parasitées (P. knowlesi)
  • 12. P. falciparum : vaisseau sanguin du cerveau obstrué par des hématies parasitées
  • 13. Physiopathologie de l’accès à P. knowlesi • La rapidité du cycle (24h) compense le nombre plus faible de mérozoïtes libérés (jusqu’à 16 par schizonte mature au lieu de 32 chez P. falciparum). • La séquestration partielle des hématies parasitées dans les vaisseaux profonds serait due à l’agglutination d’hématies parasitées. Cette agglutination aurait pour origine des antigènes de surface codés par la famille P. knowlesi SICA var genes, orthologue de la famille des gènes var codant pour PfEMP1. • Absence de cytoadhésion des cellules parasitées aux cellules endothéliales.
  • 14. Complications dues à P. malariae • Syndrome néphrotique dans les infections chroniques de P. malariae. Attribué à des dépôts membranaires de complexes immuns (IgM et IgG). Décès de la plupart des patients dans les 2 ans suivant le diagnostic. • Pratiquement jamais de rupture de la rate pour cette espèce. • Accès grave possible en fonction du terrain génétique.
  • 15. Cas clinique (Descheemaeker, EID 2009) • Soldat français de 28 ans, hospitalisé au CHU de Rennes pour fièvre et syndrome de défaillance multiviscérale 5 semaines après son retour de Côte d’Ivoire. • Arrêt d’une prophylaxie par doxycycline 3 j. avant l’admission. Pendant ces 3 j. myalgies, fatigue, nausées et vomissement mais pas de fièvre. Puis paresthésie et impossibilité de bouger sa jambe gauche. • Appelle le SAMU qui le trouve en état de choc et détresse respiratoire (PO2 65 mm Hg, PCO2 90 mm Hg).
  • 16. Cas clinique (suite) • Intubation et ventilation mécanique. • Acidose mixte sévère: pH 6.9, lactates artériels 4.2 mmol/L. • CIVD, plaquettes 30 109/L. • Insuffisance rénale aiguë. • Frottis sanguin: 0.4% d’hématies parasitées par P. malariae. • Adrénaline, quinine IV; céfotaxime + ofloxacine.
  • 17. Cas clinique (suite) • Puis acidose sévère: pH 6.61, lactates 8.8 mmol/L, bref arrêt cardiaque, circulation extra-corporelle, dialyse. • Recherches microbiologiques (bactéries, arboviroses, leptospires, rickettsies, autres espèces plasmodiums négatives). • Stabilisation des fonctions cardiaques et pulmonaires en une semaine. • Nécroses au niveau des jambes, thrombose artérielle et infection par Serratia marcescens.
  • 18. Cas clinique (suite) • Amputation du membre inférieur droit au niveau de la cuisse et de la jambe gauche après un mois d’hospitalisation. • Sortie de réanimation 90 j. après l’admission. • Un an plus tard, récupération complète, utilisation de prothèses.
  • 19. Exploration du polymorphisme génétique de ce patient
  • 21. Cas clinique (Bellanger AP, J Travel Med 2009) • Soldat français de 27 ans, de retour de Côte d’Ivoire. Doxycycline prise régulièrement pendant son séjour, arrêtée une semaine après le retour. Un mois après la dernière dose de doxycycline, fièvre et fatigue. • Hospitalisation 14 j. plus tard: hypotension (85/45 mm Hg), thrombocytopénie (72 109/L), insuffisance rénale modérée (créatininémie 152 µmol/L), cytolyse hépatique modérée (ALAT 128 UI/L, ASAT 179 UI/L), inflammation systémique (CRP 86 mg/L). • Frottis sanguin: 0.2% d’hématies parasitées par P. malariae.
  • 22. Cas clinique (suite) • Solutés de remplissage, adrénaline, quinine IV, ceftriaxone. • Puis coma et acidose métabolique sévère (pH 6.97, lactates artériels 13 mmol/L) • Intubation, ventilation mécanique. • Recherche autres agents infectieux : bactéries, virus hémorragiques (dengue, West Nile) etc… négatives. • PCR exclut autres espèce plasmodiales y compris P. knowlesi. • Evolution du patient favorable.
  • 23. Exploration du polymorphisme génétique de ce patient • Patient homozygote pour 5 polymorphismes importants associés à la susceptibilité aux infections sévères : (IRAK-1 rs1059703, CD14 rs2569190, TNF-beta rs909253, IL-6 rs1800795, et MIF rs755622) • Parmi ces polymorphismes, 4 sont les mêmes que pour le cas précédent.
  • 24. Plasmodium vivax • Répartition géographique très large. • Population à risque : 2.5 milliards. • Incidence: 100 à 300 millions d’accès cliniques par an. • Apparition et diffusion de la résistance à la chloroquine.
  • 25. Complications dues à P. vivax • Rupture de la rate : 159 cas rapportés depuis le début du 20-ème siècle (Maguire, Ann Trop Med Parasitol 2010). • SDRA rapporté chez 22 patients de 1995 à 2007 (2 décès). • Quelques cas de CIVD, choc, insuffisance rénale et neuropaludisme.
  • 26. Accès graves dans un hôpital du Nord-Est de la Papouasie, Indonésie (Barcus M.J., Am J Trop Med Hyg 2007) • Entre janvier 1998 et décembre 2000, 330 accès graves à P. falciparum et 36 accès graves à P. vivax. • Proportion de décès chez les cas graves identique pour les 2 espèces: – 79 décès (24%) pour P. falciparum – 9 décès (25%) pour P. vivax • Proportion d’anémie sévère (< 6 g/dL) comparable pour les 2 espèces: – 178 (54%) pour P. falciparum – 24 (67%) pour P. vivax
  • 27. Accès graves dans un hôpital du Sud de la Papouasie, Indonésie (Tjitra E., PLOS Med 2008) • Entre janvier 2004 et décembre 2007, 2634 (22%) patients hospitalisés pour accès grave: – 1570 P. falciparum (sur 7817 cas, 20% d’accès graves) – 675 P. vivax (sur 2937 cas, 23% d’accès graves) – 389 infections mixtes (sur 1273 cas, 31% d’accès graves). • Anémie sévère (< 5g/dL) présente dans: – 1144 cas (73%) de P. falciparum – 589 cas (87%) de P. vivax – 314 cas (81%) d’infections mixtes
  • 28. Accès graves dans un hôpital du Sud de la Papouasie, Indonésie (suite) • Détresse respiratoire pour 78 cas (11.5%) de P. vivax • Coma pour 42 cas (6%) de P. vivax • Au total sur l’ensemble des cas de paludisme, 242 décès (2%): – 167 (2.2%) P. falciparum – 46 (1.6%) P. vivax – 29 (2.3%) infections mixtes
  • 29. Infections à P. vivax et mixtes associées à l’anémie sévère chez l’enfant (Genton B., PLOS Med 2008) • Etude prospective conduite en milieu rural (2 centres de santé) au Nord de la Papouasie. • Transmission pérenne avec saisonnalité (davantage de pluies de octobre à avril). • Frottis goutte-épaisse (pas de PCR).
  • 30. Infections à P. vivax et mixtes associées à l’anémie sévère chez l’enfant (suite) • De 1997 à 2004, 9537 cas de paludisme: – 72% P. falciparum – 20% P. vivax – 3% P. malariae – 0.3% P. ovale – 4% infections mixtes diverses • Diagnostic d’accès grave (OMS) pour 6.2% des cas au total.
  • 31. Proportions des accès graves selon les espèces de Plasmodium chez les < 5 ans (pas d’accès grave à P. ovale).
  • 32. Proportions des accès graves selon les critères de gravités et les espèces de Plasmodium chez les < 5 ans
  • 33. P. vivax: cause majeure de morbidité chez le jeune enfant (<1 an) (Poespoprodio J. R., CID 2009) • Etude conduite dans le sud de la Papouasie, Indonésie à l’hôpital de Timika d’avril 2004 à avril 2008. • Seul hôpital du district (21500 km2, 200 000 habitants). • Zone de chloroquino-résistance élevée pour P. falciparum et P. vivax. • Diagnostic par frottis-goutte épaisse (pas de PCR).
  • 34. P. vivax: cause majeure de morbidité chez le jeune enfant (<1 an) (suite) • Au total,4976 enfants de 0 à 12 mois admis,dont 1560 (31.4%) étaient impaludés. – 662 par P. falciparum (42.4%) – 668 par P. vixax (42.8%) – 222 par P. falciparum + P. vixax (14.2%) – 8 par P. malariae (0.5%). • Au total, 38.4% d’accès graves
  • 35. P. vivax: cause majeure de morbidité chez le jeune enfant (suite) • Taux de décès comparable pour P. falciparum, 2.2%, et P. vivax, 1%, P = 0.161. • Proportion d’anémies sévères (< 5 g/dL) plus élevée pour P. vivax que pour P. falciparum : 32% contre 24 %, P = 0.025. • Chez les 187 enfants < 3 mois, 56% étaient infectés par P. vivax et 30% étaient infectés par P. falciparum. • Chez les enfants < 3 mois, risque d’anémie sévère (P = 0.041) et de thrombopénie sévère (P = 0.036) plus élevé pour P. vivax.
  • 36. Accès graves dans un groupe hospitalier du Nord- Ouest de l’Inde (Kochar D. K., Am J Trop Med Hyg 2009) • Etude prospective: patients adultes admis de septembre 2003 à décembre 2005. • Diagnostic de paludisme par microscopie, tests de diagnostic rapides et PCR. • Associations d’espèces exclues de l’étude. • Infections bactériennes et virales recherchées.
  • 37. Accès graves dans un groupe hospitalier du Nord- Ouest de l’Inde (Kochar D. K., Am J Trop Med Hyg 2009) (Suite) • Diagnostic de paludisme pour 1091 patients : 635 P. falciparum et 456 P. vivax. • Accès graves (def. OMS) 40 mono-infections à P. vivax (8.8%). • Décès de 2 patients en détresse respiratoire.
  • 38. Physiopathologie de l’accès grave à P. vivax (Anstey N.A., Trends Parasitol. 2009) • Biomasse parasitaire élevée: non ( parasitémie <2%) • Seuil pyrogénique plus faible que P. falciparum. • Réponse inflammatoire plus forte que P. falciparum. Toxines différentes: – Glycosylphosphatidylinositol (GPI) différent – ADN plus riche en GC associé à l’hémozoïne → stimulation des toll-like recepteurs-9 (TLR9) – Lipides particuliers de la fraction cholestérol-TG du plasma • Cytoadhésion: probablement non, ou faible.
  • 39. Physiopathologie de l’accès grave à P. vivax (Anstey N.A., Trends Parasitol. 2009) (suite) • Déformabilité des hématies parasitées augmentée (contrairement à P. falciparum) → augmentation de la fragilité des hématies infectées et non infectées +++. • Reviviscences (toutes les 3 à 6 semaines en zone tropicale) → tolérance, épisodes asymptomatiques (sans fièvre) avec hémolyse et dysérythropoièse → anémies sévères • Chloroquino-résistance: augmentation du temps de clairance parasitaire → majoration des anémies sévères.
  • 40. Physiopathologie de l’accès grave à P. vivax (Anstey N.A., Trends Parasitol. 2009) (suite) • Détresse respiratoire aiguë: inflammation, altération de l’alvéole, rôle des phagocytes pulmonaires. • Coma: rare avec P. vivax, reste spéculatif. • Thrombocytopénie : très fréquente. • Autres facteurs: âge, malnutrition, co-infections, facteurs génétiques humains, virulence des souches?
  • 41. Gravité de l’accès à P. ovale • Très peu de cas suspects de gravité rapportés (<5). • Une rupture de la rate mortelle (1991). • Un syndrome de détresse respiratoire aiguë chez un patient transfusé en zone non- endémique (Haydoura S., Parasitology int. 2010).
  • 42. Traitement du paludisme grave par artésunate IV Avril 2011
  • 43. Paludisme grave & mortalité • Paludisme grave d’importation • dont [AJRCCM 2003] (France, n=93) – Quinine : 11% • dont PALURETRO (France, n=400) – Quinine : 10,5% • Paludisme grave zone d’endémie • dont [NEJM 1996] (Vietnam, n=560) – Groupe quinine : 17% ns – Groupe artéméther : 13% • dont [Lancet 2005] (Asie, n=1461) – Groupe quinine : 22% s – Groupe artésunate : 15%
  • 44. Arguments physiopathologiques • Contrairement à la quinine, les dérivés de l’artémisinine ont un effet parasiticide rapide sur les formes jeunes circulantes: – la clairance parasitaire est plus rapide sous dérivés de l’artémisinine que sous quinine. – l’inhibition de la capacité des globules rouges parasités à adhérer aux cellules endothéliales est à la fois plus rapide et plus marquée sous artésunate que sous quinine. • Exposition in vitro ou in vivo: – Après 4 heures d’exposition : inhibition de cytoadhérence > 80% sur artésunate, nulle sous quinine – Après 24 heures d’exposition : inhibition de cytoadhérence à 100% sous artésunate, 40 à 75% sous quinine
  • 45. Artemether-Quinine Meta-analysis Study Group. Trans R Soc Trop Med Hyg 2001;95:637-50 Méta-analyse : 7 études sur 11 1919 patients (85%) Paludisme grave Artéméther vs Quinine 961 vs 956 Mortalité Mortalité 14% vs 17% 14% vs 17% OR (95% CI) ::0,8 (0,62-1,02) OR (95% CI) 0,8 (0,62-1,02) P = 0,08 P = 0,08
  • 46. Etude SEAQUAMAT (Lancet 2005) • Prospective, randomisée, comparaison de l’artésunate IV à la quinine IV chez 1461 patients adultes présentant un paludisme grave à P. falciparum en Asie. • L’artésunate s’est révélé supérieur à la quinine permettant une réduction absolue de mortalité de 34,7% [IC95% : 18,5 – 47,6% ; p=0,0002], soit une mortalité dans le groupe Artésunate de 15% contre 22% dans le groupe Quinine. • La différence était encore plus marquée chez les patients hyperparasitémiques (>10%) à l’admission. L’artésunate IV a, de plus, généré moins d’hypoglycémie (risque relatif de 3,2 ; IC 95% 1,3 – 7,8 ; p=0,009).
  • 47. Résultats étude SEAQUAMAT Artésunate Quinine p (n = 730) (n = 731) Décès à l’hôpital 107 (15%) 164 (22%) 0.0002 Décès dans les 61 (8%) 75 (10%) 0.25 48h suivant l’admission Décès après 48h 46 (6%) 89 (12%) 0.0001 Séquelles 7 (1%) 3 (<1%) 0.22 neurologiques
  • 48. Etude AQUAMAT (Lancet 2010) • Etude ouverte randomisée dans 11 centres de 9 pays africains. • Enfants de moins de 15 ans atteints de paludisme grave à P. falciparum. • Traitement soit par artésunate (n = 2712) soit par quinine (n = 2713).
  • 49. Etude AQUAMAT (Lancet 2010) • 230 (8,5%) patients décédés dans le groupe artesunate contre 297 (10,9%) dans le groupe quinine (réduction relative 22,5%, 95% CI 8,1–36,9; p=0·0022). • Incidence des séquelles neurologiques non différente dans les 2 groupes • Mais apparition d’un coma moins fréquente avec artésunate (65/1832 [3,5%] qu’avec quinine (91/1768 [5,1%]; OR 0,69 95% CI 0,49–0,95; p=0,0231), et convulsions (224/2712 [8,3%] contre 273/2713 [10,1%]; OR 0,80, 0,66–0,97; p=0,0199), • L’hypoglycémie était aussi moins fréquente dans le groupe artésunate (48/2712 [1,8%] contre75/2713 [2,8%];OR 0,63, 0,43–0,91; p=0,0134).
  • 50. Posologie et durée de traitement • Adulte et enfant: • La posologie recommandée est celle utilisée dans les études SEAQUAMAT et AQUAMAT: 2,4 mg/kg à 0 heure, 12 heures et 24 heures, puis toutes les 24 heures pendant 3 jours en principe. • Mais le relais par voie orale peut être entrepris dès que possible après les 3 premières injections par une thérapeutique antipaludique adaptée. Il doit être débuté au moins 4 heures après la dernière dose d’artésunate IV.
  • 51. Relais post artésunate IV • Les médicaments antipaludiques pouvant être utilisés pour ce relais sont de préférence: – des bithérapies comprenant un dérivé d’artémisinine : l’artéméther-luméfantrine (RIAMET), – ou atovaquone-proguanil (MALARONE®), en cas de contre indication à l’utilisation de la luméfantrine (troubles du rythme) – ou méfloquine [LARIAM®] aux posologies et pendant les durées habituelle de traitement d’un accès simple.
  • 52. Relais post artésunate IV • En cas de voie orale impossible après les 3 jours de traitement par artesunate IV, le médecin prescripteur pourra : – soit continuer l’artesunate IV sans dépasser une durée totale de 7 jours de traitement, – soit utiliser un autre antipaludique disponible par voie parentérale de son choix pour atteindre 7 jours de traitement (ex : quinine IV, sans dose de charge, pendant 4 jours, doxycycline IV (Vibraveineuse®), clindamycine (Dalacine®). • Dans tous les cas, le relais par voie orale doit être instauré dès que possible.
  • 53. Texte clinique de référence concernant le paludisme d’importation Management and prevention of imported Plasmodium falciparum malaria (Revision 2007 of the 1999 Consensus Conference) Med Mal Infect. 2008 Feb;38(2): 39-53 / 54-67 / 68-117