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• Cliniquement:Encéphalopathie avec score de Glasgow(adulte) , échelle decoma de Blantyre(enfants),vérifiée parasitémie à ...
Crédits : Malcolm Molyneux : Capillaires cérébraux remplisde formes pigmentées des parasites(formes tardives)Crédits : Mal...
2 HYPOTHESES PHISIOPATHOLOGIQUE• PHENOMENE MECANIQUE :séquestration d’hématies parasitées par des formes matures dePlasmod...
5Pr Jean Marie Saissy: Paludisme grave,2010
JINNING LOUE ET al: clinical microbiology 2001.6Importance of other blood cells in the modulationof pRBC binding in the pa...
Autres facteurs:• Microparticules circulantes• Altération des membranes hémato- encephalique7Combes V et al,Int.J.parasito...
8Pr Jean Marie saissy,Paludisme grave,2010
THEORIE MECANIQUE : MODELS ANIMAL ET IN-VITROLa séquestration :adhésion des érythrocytes infectés aux cellules endothélial...
Erica Pasini (BPRC ;Pays-Bas) : Plasmodium coatneyi chez le singe rhésusmodèle de la séquestration des globule rouge paras...
1. Théorie Mécanique (Séquestration)Erica Pasini (BPRC ;Pays-Bas) : Plasmodium coatneyichez le singe rhésus modèle de la s...
Model in- vitro suiteCulture in-vitro de cellule endothéliale:• Activation de la voie apoptotique• Augmentation de l’ ICAM...
2. Théorie Immunopathologique(Cytokines)A)- Modèle AnimalCLARK et al. Méd. Trop.1995: souris parasitées(P. berghei ANKA)• ...
2. Théorie Immunopathologique• CD4+(L3T4+ helper) lesions neurologiques• anti L3T4+ blocage signes neurologiques• Souris t...
2. Théorie ImmunopathologiqueTogbe D. et al. PLos one 2008: souris (P.berghei ANKA)• role+++ recepteur LTb et recepteur TN...
2. Théorie ImmunopathologiqueB)- Modèle in VitroStimulation monocyte et macrophagehumain/ antigène brut ou purifié de P. f...
2. Théorie ImmunopathologiqueHUNT NIC. et al.2009: culture cellules isoléesde rate cytokines immunomodulateurs(lesion des ...
II. DISCUSSIONImportance Séquestration: avis partagés évoluésavec les années.1995:: Ockenhouse et col.1995: nature protein...
II. DISCUSSIONAnatomopatholiques: nouvelle approchelésions inadéquation avec le rôle central deséquestration.2000:Combinai...
II. DISCUSSIONHUNT NIC. et al.2009: culture cellules isoléesde rateTogbe D. et al.2008: souris (P. berghei ANKA
CONCLUSION• Mécanismes loin d’être élucidés, malgré les apportsdes modèles animaux et in vitro des nombreux travaux• Bien ...
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Les différentes hypothèses physiopathologiques du paludisme grave cérébral : la séquestration est elle tout ? Apports des modèles animaux et in vitro

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Les différentes hypothèses physiopathologiques du paludisme grave cérébral : la séquestration est elle tout ? Apports des modèles animaux et in vitro - Présentation de la 8e édition du Cours international « Atelier Paludisme » - RAHASIVELO TSIMAHOLY Zanah et TCHIEKOI N'cho Bertin

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Les différentes hypothèses physiopathologiques du paludisme grave cérébral : la séquestration est elle tout ? Apports des modèles animaux et in vitro

  1. 1. LES DIFFERENTES HYPOTHESESPHYSIOPATHOLOGIQUES DUPALUDISME GRAVE CEREBRAL: LaSéquestration est- elle tout? Apportsdes Modèles Animaux et In VitroTCHIEKOI N’cho Bertin (Cote d’ ivoire)RAHASIVELO T. Zanah (Madagascar)Atelier Paludisme 2011 Institut Pasteur Madagascar1Mots clés : paludisme cérébral ,physiopathologie, model animal et in vitro
  2. 2. • Cliniquement:Encéphalopathie avec score de Glasgow(adulte) , échelle decoma de Blantyre(enfants),vérifiée parasitémie à Plasmodium;exclusion des facteurs de confusion potentiels (hypoglycémie, autres infections du système nerveux central)Terrain: non immun (brutal) , immun (après accès simple)Pronostic: sombre•Histopathologique:Cerveau ardoisé ,œdème cérébral ,hémorragie en anneau oupéri-vasculaire.PALUDISME GRAVE CEREBRAL2Impact malaria:model cours 2008; Roll back malaria2008
  3. 3. Crédits : Malcolm Molyneux : Capillaires cérébraux remplisde formes pigmentées des parasites(formes tardives)Crédits : Malcolm Molyneux:Méronts et autres parasites mûrsséquestrés dans un capillaire cérébralHISTO-PATHOLOGIQUECrédits : Herbert Gilles : Hémorragie enanneau caractéristiqueCrédits : Malcolm MolyneuxLe cerveau couleur dardoise dun enfant mort deNeuropaludisme.3Impact malaria :2008:model de cours
  4. 4. 2 HYPOTHESES PHISIOPATHOLOGIQUE• PHENOMENE MECANIQUE :séquestration d’hématies parasitées par des formes matures dePlasmodium, adhérant aux cellules endothéliales des micro-vaisseaux cerebral• REACTION IMMUNO-PATHOLOGIQUE:(TNF-a, IFN-g, IL1, IL6...) et différents produits métaboliques (NO, acide lactique …) sont produits, en cascade• Chacun a son heure de gloire ,defenseurs ,implication thérapeutique .l’intervention de cytokines ou autre médiateur4Impact malaria :octobre 2008 :Model decours;Amante FH,al :J.immun.2010 ;Huntal:Trends immun 2003
  5. 5. 5Pr Jean Marie Saissy: Paludisme grave,2010
  6. 6. JINNING LOUE ET al: clinical microbiology 2001.6Importance of other blood cells in the modulationof pRBC binding in the pathogenesis of CM. Themalarial parasite (pRBC) stimulated the hostimmune response, notably an expansion of Th1clones, leading to overproduction of IFN-γ.
  7. 7. Autres facteurs:• Microparticules circulantes• Altération des membranes hémato- encephalique7Combes V et al,Int.J.parasitolol,2006Peret MF et al,J.Neurosci,2005
  8. 8. 8Pr Jean Marie saissy,Paludisme grave,2010
  9. 9. THEORIE MECANIQUE : MODELS ANIMAL ET IN-VITROLa séquestration :adhésion des érythrocytes infectés aux cellules endothéliales des capillairesveineux ( molécules parasitaire +récepteurs cellules endothéliales)accentuée : blocages dans les capillaires ( déformabilité moindre deshématies parasitées +« rosettes »)Model animal :Souris C57BL/6 : injection plasmodium de berghei ANKA :déplétion LTCD8+Réduction de l’accumulation de globule rouge parasités dans lecerveau ( cellule endothélial) de souris infectéeHaque A,al:Plos pathol 2010; Fiona h ,al: journal of immunology 2010 ;Francefazar b,al:Plos Pathog 2010 9
  10. 10. Erica Pasini (BPRC ;Pays-Bas) : Plasmodium coatneyi chez le singe rhésusmodèle de la séquestration des globule rouge parasitésModel in vitro :Culture de veine ombilical humaine , microvascular du derme :expression accrue de molécules favorisant l’adhésion (ICAM I)renforcement de cytoadherenceLanghorn,al 2011 Malaria journal:10:23 ,Pr Saissy :2010 ;Crédits : Marcel HommelCytoadhérence de schizontes de P. falciparum (notez la surface bosselée des globules rouges infectés)à des cellules en culture in vitro.10
  11. 11. 1. Théorie Mécanique (Séquestration)Erica Pasini (BPRC ;Pays-Bas) : Plasmodium coatneyichez le singe rhésus modèle de la séquestrationdes globule rouge parasitésModel in vitro :Culture de veine ombilical humaine , microvasculardu derme : expression accrue de moléculesfavorisant l’adhésion (ICAM I) renforcement decytoadherence
  12. 12. Model in- vitro suiteCulture in-vitro de cellule endothéliale:• Activation de la voie apoptotique• Augmentation de l’ ICAM -1• Auto renforcement de la cytoadherence12Viebig,al , journal malaria ,2005
  13. 13. 2. Théorie Immunopathologique(Cytokines)A)- Modèle AnimalCLARK et al. Méd. Trop.1995: souris parasitées(P. berghei ANKA)• rôle médiateur (TNF): stimulationmacrophages au cours lésions neurologiquesGRAU et al. Méd.Trop. 2002: souris parasitées(P. berghei ANKA)
  14. 14. 2. Théorie Immunopathologique• CD4+(L3T4+ helper) lesions neurologiques• anti L3T4+ blocage signes neurologiques• Souris thymectomisées, irradiées: pas atteintecérébrale• transfert L3T4+ (souris decedées lesionsneurologiques) à souris parasitées (P.berghei) évolution maladie
  15. 15. 2. Théorie ImmunopathologiqueTogbe D. et al. PLos one 2008: souris (P.berghei ANKA)• role+++ recepteur LTb et recepteur TNFHistopathologiques (souris): accumulationmacrophages (capillaires cérébraux) TNFmodifications cellules endothéliales+++
  16. 16. 2. Théorie ImmunopathologiqueB)- Modèle in VitroStimulation monocyte et macrophagehumain/ antigène brut ou purifié de P. f• Relation: TNF et rupture schizontes• chloroquine et pentoxifylline inhibentsécrétion TNFP.RINGWALD. Médecine Tropicale. 1995
  17. 17. 2. Théorie ImmunopathologiqueHUNT NIC. et al.2009: culture cellules isoléesde rate cytokines immunomodulateurs(lesion des vaisseaux)+++ CD4+, IF: phase précoceCD8+ : phase tardivechloroquine, anti TNF: améliore pasle suivi chez l’enfant.Chaque modèle: modeste contribution(compréhension et éventuelle PEC adjuvante)
  18. 18. II. DISCUSSIONImportance Séquestration: avis partagés évoluésavec les années.1995:: Ockenhouse et col.1995: nature proteinemembranaire:confirmation  un rôle central (neurologique: coma,histopath: œdème cérébral, physiopath:hémoconcentration et stase sanguine): CLARK et al.1995: souris parasitées (P. bergheiANKA Immunopath  connaissance et maitrise+++(traitement adjuvant)
  19. 19. II. DISCUSSIONAnatomopatholiques: nouvelle approchelésions inadéquation avec le rôle central deséquestration.2000:Combinaison 2 hypothèsesGRAU et al.2002 (souris: P. berghei ANKA)
  20. 20. II. DISCUSSIONHUNT NIC. et al.2009: culture cellules isoléesde rateTogbe D. et al.2008: souris (P. berghei ANKA
  21. 21. CONCLUSION• Mécanismes loin d’être élucidés, malgré les apportsdes modèles animaux et in vitro des nombreux travaux• Bien qu’une caractéristique nécessaire, laséquestration n’est pas suffisante pour expliquer à elleseule l’évolution de l’infection vers le paludisme gravecérébral.• Concours de Théorie Immunologique meilleurecompréhension du mécanisme de la maladie et la miseen place de traitement adjuvant adéquat• Notre compréhension du paludisme grave cérébraln’est- elle pas encore bien modeste?

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