Purpura Thrombopénique Immunologique :
physiopathologie
et mécanisme d'action des traitements, à propos d'un cas
Ronan LE ...
• Mardi 27 août 2013, à Quimper, il fait beau…
• Les urgences vous contacte..
Cas Clinique
- Patiente de 36 ans
- MDV:
- Journaliste
- Vit dans la région parisienne
- En vacances dans la région
- ATCD:
- G2P2, hém...
• MDH : Thrombopénie aigüe : hémogramme en ville retrouve 4G/L
• Examen clinique
– purpura des membres inférieurs
– Absenc...
Quel est votre diagnostic?
Purpura thrombopénique Immunologique
Quel bilan complémentaire prescrivez vous?
http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2009-12/ald_2_lap_pti_enft-
adulte_web.pdf
• EPP : gammaglobulines à 9,9g/L. Immunofixation met en
évidence discrète dysglobulinémie monoclonale de classe G
de type ...
- Moelle de richesse normale
- Mégacaryocytes sont relativement nombreux. De rares microméga sont
observés.
- Dysgranulopo...
Quelle est votre prise en charge thérapeutique?
Khellaf M, Michel M, Schaeffer A, Bierling P, Godeau B. Assessment of a th...
Physiopathologie du PTI
Idiopathique est devenue immunologique
Demonstration of a thrombocytopenic
factor in the blood of patients with
thrombocytopenic purpura.
HARRINGTON WJ, MINNICH ...
• Destruction périphérique des plaquettes
– Implication de la réponse humorale
• Production d’Auto Ac actifs Vs Ag plaquet...
• Défaut de production médullaire
– Origine immunologique
• Auto Ac se fixent qux mégacarytocytes
• Action de LT CD8+
– St...
D’après : Thèse de sciences. Sylvain Audia. ETUDE PHYSIOPATHOLOGIQUE DE LA REPONSE IMMUNITAIRE AU COURS DE LA THROMBOPENIE...
Douglas B. Cines et al., Pathogenesis of immune thrombocytopenia, PresseMed (2014),
• Le lendemain, après avoir eu 60mg de CTC,
l’hémogramme retrouve de nouveau 0G/L
• Nous décidons de débuter un ttmt par I...
• Le soir même après passage des Ig IV
l’hémogramme est recontrôlé…
… et retrouve 0G/L de plaquettes.
De plus, les IDE ont...
Bolus de Corticoïdes
1) Indications dans le PTI
Les Ig polyvalentes
2 ) Mécanismes d’action
a) Rôles dévolus au Fragment Fc
- saturation des FcγR
- intéraction avec le complément
(Sous unité...
• Après 3 jours de CTC et d’Ig IV la patiente est toujours à
0G/L
• Durant le week end, l’interne de garde a été appelé ca...
• Rituximab IV
• Transfusion de plaquettes /12H
• N Plate
• + protocole en cas d’hémorragie
Que faites vous?
• Indications
– Utilisation hors AMM
– PTI réfractaire à une 1ère ligne de ttmt
– Anticorps monoclonal anti CD20
– Le sché...
Analogue de Thrombopoiétine
• Indications
– N Plate© est indiqué chez l’adulte splénectomisé
présentant un PTI chronique réfractaire aux autres
ttmt
–...
Généralités
Purpura thrombopénique immunologique, physiopathologie et mécanisme d'action des traitements
Purpura thrombopénique immunologique, physiopathologie et mécanisme d'action des traitements
Purpura thrombopénique immunologique, physiopathologie et mécanisme d'action des traitements
Purpura thrombopénique immunologique, physiopathologie et mécanisme d'action des traitements
Purpura thrombopénique immunologique, physiopathologie et mécanisme d'action des traitements
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Purpura thrombopénique immunologique, physiopathologie et mécanisme d'action des traitements

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  • Les cellules dendritiques et les macrophages sont capables de presenter des auto-antigenes derives des
    plaquettes. Ceci permet l’activation les LT CD4+ autoreactifs, dont la cooperation avec les LB reconnaissant ces
    memes antigenes, entraine la production d’auto-anticorps de classe IgG. Ces auto-anticorps, en reconnaissant
    certaines GP membranaires, dont la GPIIb/IIIa, facilitent la phagocytose des plaquettes par le systeme phagocytaire
    splenique.
    Un defaut de production medullaire des plaquettes est lie d’une part a une cytotoxicite cellulaire
    dependante des anticorps et du complement dirigee contre les megacaryocytes qui expriment la GPIIb/IIIa, d’autre
    part a l’absence d’elevation de la concentration en thrombopoietine.
    Il existe aussi un desequilibre de l’expression des molecules pro- et anti-apoptotiques responsables d’une
    apoptose accrue des megacaryocytes et des plaquettes, et a l’inverse, d’une resistance a l’apoptose des LT
    autoreactifs par surexpression de Bcl-2.
    Un deficit peripherique et medullaire, fonctionnel et/ou quantitatif des Treg se traduit par un defaut de
    regulation de la reponse immunitaire. L’orientation vers une reponse Th1 permet l’activation des LT cytotoxiques,
    dont le recrutement au niveau medullaire est favorise par la surexpression de la molecule d’adhesion VLA-4 et le
    recepteur de la chemokine CX3CR1.
    L’augmentation de diverses cytokines dont BAFF qui active les LB, et GM-CSF, qui participe a l’activation des
    macrophages entraine une hyperstimulation de ces cellules. Enfin, des predispositions genetiques pourraient jouer
    un role favorisant notamment liees a un polymorphisme des FcR.
    (Ac: anticorps ; ADCC: cytotoxicite cellulaire dependante des anticorps ; CDC: cytotoxicite dependante du
    complement ; c-Mpl: recepteur de la thrombopoietine ; FcR: recepteur du fragment commun des
    immunoglobulines ; TPO: thrombopoietine)
  • Concernant les données épidémiologiques, on évalue le taux d’incidence du PTI entre 1,6 et
    6,6/100000/an, selon la région géographique étudiée, Etats-Unis ou Europe (Frederiksen & Schmidt,
    1999; Gernsheimer, 2008).
    La prévalence ajustée à l’âge, est estimée à 9,5/100000. La prévalence des PTI chroniques,
    définis dans cette étude par une thrombopénie objectivée par deux prélèvements réalisés à six mois
    d’intervalle, est plus basse, estimée à 4,5/100000 (Segal & Powe, 2006).
    Le taux de mortalité due à une hémorragie est évalué entre 1 et 3 % par an, avec une mortalité
    à 5 ans pouvant atteindre 47 % chez les patients de plus de 60 ans contre 2,2 % chez les moins de 40
    ans (Cohen et al, 2000).
  • Concernant les données épidémiologiques, on évalue le taux d’incidence du PTI entre 1,6 et
    6,6/100000/an, selon la région géographique étudiée, Etats-Unis ou Europe (Frederiksen & Schmidt,
    1999; Gernsheimer, 2008).
    La prévalence ajustée à l’âge, est estimée à 9,5/100000. La prévalence des PTI chroniques,
    définis dans cette étude par une thrombopénie objectivée par deux prélèvements réalisés à six mois
    d’intervalle, est plus basse, estimée à 4,5/100000 (Segal & Powe, 2006).
    Le taux de mortalité due à une hémorragie est évalué entre 1 et 3 % par an, avec une mortalité
    à 5 ans pouvant atteindre 47 % chez les patients de plus de 60 ans contre 2,2 % chez les moins de 40
    ans (Cohen et al, 2000).
  • Concernant les données épidémiologiques, on évalue le taux d’incidence du PTI entre 1,6 et
    6,6/100000/an, selon la région géographique étudiée, Etats-Unis ou Europe (Frederiksen & Schmidt,
    1999; Gernsheimer, 2008).
    La prévalence ajustée à l’âge, est estimée à 9,5/100000. La prévalence des PTI chroniques,
    définis dans cette étude par une thrombopénie objectivée par deux prélèvements réalisés à six mois
    d’intervalle, est plus basse, estimée à 4,5/100000 (Segal & Powe, 2006).
    Le taux de mortalité due à une hémorragie est évalué entre 1 et 3 % par an, avec une mortalité
    à 5 ans pouvant atteindre 47 % chez les patients de plus de 60 ans contre 2,2 % chez les moins de 40
    ans (Cohen et al, 2000).
  • Concernant les données épidémiologiques, on évalue le taux d’incidence du PTI entre 1,6 et
    6,6/100000/an, selon la région géographique étudiée, Etats-Unis ou Europe (Frederiksen & Schmidt,
    1999; Gernsheimer, 2008).
    La prévalence ajustée à l’âge, est estimée à 9,5/100000. La prévalence des PTI chroniques,
    définis dans cette étude par une thrombopénie objectivée par deux prélèvements réalisés à six mois
    d’intervalle, est plus basse, estimée à 4,5/100000 (Segal & Powe, 2006).
    Le taux de mortalité due à une hémorragie est évalué entre 1 et 3 % par an, avec une mortalité
    à 5 ans pouvant atteindre 47 % chez les patients de plus de 60 ans contre 2,2 % chez les moins de 40
    ans (Cohen et al, 2000).
  • Purpura thrombopénique immunologique, physiopathologie et mécanisme d'action des traitements

    1. 1. Purpura Thrombopénique Immunologique : physiopathologie et mécanisme d'action des traitements, à propos d'un cas Ronan LE CALLOCH Interne en hématologie Clinique Spécialités « maladies du sang » BREST Week end des jeunes hématologues et oncologues de l’ouest La Baule 21/06/2014
    2. 2. • Mardi 27 août 2013, à Quimper, il fait beau… • Les urgences vous contacte.. Cas Clinique
    3. 3. - Patiente de 36 ans - MDV: - Journaliste - Vit dans la région parisienne - En vacances dans la région - ATCD: - G2P2, hémogramme normal (accouchement en 02/13) - Pré éclampsie à la première grossesse - Migraine sans aura - Rhumatismes inflammatoire récidivant depuis 1997, s’accompagnant d’épisodes fébriles et d’arthrites bilatérales asymétriques (genoux, coudes, chevilles, poignets) rhumatisme psoriasique? - Episode unique de PTI traité par corticothérapie seule à l’âge de 20ans chez son père - Hémogrammes antérieurs devant être contrôlés sur tube citraté du fait de thrombopénie modérée
    4. 4. • MDH : Thrombopénie aigüe : hémogramme en ville retrouve 4G/L • Examen clinique – purpura des membres inférieurs – Absence de bulles hémorragiques intra buccal – Pas d’hémorragie conjonctivale – Pas d’hématurie, ni de rectorragie • Examen biologique Hb= 11,9g/dL Plaquettes = 0G/L, contrôlées sur tube citraté GB = 14,5 G/L dont 11,5 G/L PNN et 2,6G/L Lymphocytes Frottis sanguin : PNN d’aspect hypogranuleux TP = 85% TCA=31 pour N =27 Fg = 2,28
    5. 5. Quel est votre diagnostic? Purpura thrombopénique Immunologique
    6. 6. Quel bilan complémentaire prescrivez vous?
    7. 7. http://www.has-sante.fr/portail/upload/docs/application/pdf/2009-12/ald_2_lap_pti_enft- adulte_web.pdf
    8. 8. • EPP : gammaglobulines à 9,9g/L. Immunofixation met en évidence discrète dysglobulinémie monoclonale de classe G de type Kappa non dosable • Sérologie Hépatite C, B, CMV, EBV et VIH négatives • BU négative • Ac Antinucléaire négatif, Ac anticardiolipines et antiB2GP1 non augmentés • FR : 11,8 UI/mL (N<7) • Frottis : absence de schizocytes, PNN hypogranuleux • Créatinine 53µmol/L • Bilan hépatique normal • TSH = 0,8 (N= 0,15-4) • Sérologie helicobacter pylori négative
    9. 9. - Moelle de richesse normale - Mégacaryocytes sont relativement nombreux. De rares microméga sont observés. - Dysgranulopoïèse se manifestant par une hypogranulation, ne permettant pas d’exclure une MDS. 4,5% de blastes. - Lignée érythroblastique bien visible, sans anomalie qualitative franche. - Population lymphocytaire sans particularité Réalisez vous un myélogramme?
    10. 10. Quelle est votre prise en charge thérapeutique? Khellaf M, Michel M, Schaeffer A, Bierling P, Godeau B. Assessment of a therapeutic strategy for adults with severe autoimmune thrombocytopenic purpura based on a bleeding score rather than platelet count. Haematologica. 2005 Jun;90(6):829-32. PubMed PMID: 15951296. Dans notre cas : Age = 36 ans = 0 point Purpura pétéchial des membres inférieurs =1 point Gingivorragies spontanée =5 points Absence de saignement digestif Absence de saignement urinaire Absence de saignement du SNC AU TOTAL : 6 points => Prescription de CTC oraux 1mg/Kg
    11. 11. Physiopathologie du PTI Idiopathique est devenue immunologique
    12. 12. Demonstration of a thrombocytopenic factor in the blood of patients with thrombocytopenic purpura. HARRINGTON WJ, MINNICH V, HOLLINGSWORTH JW, MOORE CV. J Lab Clin Med. 1951 Jul;38(1):1-10. 14850832
    13. 13. • Destruction périphérique des plaquettes – Implication de la réponse humorale • Production d’Auto Ac actifs Vs Ag plaquettaire – Destruction splénique par les macrophages • Fixation des Auto Ac favorise leur phagocytose et leur destruction par les macrophages (en particulier splénique) • Macrophages spléniques jouent un rôle prépondérant dans le maintien de la réponse auto immune => induise proçlifération de lymphocytes T – Implication des lymphocytes T • Lymphocytes T CD4+ autoréactifs => maintien de l’activation des LB – Dysrégulation de la réponse immunitaire • Déficit en lymphocyte T régulateurs
    14. 14. • Défaut de production médullaire – Origine immunologique • Auto Ac se fixent qux mégacarytocytes • Action de LT CD8+ – Stimulation médullaire insuffisante • TPO = facteur de croissance ppal de la mégacaryocytopoïèse. Produite par le Foie. Seule la fraction libre participe à la stimulation. • Au cours du PTI la masse plaquettaite passant dans la circulation périphérique est proche de celle d’un sujet sain => la TPO est basse • Implications des facteurs génétiques et environnementaux – Génétique • Peu d’arguments par rapport aux autres MAI en faveur d’une susceptibilité génétique – Environnement • Infections virales (VIH, VHC, CMV, EBV) (dysrégulation LT, cytotoxicité direct contre MK du VIH) • Infections bactériennes (Helicobacter pylori) Mimétisme moléculaire S. Audia, B. Lorcerie, B. Godeau, B. Bonnotte, Physiopathologie du purpura thrombopénique immunologique, La Revue de Médecine Interne, Volume 32, Issue 6, June 2011, Pages 350-357,
    15. 15. D’après : Thèse de sciences. Sylvain Audia. ETUDE PHYSIOPATHOLOGIQUE DE LA REPONSE IMMUNITAIRE AU COURS DE LA THROMBOPENIE IMMUNOLOGIQUE (PURPURA THROMBOPENIQUE IMMUNOLOGIQUE).Directeur de thèse. Pr Bernard Bonnotte Physiopathologie du PTI
    16. 16. Douglas B. Cines et al., Pathogenesis of immune thrombocytopenia, PresseMed (2014),
    17. 17. • Le lendemain, après avoir eu 60mg de CTC, l’hémogramme retrouve de nouveau 0G/L • Nous décidons de débuter un ttmt par Ig IV 1g/Kg pendant 3 jours tout en maintenant la corticothérapie orale • Après discussion avec notre cytologiste, nous décidons de réaliser un myélogramme Revenons à notre patiente…
    18. 18. • Le soir même après passage des Ig IV l’hémogramme est recontrôlé… … et retrouve 0G/L de plaquettes. De plus, les IDE ont passé la journée à refaire le pansement qui saigne abondamment au niveau du point de ponction sternal du myélogramme. Nous décidons de réaliser une série de bolus de CTC IV
    19. 19. Bolus de Corticoïdes
    20. 20. 1) Indications dans le PTI Les Ig polyvalentes
    21. 21. 2 ) Mécanismes d’action a) Rôles dévolus au Fragment Fc - saturation des FcγR - intéraction avec le complément (Sous unité C3b) b) Rôles dévolus au fragment Fab - harmonisation du réseau idiotypique (dans les MAI en générale)
    22. 22. • Après 3 jours de CTC et d’Ig IV la patiente est toujours à 0G/L • Durant le week end, l’interne de garde a été appelé car la patiente présentait des bulles hémorragique • Vous êtes à J7 de la prise en charge – La patiente a reçu • CTC oraux • Ig IV 1g/Kg/J pendant 3 jours • CTC : 900mg/jour pendant 3 jours – La numération plaquettaire controlée sur tube citratée retrouve toujours 0G/L de plaquettes – La patiente présente • Un purpura diffus des membres inférieurs et du tronc • Des bulles hémorragiques intrabuccales • Une hémorragie sous conjonctivale
    23. 23. • Rituximab IV • Transfusion de plaquettes /12H • N Plate • + protocole en cas d’hémorragie Que faites vous?
    24. 24. • Indications – Utilisation hors AMM – PTI réfractaire à une 1ère ligne de ttmt – Anticorps monoclonal anti CD20 – Le schéma thérapeutique habituel est de 4 perfusions de 375 mg/m² à raison d’une perfusion par semaine pendant 4 semaines • Mécanismes d’action - Cytotoxicité / LB => diminution de Production d’Ac RITUXIMAB
    25. 25. Analogue de Thrombopoiétine
    26. 26. • Indications – N Plate© est indiqué chez l’adulte splénectomisé présentant un PTI chronique réfractaire aux autres ttmt – N Plate© peut être envisagé comme ttmt de 2nde intention chez l’adulte non splénectomisé qd la chirurgie est contre indiquée • Posologie – Cf Vidal (cas par cas)
    27. 27. Généralités

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