les MAT purpura PTT et SHU

1. Vincent BRUNOT
Interne néphrologie - Montpellier
DESC réanimation médicale, Grenoble 2011
Prise en charge des
microangiopathies thrombotiques

2. Les microangiopathies thrombotiques
 MAT : un syndrome anathomo-
clinique associant :
 Des lésions histologiques : la MAT
 Des signes clinico-biologique :
 Anémie hémolytique mécanique
 Thrombopénie périphérique de
consommation
 Présence de thrombi au niveau des
artérioles terminales et des capillaires
 peut toucher tous les organes
REIN : SHU
CERVEAU :
PTT
Dysfonction d’organe

3. Représentation schématique de l’ensemble des MAT
Agrégats plaquettaires
FvW et/ou fibrine
Lésions endothéliales
Micro thromboses
Microangiopathie thrombotique
Thrombopénie, anémie hémolytique, dysfonction d’organe
d’aprèsTsai, JASN 2003
PTT
Greffe de moelle
CIVD
Vascularite
Cancers
métastatiques
SHU post diarrhée
Mutation du
facteur H, I,
MCP
Autres :
Grossesse, Médicaments
Infections,VIH, HTA
maligne

4. Les MAT : quatres mécanismes
LESIONS ENDOTHELIALES
Déficit enADAMTS 13
Origine inconnue
Anomalie de la régulation
de la voie alterne du
complément
Shigatoxines
Purpura thrombotique
thrombocytopénique
SHU typique post
diarrhée
SHU atypique
VIH, Cancer,ACN,
grossesse, LED,
sclérodermie, HTA
maligne

5. SHU typique
• 961 cas entre 1996 et 2006
• Première cause d’insuffisance rénale aigüe de l’enfant
• Colite infectieuse : Escherichia coli producteurs de Shiga-toxines
• Diarrhée :
• 2 à 12 jours après la contamination alimentaire
• sanglante dans 90% des cas
• Abdomen très douloureux
Tarr, lancet 2005
King, Bull Epidemiol Hebdo 2009
Exposition / facteurs de risque
viande hachée : 62% (dont 2/3 peu
cuite)
fromage au lait cru 15%
contact avec animaux de ferme 21%
Baignade 21%
Diarrhée entourage
– famille 29%
– collectivité 6%

6. SHU typique
 Diag + : Coproculture ou détection des toxines (PCR), sérologie
 96% de forme sporadique
 80% : enfants de moins de 5 ans
 51% des cas en France entre juin et septembre. King, Bull Epidemiol
Hebdo 2009
 Le risque pour un enfant de 10 ans ayant une infection à E. coli
O157:H7 de développer un SHU est de 15%
Tarr, lancet 2005

7. SHU typique post infectieux : physiopathologie
Préférentiellement rénal
EER : 2/3 des enfants
Ischémie
tissulaire

8. SHU atypique
 10% des cas de SHU
 Mortalité 25%
 Touche enfant et adulte
 Cas Sporadiques et Familiaux
 Récidive fréquente
Dysfonction du système du complément :
Facteur H (CFH)
Cofacteur membranaire (MCP / CD46)
Facteur I (CFI)
C3
Facteur B (CFB)
Facteur déclenchant Agression de l’endothélium
 activation des cellules endothéliales 
déclenchement de la coagulation
Absence de régulation de la voie alterne du
complément
Caprioli, Blood 2006
Sellier-leclerc , JAm Soc Nephrol 2007
Noris, NEJM 2009

9. Noris, NEJM 2009

10. Pronostic du SHU atypique

11. Purpura thrombotique thrombocytopénique
 Premier cas décrit en 1924 par Moschkowitz
 Jeune femme de 16 ans
 Meurt en 15 jours
 Anémie importante
 Fièvre
 Puis hémiplégie et coma
 Histologie : thromboses multiples des petits vaisseaux de
très nombreux organes profonds
Moschkowitz E.Acute febrile pleiochromic anemia with hyaline thrombosis of
terminal arterioles and capillaires: an undescibed disease.Arch Intern Med 1925;
36:789-93

12. Purpura thrombotique thrombocytopénique
 Début brutal
 Trois femmes pour un homme (premier cas rapporté masculin en 1946)
 Incidence : 4 cas par million d’habitants et par an
 Dans sa forme typique, le PTT associe cinq signes principaux :
 Fièvre : 59 à 98 % des cas
 manifestations neurologiques : 84 à 92 % des cas ; 20% crise
convulsive ; atteinte fugace et fluctuante
 insuffisance rénale : 50 % des cas, modérée sauf si néphropathie
sous jacente, Pu et Hu
 anémie hémolytique mécanique
 thrombopénie périphérique
 Tous les organes peuvent être touchés : cardiaque, pulmonaire,
digestive, syndrome hémorragique, pancréatite…
Coppo, EMC hématologie 2005

13. Purpura thrombotique thrombocytopénique
 Un PTT doit être systématiquement évoqué devant :
 Un antécédent personnel ou familial de pathologie auto-immune
 AAN
 Rechercher une infection
• Anémie hémolytique mécanique :
Haptoglobine effondrée, LDH élevés, hyperbilirubinémie,
schizocytes, test de coombs négatif, réticulocytes augmentés
• Thrombopénie périphérique
• Défaillance d’organe : neurologique +++
Coppo, EMC hématologie 2005

14. Purpura thrombotique thrombocytopénique
 une MAT doit être systématiquement évoqué devant :
• Anémie hémolytique mécanique :
Haptoglobine effondrée, LDH élevés, hyperbilirubinémie,
schizocytes, test de coombs négatif, réticulocytes augmentés
• Thrombopénie périphérique
• Défaillance d’organe le plus souvent
neurologique et/ou rénale
Coppo, EMC hématologie 2005

15. Purpura thrombotique thrombocytopénique
 Anapath :
 occlusion capillaire par thrombis
plaquettaires riches en facteur de
willebrand.
 Pas de nécrose, ni vasculite ni infiltrat
inflammatoire perivasculaire
 Accumulation de mégamultimères de
FvW chez les patients atteints de PTT
Coppo, EMC hématologie 2005

16. Purpura thrombotique thrombocytopénique
Moake, NEJM 2002

17. Purpura thrombotique thrombocytopénique
 Le PTT non familial est dû à un inhibiteur de la protéase du
fvW. La forme familiale semble être causée par une carence
constitutionnelle de la protéase. Les patients atteints d’un
SHU n'ont pas d’anomalie (Furlan, NEJM 1998)
 Des anticorps inhibiteurs de la protéase du FvW sont
présents chez de nombreux patients avec un PTT (Tsai, NEJM
1998)
 ADAMTS13 ( A Desintegrin And Metalloprotéase with
ThromboSpondin-13 motifs ) métalloprotéinase clivant les
multimères de FvW de très haut poids moléculaire

18. Purpura thrombotique thrombocytopénique
 Activation endothéliale (infectieuse+++)
 libération de mégamultimeres FvW par les cellules
endothéliales
 en l’absence d’ADAMST 13 formation de microthrombis
Lämmle, JThrombo Haemost, 2005

19. Purpura thrombotique thrombocytopénique
 La prévalence desAc anti ADAMTS13 est beaucoup plus faible dans
les formes secondaires de PTT (grossesse, infections, maladies auto-
immunes et de l'utilisation de médicaments comme la ticlopidine et clopidogrel)
 Les PTT idiopathiques médiés par les anticorps sont moins
sévères, que les formes secondaires mais le risque de récidive de la
maladie est plus élevé
 Jusqu'à 40% des patients atteints de PTT récidivent
 le risque de récidive est plus élevé chez les patients présentant un
déficit en ADAMTS13 grave ou des auto-anticorps anti-
ADAMTS13 persistant après rémission
Zheng, Blood 2004 et Hovinga, Blood 2010

20. Purpura thrombotique thrombocytopénique
 De nombreux travaux ont rapporté une association entre la
survenue d’un épisode de PTT et un processus infectieux
suggérant que des antigènes infectieux pourraient jouer un rôle
dans le déclenchement de la maladie.
 Différents agents infectieux identifiés à la phase aiguë du PTT, ou
dans les jours qui précèdent :
 Streptococcus pneumoniae, Legionella pneumophila, Listeria monocytogenes,
 Mycobacterium tuberculosis,
 Rickettsia mooseri, Borrelia burgdorferi, Bartonella,Ehrlichia,Leptospira,
 les Herpesviridae
 Cryptococcus neoformans.
Coppo, EMC hématologie 2005

22. Faire les recherches d’un déficit
enADAMTS 13 et exploration de
la voie alterne du complément au
moindre doute
Coppo, EMC hématologie 2005

23. Prise en charge thérapeutique

24. Objectif du traitement :
 PTT:
 Eliminer les multimères de fvW
 Supplémenter en ADAMTS 13
 Éliminer les anticorps anti-ADAMTS 13
 SHU atypique:
 Apport de facteur H, I, co-facteur menbranaire CD46
 Éliminer les auto anticorps anti facteur H
 SHU typique de l’enfant :
 traitement purement symptomatique

25. Traitement PLASMATHERAPIE
 URGENCETHERAPEUTIQUE +++
 Peirera et al.Ann Hematol 1995 : étude rétrospective sur 32 patients
avec PTT ou SHU.
 A permis une amélioration nette du pronostic
 Survie de 10% (271 cas de PTT) en 1966 (Amorosie et al. Medicine 1966)
 Survie de 91% en 1991 (Bell et al. NEJM 1991)
 Survie de 65% en réanimation (Pene, ICM 2005)
 Indiquée dans toutes les MAT sauf le SHU typique de
l’enfant (traitement symptomatique), l’HTA maligne (contrôle
tensionel), HELLP (extraction fœtale)

26. L’apport de plasma
 PFC riche :
 enADAMTS13
 co facteurs de la voie alterne du complément (Bymes,
NEJM 1977)
 30mL/Kg/j
 La quantité de plasma limitée par la tolérance de
l’hypervolémie

27.  EP>PFC
 Rock, NEJM 1991:
 102 patients avec PTT (51/51)
 Réponse initiale meilleure dans le bras EP
 Amélioration de la survie à 6 mois dans le groupe EP
 Les patients du groupe EP ont reçu trois fois plus de
plasma que le groupe transfusion de plasma
Les échanges plasmatiques
Rock, NEJM 1991
Pene, Intensive Care med 2005
Ariceta, Pediatr Nephrol 2009
Michael, Am J Kidney Dis 2009

28. Rock, NEJM 1991
• Réponse initiale meilleure dans le bras EP

29. Rock, NEJM 1991
• Amélioration de la survie à 6 mois dans le groupe EP

30. En réanimation :
Pene, ICM 2005 Tostivint, NDT 2002 :
 étude rétrospective entre
1990 et 1998 (soins
intensif néphrologie), 55
SHU de l’adulte
Infection dans 50% des cas
Prévalence 0,35% (112 MAT)
Mortalité 35%
Présentation
clinique
Nb. (%)
Fièvre 15 (27%)
HTA maligne 12 (21%)
Atteinte
neurologique
centrale
25 (45%)
Hémodialyse 22(40%)
Ventilation
mécanique
15 (27%)

31. Les échanges plasmatiques en pratique
 En urgence dans les MAT
 Par filtration ou centrifugation
 Soluté de substitution : PLASMA
 Plasma isogroupe, déleucocyté, viro-inactivé
 Plasma « cryo-deplété » (Fg/FVIII/ ULvWF) non disponible en France
 1 volume plasmatique par jour :
 Réglette de calcul du volume plasmatique
 Calcul : sang total = 7% du poids corporel et plasma = 55% du sang total donc vol.
plam. = 3.85% du poids ( 38 ml/kg)
 En pratique : 30mL/Kg/j
 forme gravissime ou réfractaire : 60 ml/kg/j
Allford, Br J Haematol 2003
Smith,Transfusion 2003

32. Les échanges plasmatiques en pratique
 Séances quotidienne jusqu’à rémission
 Plaquettes > 150.000 /mm3 ; LDH < 1.5 N
 7 à 9 jours nécessaires en général
 Au moins 7 jours
 Puis une séance tous les 2 à 3 jours pendant deux semaines
 Parfois des périodes de 1 à 3 mois sont nécessaires
 Relais par infusion de plasma
Allford, Br J Haematol 2003
Smith,Transfusion 2003

33. Complications des EP
Howard, transfusion 2006
28 % de
complication
majeure
Septicémie
Thrombose cathéter
Hémo pneumothorax

34. Les corticoïdes
 Prednisone : 1mg/Kg jusqu’à rémission puis décroissance progressive
 Bolus ?
 Retenu dans les recommandations anglaises et
américaines
Allford, Br J Haematol 2003 et Smith,Transfusion 2003
 Bell, NEJM 1991 :
 108 patients PTT / SHU : prednisone ± EP (78 p)
 Prednisone efficace chez 30 patients / 108
 Survie 91% > étude de Rock, NEJM 1991 80% de survie
 Mais Michael,AJKD 2009 :

35. PTT / SHU réfractaires
 Réponse lente ou pas de réponse après 7 jours d’EP
 Intensification des EP : 2 échanges/J ; Nguyen, transfusion 2006
 Bénéfice pas clairement démontré
 Intensification de l’immunosuppression :
 Rituximab : Blood 2001
 Vincristine : JAMA 1982
 Splénectomie : NEJM 1956

36. Les immunosuppresseurs
 MAT réfractaires et rechute
 Vincristine:
 1.4 mg/m2 (up to 2 mg total dose)
 Rituximab: anticorps monoclonal anti CD20.
 Injection de 375mg/m2 hebdomadaire pendant 4 semaines.
Gutterman, JAMA, 1982
Durand, Lancet 1992
Welborn, Am J Haematol 1990
Ferrara, Ann Haematol 2002
Alyssa, transfusion 2005
Chemnitz, Am J hematol 2002
Gutterman, Blood Cells Mol 2002
Zheng, Ann Intern Med 2003

37. Les autres traitements
 Anti agrégant plaquettaire : sans intérêt Michael,AJKD 2009
 Splénectomie
 Immunoglobulines polyvalentes. (rôle délétère à la phase initiale)
Centurioni, Haematologica 1995 et Dervenoulas, acta Hematol. 2001
 Contre-indication des concentrés plaquettaires
 aggravent le processus thrombotique donc le risque de décès
 sauf si saignement majeur
 Mais Swisher, tranfusion 2009

38. RITUXIMAB
DosageADAMTS13
et recherche
anomalie de la voie
alterne du
complément
1) Penser au diagnostic
2) Faire les dosages
3) Débuter les EP

39. MERCI