Hépatite B et C chez l’enfant :
histoire naturelle et traitement
Dominique Debray
Hépatologie Pédiatrique
Hôpital Necker
Janvier 2014

Particularités chez l’enfant
• Causes rares d’hépatite aiguë ou
chronique de l’enfant
• Tolérance immunitaire particulière
chez le NN/NRS
• Peu ou pas symptomatique; peu
d’évolution vers la cirrhose
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
2

Virus de l’Hépatite
Virus de l’Hépatite CB
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
3

Virus de l’Hépatite B
En France chez l’enfant:
Prévalence très faible
Enfants adoptés
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
4

Hépatite B chez l’enfant
Transmission
• PERINATALE : « verticale » de la mère à l’enfant
- Exceptionnel: Hépatite aiguë B pendant la grossesse (3ème
trimestre)
- Le plus souvent: Mère Ag HBs +
- Pas de passage de la barrière intestinale donc pas de risque de
transmission par le lait maternel (Zheng 2011, méta-analyse)
•PARENTERALE : post-transfusionnelle; piercing,..
•INTRA-FAMILIALE
Transmission de la mère à l’enfant ::
Transmission de la mère à l’enfant
90% si mère est Ag Hbe +
90% si mère est Ag Hbe +
20% si mère est Ag Hbe -20% si mère est Ag Hbe
Transmission objet contondant:
Transmission objet contondant:
30% si sujet est Ag Hbe +
30% si sujet est Ag Hbe +
2% si sujet est Ag Hbe +
2% si sujet est Ag Hbe +
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
5

Hépatite B : risques pour l’enfant
Transmission mèreenfant (verticale)
10%
Autres mode de
transmission
10%
90%
90%
Hépatite chronique
Hépatite aigue,
parfois fulminante
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Elisofon,6 2006
Chang 2008

Hépatite B: présentation clinique
 Hépatite aiguë
 Le plus souvent asymptomatique : cytolyse de
découverte fortuite ou dépistage
 Rarement ictère
 Hépatite fulminante
 Manifestations extra hépatiques
 Acrodermatite de Gianotti-Crosti
(rare)
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
7

1986- 2000
IHA grave NRS < 1 an
IHA grave NRS < 1 an
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Durand et al., J Pediatr 2001

Hépatite B : présentation clinique
 Hépatite chronique
 Le plus souvent asymptomatique : cytolyse de
découverte fortuite ou dépistage
 Manifestations extra hépatiques
- Rénales : Glomérulonéphrite EM
Polyarthrite noueuse
 Risques :
- Cirrhose
- HEPATOCARCINOME
- Surinfection Delta
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
9

Hépatite chronique B : phases de la maladie
Tolérance
Active
inactive
Réactivation
Ag HBs
Ag HBe
ADN
ALAT
Ac anti-HBe
Ac anti-HBc
ALAT
ADN
ALAT N
AgHBe+
ADN+
Peu/pas de fibrose
10
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014

Hépatite chronique B : phases de la maladie
Tolérance
active
(clearance)
inactive
Réactivation
Ag HBs
Ag HBe
ADN
Fibrose
ALAT
Ac anti-HBe
Ac anti-HBc
ALAT
ADN
ALAT augmentées
ADN faible
HCA +-Fibrose
11
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014

Hépatite chronique B : phases de la maladie
Tolérance
active
inactive
Réactivation
Ag HBs
Ag HBe
ADN
ALAT
Ac anti-HBe
Ac anti-HBc
ALAT
ADN
Ac Hbe+
ADN (PCR) faible
ALAT N
Séquelles: HCP, fibrose,
cirrhose
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
12

Hépatite chronique B: particularités chez l’enfant
• TRANSMISSION VERTICALE =phase de « tolérance »
très prolongée
•L’évolution vers la cirrhose se fait en règle dès les
premières années d’évolution et se constitue rarement
au moment de la séro-conversion e / anti e
• Les réactivations sont exceptionnelles en dehors d’un
traitement immunosuppresseur
• Les signes histologiques de cirrhose peuvent
disparaître avec le temps.
Debray D- DU hépatites virales-Janvier
2014
13

Hépatite chronique B: risque de cirrhose faible
Etude histologique
chez 292 enfants
Ag HBs+ avec > ALAT
Etude longitudinale sur 29ans
chez 99 enfants AgHBs+
Bortolotti F et al, J Pediatr1986
Bortolotti F et al, Hepatology 2006
Transmission « horizontale »
4% 2%
os
Cirrh
CHC
ose
Cirrh
3%
e
Active
Sévèr
e
(13%)
b
Lo
ai
ul
re
Active
Modérée
(43%)
Persistante
(34%)
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
14

Hépatite chronique B : risque de CHC
• 665 enfants 8 CHC (1,2%)
• le plus jeune : 3 ans
• Cirrhose inconstante: 5/8
Bicêtre
• 426 enfants étudiés , 2 CHC (0,4%)
• sur cirrhose
• 11 et 12,5 ans
Wen 2004
• 185 enfants étudiés , 2 CHC (1%)
• sur cirrhose
• 9 et 16 ans
Bortolotti 1998
• 136 CHC
• 96 cirrhose; 39 sans cirrhose
• 82 AgHBe Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Taiwan
15

Enfant: clairance spontanée AgHBe/AgHBs
Etude longitudinale sur 29 ans
Principalement contamination
horizontale
( délai 5.2 + 4 a)
Italie; Suivi moyen 14,5 ans +- 6
17/99 (17%) : négativation
AgHBs
Régression
cirrhose
(adulte)
Bortolotti F et al, Hepatoogy 2006
16
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014

Enfant: clairance spontanée AgHBe
174 enfants Ag HBs+
Séroconversion e
Asian (n=75)
Other ethnic groups
Marx G , J Infect Dis 2002
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
17

Enfant: clairance spontanée AgHBs
420 enfants AgHBS+ suivi 12 ans
Hsu, 1992
 Clairance de l’AgHBs : 2,3% (et de 0,6%/an)
 Facteurs prédictifs :
- Séroconversion HBe avant 6 ans
- Pic ALAT > 100
- Anomalies histologiques plus sévères
- Contamination horizontale
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
18

Traitement de l’Hépatite chronique B
TYPE
interféron
lamivudine
DOSE
6MU/m2
3/sem s/c
6 mois
3 mg/kg/j
per os
1 an ou +
DUREE
Seule la lamivudine a l’AMM chez l’enfant
pour le traitement de l‘hépatite chronique B
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
19

Faut il traiter ?
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
20

Faut-il traiter ?
Evolution comparée avec et sans traitement par l ’interféron
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Bortolotti et al , Gut 2000

Faut-il traiter ?
Evolution comparée avec et sans traitement
Clearance de l’Ag HBe
Untreated
IFN or lamivudine
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Marx G et al , 2002

Faut-il traiter ?
Evolution comparée avec et sans traitement
Clearance de l’Ag HBs
IFN or lamivudine
Untreated
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Marx G et al , 2002

Faut-il traiter ?
« Drug therapy is usually not
recommended for children…. »
LIAW YF and CHU CM, Hepatitis B virus infection, Seminar,
Lancet, 373;2009:582-92

Traitement de l’Hépatite chronique B
Justification chez l’enfant
• Hâter l’arrêt de la replication virale dans
les formes les plus graves
• Tenir compte du génotype
• N‘élimine pas l’ADN-HBV du foie
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
25

Enfant : Réponse au traitement et génotype
65 enfants
Boxall E et al,
J Med Virol 2012
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
26

Indications de traitement chez l’enfant
Jonas MM et al , Hepatology 2010
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014

Traitement de l’hépatite chronique B
Autres Indications (très rares)
• Traitement immunosuppresseur /chimiothérapie
chez un porteur chronique
Lamivudine
• Traitement d’une glomérulopathie sévère
IFN
• Prévention de la réinfection post transplantation
Lamivudine

Quelque soit la décision thérapeutique…
 Enquête familiale et vaccination de l’entourage
 Dépistage du CHC :
-
- Si pas de cirrhose : bilan / 6 mois comprenant AFP +
Echo /6-12 mois
Si cirrhose : bilan / 3 à 6 mois avec AFP et Echo / 6 mois
 Vacciner contre l’hépatite A

Prévention de l’hépatite B
Le meilleur traitement est la prévention
de la contamination par le virus B




Sérovaccination des nouveaux nés de mère AgHBs
Vaccination universelle
Vaccination de l’entourage familial
Dépistage des donneurs de sang
Debray D- DU hépatites virales-Janvier
2014
30

Prévention de l’hépatite B chez le NN
 Dépistage de l’AgHBs au 6ème mois de grossesse est
obligatoire en France depuis 1992
 Sérovaccination des nouveaux nés de mère AgHBs
-Dans les 12h suivant la naissance
- Immunoglobulines et vaccin dans 2 sites
différents (préférer cuisses)
- dose Ig: 100 Unités
 Taux d’échec: 5%
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
31

Prévention de l’hépatite B chez le NN
Prévention de l’hépatite B chez le NN
www.santé.gouv.fr, 20 janv 2006
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014

Pas de CI de l’allaitement maternel
Pas de CI de l’allaitement maternel
Influence de l’allaitement maternel sur la contamination
147 enfants : pas de sérovaccination
Alimentation
enfants
étudiés
enfants
contaminés
au sein
92
49 (53%)
non au sein
55
23 (42%)
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Beasley et al, Lancet, 1975

Pas de CI de l’allaitement maternel
Pas de CI de l’allaitement maternel
369 enfants ayant reçu une sérovaccination
ALIMENTATION
Mères AgHBs +
(AgHBe+)
ENFANTS
INFECTES
Lait maternel Lait artificiel
101
(22%)
268
(26%)
0
9
Hill et coll, Obstet Gynecol 2002
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014

Vaccination universelle contre l’hépatite B
• Recommandée par l’OMS depuis 1993
• En France depuis 1995……
Schéma vaccinal 2013
Nourrissons et enfants: 2 - 4 -11 mois
Immunodéprimés :
doubles doses
contrôle sérologique
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
35

Justification de la vaccination universelle (1)
Diminution de l’incidence de l’hépatite aigue B
Zanetti et coll, Lancet 2005
•En Italie, en zone de faible endémie
•Vaccination obligatoire nourrisson ou à 12
ans depuis 1991
*Hépatite aiguë B dans la population des 1524 ans:
1990
17/100.000
2003
<1/100.000
Debray D- DU hépatites virales-Janvier
2014
36

Justification de la vaccinationlauniverselle (2)
Début de vaccination généralisée
Evolution de la prévalence des porteurs
(Taiwan 84 -94)
Chang MH et al; NEJM 1997
Prévalence AgHBs (%)
12
10
8
1994
1989
1984
6
4
2
0
<1
1/2
3/4
5/6
7/8
Tranche d’âge (ans)
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
9/10
11/12

Justification de la vaccination universelle (3)
Diminution de la prévalence de l’Ag HBs
enfants d’Alaska (âge < 20 ans) : 1988 à 2008.
vaccination généralisée depuis 1984
Debray D- DU hépatites virales-Janvier
2014
38
McMahon BJ, Hepatology 2011

Justification de la vaccinationlauniverselle (4)
Début de vaccination généralisée
Incidence pour 100 000 cas-année
Evolution de l’Incidence annuelle des Cancers du foie
(hépatoblastome et CHC)
1
0,9
(Taiwan 84 -94)
0,8
vaccination
0,7
0,6
7-14 ans
0-5a
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0
1975
1979
1983
Date de naissance
1987

Justification de la vaccinationlauniverselle (5)
Début de vaccination généralisée
Diminution de l’Incidence annuelle du CHC
enfants d’Alaska (âge < 20 ans) : 1988 à 2008.
Debray D- DU hépatites virales-Janvier
2014
40
McMahon BJ, Hepatology 2011

Justification de la vaccination universelle (6)
Evolution des syndromes néphrotiques de l’enfant
Taïwan (1974-2009)
% des syndromes néphrotiques
14
vaccination généralisée
12
10
Glomérulonéphrite
extramembraneuse
AgHBs +
8
6
Glomérulonéphrite
segmentaire et
focale
4
2
0
74-84
84-94
94-04
04-09
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
Min-Tser Liao et al
Pediatrics 2011
41

Hépatite B chez l’enfant
Hépatite B chez l’enfant
En Conclusion
• Peu ou pas de symptômes
• Gravité histologique le plus souvent
modérée (85% des cas)
• Risque : Hépatocarcinome
• Peu d’indications de traitement
• PREVENTION+++
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
42

Virus de l’Hépatite C
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
43

``
Prévalence de l’hépatite C chez l’enfant
Allemagne
Gerner P et al. J Infect 2006
2000 enfants: 0.5 -18 a
0,8% (16 / 2000) HCV +
0,05% (1/16) ARN +
Etats-Unis
Alter MJ et al. N Engl J Med 1999
5000 pts: 6-19A
0,3% HCV +
0,07% ARN +
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014

Hépatite C chez l’enfant
Modes de transmission
Transmission quasi exclusivement PERINATALE
Etude de 806 enfants sur une période de 15 ans en Italie
< 1990
Tr
io
us
sf
an
1991-1994
1995-1999
2000-2004
n
MaternoFoetal
Transfusion
Parentéral
Materno foetal
Bortolotti F e al. J Hepatol 2007
Intra familial
Autre
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
45

Transmission PERINATALE du VHC
Risque faible :
 3% globalement
 ≈ 0% si ARN –
 ≈ 5% si ARN+ (HIV-)
Seules les mères
virémiques (ARN +)
exposent leur enfant
à une contamination
Co-infection HIV
Alimentation
au sein
-
+
Césarienne
- +
- +
Gibb et al; Lancet 2000
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
46

Transmission PERINATALE du VHC
Allaitement maternel
• Pas de CI à l’allaitement maternel
• Il n’a jamais été établi que le VHC peut être
contaminant par voie digestive

Transmission PERINATALE du VHC

Transmission PERINATALE du VHC
Influence de la césarienne et
allaitement maternel
1220 NRS : 65 HCV + and 1155 HCV-
European Paediatric Hepatitis C Virus Network. J Infect Dis 2005

Transmission PERINATALE du VHC
Influence de la césarienne
• Circonstances (Gibb, Lancet Sept 2000):
Enfants contaminés
voie basse
7,7%
C urgente
5,9%
C élective
0
(31p)
• Virémie > 2,5 10 6/ml (Okamoto, J inf Dis Nov 2000):
Enfants contaminés
voie basse
44%
(16p)
césarienne
0
(10p)

Transmission PERINATALE : Diagnostic
 Hépatite aiguë quasi toujours asymptomatique (1 cas d’IHA
 Dépistage : Sérologie après 18 mois +++
ARN viral après 1 mois
Evolution du profil
sérologique des NN non
infectés de mère HCV+
Gibb DM et al, Lancet 2000
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
51

Transmission PERINATALE du VHC
Hépatite chronique le plus souvent asymptomatique
Evolution
114 enfants; Hôpital Bicêtre; 2-18 ans
ARN VHC
ALAT
ENFANTS
<0
N
20 (17%)
>0
N
36 (31%)
>0
1-2 x N
42 (37%)
>0
>2xN
16 (14%)
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014

Amel, mère anti VHC+, PCR+, VIHARN-VHC +
+
+
-
-
-
-
-
Transaminases ALAT (xN)
12
10
8
6
4
2
0
0
6
12
18
24
30
36
42
48
54
60
AGE (mois)
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
53

ARN VHC:
+
OUR… Za.. Mère PCR+ anti VHC+ VIH+
+
+
+
+
TRANSAMINASES ALAT (ui/l)
200
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
1
2
3
4
5
Age (années)
6
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
7
8
9
54

Transmission du virus de l'hépatite C de la mère à son enfant
Evolution des transaminases chez l'enfant (94 porteurs chroniques;
Bicêtre 93-05)
Médiane des ALAT (UI/L)
140
120
100
80
60
40
20
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
AGE (années)
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
55
18

Transmission PERINATALE du VHC
Conclusion (1)
•Guérison spontanée espérée dans 20% des cas jusqu’à
2-3 ans
•Ne parler d’ hépatite chronique qu’après 2-3 ans
•Bénignité à court, moyen (et long?) terme dans la
(quasi) totalité des cas
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
56

Hépatite C post-transfusionnelle
 Devenue exceptionnelle
 Asymptomatique
 Dépistage sérologique obligatoire (4 à 6 mois
après la transfusion)
 Hépatite chronique fréquente
 Gravité histologique variable

Hépatite C post-transfusionnelle de l’enfant
Vogt et al (NEJM 1999)
458 enfants CEC avant 1991
67 anti VHC+
Recul: 12-27 ans (m: 20ans)
44%=30 ARN VHC<0
TGP N
55%=37 ARN VHC >0
TGP
N
36
Fibrose
>N
1
NON
14
OUI
3 (8%)

Hépatite C post-transfusionnelle de l’enfant
Casiraghi et al (Hepatolog 2004)
31 NN transfusés
18 anti VHC+
Recul: 30 ans
2 ARN VHC<0
TGP N
89%=16 ARN VHC >0
TGP
<1,5N
14
Fibrose
>1,5N
2
F0-F1
9
F3-F4
2 (12%)

Hépatite C post-transfusionnelle de l’enfant
Histologie du foie (150 enfants)
(littérature)
Hépatite
Persistante
Active modérée
Active sévère
Cirrhose
Enfants
%
71
64
5
10
47
42
3
6

Hépatite C: Histoire naturelle chez l’enfant
Jara 2003
(7 centres européens)
Bortolotti 2008
(Italie)
N d’enfants
224
504
Asymptomatiques
87%
87%
 transaminases
48%
42%
Clairance virale
7,5%
6%
Cirrhose
0,4%
1,8%
17% si
transmission de
la mère à l’enfant
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
61

Hépatite C: clairance spontanée
Pays (n)
Clairance
Type de patient
Vogt 1999
Allemagne (67)
45%
Post transfusionnelle
Jara 2003
Europe (224)
6%
17% mère-enfant
3,8% autres
Yeung 2007
Canada (157)
26%
Post transfusionnelle, autre
Bortolotti 2008
Italie (504)
7,5%
Périnatale, parenterale
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
62

Clairance spontanée du virus C
Clairance spontanée du virus chez 332
enfants selon le génotype viral
Clairance spontanée du virus selon
polymorphisme de l’IL28B
83%
50%
22%
Ruiz-Extremera 2011
Bortolotti 2008
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
63

Hépatite C chez l’enfant
Histologie (Goodman et al, Hepatology 2008)
121 enfants (94 mère-enfant)
Âge moyen: 10 ans
IMC > 95%: 1 sur 4
ALAT normale: 1 sur 3
Inflammation (Ishak)
4.7 / 18
Fibrose (métavir)
0-1
2-4
114 enf
7 enf
11-16 ans
tous obèses
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
64

Hépatite chronique C de l’enfant
Evolution comparée enfants-adultes
Modes de contamination
Adultes:
-Toxicomanie 52%
-Piercing, tattoos 12%
-Transfusion 33%
Enfants:
-Transfusion 48%
-Mère-enfant 48%
-? 1 cas
Murray KF et al. J Pediatr Gastrenterol Nutr 2005

Hépatite C: histoire naturelle chez l’enfant
Conclusion (2)
Maladie peu sévère sur le plan clinique et
histologique
• cirrhose < 1 %
• Risque de CHC : que sur cirrhose chez l’adulte jamais
observé chez l’enfant
Debray D- DU hépatites virales-Janvier
2014
66
M Girard

Faut-il traiter ?
• Bénéfice comparable du traitement par rapport aux adultes
• Bénéfice du traitement très dépendant du génotype viral
• Excellents résultats pour les génotypes 2 et 3
Mohan 2010
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
67

Effets secondaires du traitement
Mohan 2010
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
68

Faut-il traiter les enfants?
Debray D- DU hépatites virales-Janvier
2014
69

TRANSMISSION PERINATALE DU VIRUS C
*Mère: anti VHC +, ARN VHC+
*Preuve de la contamination: ARN + > 1 mois ou antiVHC + > 18 m
*A 2 ans: sérologie VHC, ARN VHC, Transaminases ALAT
Sérologie +
ARN <0
ALAT: N
Sérologie +
ARN >0
ALAT variable
Guérison?
Hépatite chronique
Surveiller ARN VHC
1 / an pendant 3 ans
Génotype ; ALAT 1 / an
Si très élevées: histologie
discuter traitement après 5 ans
70
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014

Hépatite C: autre modes de contamination
Virémie + persistante
Transaminases normales
Transaminases augmentées
ALAT > 3N
> 3 ans
Ne pas traiter
Co-ingection
VHB ou VIH
Génotype Ia
> 3 ans
Rechercher autre
cause de cytolyse
Discuter biopsie
de foie
ALAT Fluctuante
ALAT < 3N
Génotype 1,4,6 Génotype 2,3
> 5 ans
> 7 ans
Biopsie non indispensable, Fibroscan?
TRAITEMENT
Debray D- DU hépatites virales-Janvier 2014
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Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus
Faut il traiter un enfant porteur chronique du virus
de l’hépatite C ?
de l’hépatite C ?
• « There is no clear indication for antiviral therapy in the
majority of children with HCV infection ».
Robinson JL, Doucette K. Liver Int 2012
• « Treatment can be recommended as standard of care
until more effective treatment options will become
available for genotype 1 patients ».
Wirth S. World J Gastroenterol 2012
• « Clearly detailed indications and guidelines are needed,
preferably tailored to the characteristics of each
subgroup of pediatric patients infected with HCV.
Guido M, Bortolotti F. Nature Rev Gastroenterol Hepatol 2011
Debray D- DU hépatites virales-Janvier
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