Traitement du VHC
en 2016
DU Hépatites Virales 2016
Pr Dominique THABUT
Service d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Pitié-...
• Homme, 51 ans, adressé pour 2e avis sur PBH pour
hépatite chronique C
• ATCD:
– Maladie de Willebrandt
– Fracture genou ...
L’ histoire récente
de Monsieur D… Jérôme …
• HDM:
– Adressé à un hépato-gastroentérologue en mai 2014 pour « faire
le poi...
• Traitements disponibles en 2015 en France
• Organisation du traitement
• Les problèmes non résolus
Agenda
• Traitements disponibles en 2015 en France
• Organisation du traitement
• Les problèmes non résolus
Agenda
Prévenir et Réduire le risque de CHC dans le VHC
Mardi 4 juin - Paris
Survie
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Le futur …
2001 2011 2014 et après…
PegIFN/RBV
Protease inhibitor
Nucleos(t)ide polymerase inhibitor
Nonnucleoside polymer...
Asselah T et al. Liver International 2009
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protéase NS3A4
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Preclinical
Phase I
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Boceprevir
(MSD)
Telaprevir
(Vertex/JJ)
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(Tibotec/JJ)
MK7009
(MSD)
...
Adapté de Famik H, et al. Antivir Ther 2012;17:771-783
Bourlière M et al. Ther Adv Infect 2013 DOI:10,1177/20499361135026
...
Probabilité de guérison de
l’hépatite C
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40%
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80%
100%
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Gén...
VHC : à quoi ressemble le
traitement idéal ?
Traitement Simple
Durée courte, sans régles
d’arrêt
Efficacité Pan -
génotypi...
Le traitement du VHC en 2015
2011 2012 2013 2014 2015
AMM SMV
Mai 2014
AMM SOFO
Jan 2014
ATU de cohorte
Nov 2013: G4
ATU de cohorte
Oct 2013
ATU de coh...
Médicaments disponibles en France
2016
Tableau 4. Présentation et posologie des médicaments de l’hépatite C.
Médicaments P...
Sofosbuvir – Indications
JO du 4 novembre 2014
• en association avec d’autres médicaments, de l’hépatite C chronique
chez ...
En France
Qui peut-on traiter aujourd’hui avec ces
nouvelles molécules ?
Présentant une maladie à un stade avancé (avec fi...
In association with Sofosbuvir
Adults with advanced disease (F3/F4 ou extrahepatic manifestations)
WITHOUT any alternative...
En France
Qui peut-on traiter aujourd’hui avec ces
nouvelles molécules ? Les
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Objectif:
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...
• Fibroscan > 9,5 5,6-9,4 < 5,6
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Avis d’experts de...
Avis d’experts de l’AFEF –
Juin 2015
http://www.afef.asso.fr/communication/afef/news.phtml
?id=rc%2forg%2fafef%2fnws%2fNew...
Avis d’experts de l’AFEF –
Juin 2015
G1 avec cirrhose
 Plus de PEGinterferon
 12 sem avec RBV ou 24 sem sans RBV en géné...
Le traitement des patients
Génotype 1 en 2014:
les résultats des essais
RVS12 selon sous-
type
et Q80K
RVS12 selon le
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Sofosbuvir + ledipasvir chez les
patients G1 cirrhotiques
• 513 patients G1 avec cirrhose compensée (31 % naïfs , 69 % en ...
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Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé
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Cohorte Target – Patients de génotype 1 (RVS4 chez 303/369 pts)
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33Le traitement des patients
Génotype 1 en 2014:
les résulta...
34
117 74 34 69 48 135 39 70 65
NRPR : non répondeurs aux inhibiteurs de protéase ; NRIP : non répondeurs à Peg + RBV.
80 ...
Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem.
chez les patients cirrhotiques G1 en
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• Etude de phase 2, ...
75/7774/77
LDV/SOF
24 sem.
LDV/SOF + RBV
12 sem.
3 rechutes 2 rechutes
Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actuali...
Sofosbuvir + daclatasvir chez les
patients en échec de trithérapie
• Etude randomisée de phase IIa
• 41 malades de génotyp...
Réponse virologique
• Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi
semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable
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 51 patients G1 non répondeurs
• PEG-IFN/RBV + SOF : 25
• SOF + RBV : 21
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Schéma du retrai...
Avis d’experts de l’AFEF –
Juin 2015
G1 avec cirrhose décompensée
 Warning FDA AbbVie Child B (mins en Europe)
 IP et in...
• 50 patients avec cirrhose décompensée traités par SOFO+RBV: résultats à
24 semaines
• Child-Pugh A et B, gradient HTP > ...
LDV/SOF + RBV chez des patients
ayant une cirrhose décompensée
• 108 patients randomisés 1:1
• Patients naïfs ou prétraité...
Child-Pugh B Child-Pugh C
S12
(n = 30)
S24
(n = 29)
S12
(n = 23)
S24
(n = 26)
Âge médian, ans (extrêmes) 60 (28-69) 58 (35...
Child Pugh B Child Pugh C
S12
(n = 30)
S24
(n = 29)
S12
(n = 23)
S24
(n = 26)
Score MELD, n (%)
< 10 6 (20) 8 (28) 0 0
10‒...
Child Pugh B Child Pugh C
RVS12(%)
Tous
45/52 42/47
LDV/SOF + RBV 12 sem. LDV/SOF + RBV 24 sem.
3 rechutes
1 DC
1 rechute
...
Variation du score de Child-Pugh à 4 semaines post-traitement
12
11
10
9
8
7
6
5
Amélioration (n = 33)
Aggravation
(n = 4)...
-6
-4
-2
0
2
4
-6
-4
-2
0
2
4
n = 5 n = 5 n = 2 n = 3
(-8)
(+10)
Child-Pugh B Child-Pugh C
12 sem. (n = 30)* 24 sem. (n = ...
v SOF/LDV + RBV x 12 ou 24 semaines, 667 patients; RVS12 : 92 %, rechute : 4 %
AASLD 2015, Gane EJ et al., Abs. 1049
Trait...
v 77 patients, cirrhose décompensée en attente TH (hors CHC)MELD moyen 12 ± 5 ; Child A
(19 %), B (38 %) et C (40 %)
v SOF...
Avis d’experts de l’AFEF –
Juin 2015
G1 sans cirrhose
 Plus de PEGinterferon
 12 sem
 SANS RBV sauf 3D et G1a
• ABT-493 : inhibiteur de protéase NS3/NS4A, pangénotypique
• ABT-530 : inhibiteur de NS5A pangénotypique
• Caractéristiqu...
• RVS 12 chez 100 % des patients prétraités, 1 patient naïf, traité à faible dose a rechuté
➜ Efficacité virologique avec ...
Avis d’experts de l’AFEF –
Juin 2015
Génotype 2
Génotype 2 Traitement Durée
(semaines)
Preuve
Pas de cirrhose
Naifs Sofosb...
SURVEYOR 2 : association ABT- 493 + ABT- 530 chez les
patients de génotype 2 non-cirrhotiques
AASLD 2015 - D’après Wyles D...
Avis d’experts de l’AFEF –
Juin 2015
Génotype 3
 Le plus difficile à traiter +++
 SOF-Dacla 12-24 sem
 Nouveau combo Gi...
• Inclusion de 50 malades de génotype 3, F3 ou F4 traités par SOF + DCV + RBV
• Randomisation : durée de traitement 12 ver...
• 284 patients traités par SOF/DCV 12 à 24 semaines ± RBV : âge moyen
54 ans, 75 % d’hommes, 79 % cirrhose dont 83 % compe...
Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB4, actualisé
RVS12 en fonction
du génotype
RVS12 en fonction du génotype
et de la...
RVS en fonction du génotype et du traitement
Patients G2/G3 : retraitement par
sofosbuvir après échec du sofosbuvir
4/4 1/...
SURVEYOR 2 : association ABT- 493 + ABT- 530
chez les patients de génotype 3 non-cirrhotiques
AASLD 2015 - D’après Kwo PY ...
• Étude multicentrique contrôlée randomisée comparant SOF/VEL (n = 250) 12 semaines
et SOF/RBV (n = 250) 24 semaines chez ...
Avis d’experts de l’AFEF –
Juin 2015
 12 sem
 24 sem si pas de RBV et cirrhose
Génotype 4 Traitement Durée
(semaines)
Pr...
ABT-450/r (150/100 mg /j) ; ombitasvir (25 mg/j) ; RBV ( 1 000 ou 1 200 mg/j) en 2 prises en fonction du poids
(n = 44)
(n...
Réponse virologique chez les malades naïfs
* Rechutes (n = 2), échappements (n = 1), perdus de vue (n = 1)
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...
➜ Seuls les résultats des bras A et B sont communiqués, l’étude étant toujours
en cours pour les bras C et D
AGATE 1 : eff...
➜ Un traitement de 12 semaines par l’association OBV/PTV/r + RBV est efficace
chez les patients cirrhotiques compensés de ...
• Étude multicentrique égyptienne traitant des patients de génotype 4
– Non-cirrhotiques (n = 100) traités par OBV/PTV/r 1...
• Analyse poolée des études industrielles de phases II et III
• 103 patients : 66 % d’hommes, âge moyen 50 ans, 87 % cauca...
• Traitements disponibles en 2015 en France
• Organisation du traitement
• Les problèmes non résolus
Agenda
Parcours du médicament pour un
clinicien ?
Essais cliniques
Phase 3
ATU nominative
ATU cohorte
AMM
Demande centralisée
Dél...
71
72
- Hépatologues
- Virologues
- Pharmaciens
- IDE ETP
- ARC essais cliniques
- Infectiologues
- Secrétaire
- Validation d...
Un changement radical des prises
en charge thérapeutiques
• Traitements plus efficace et beaucoup mieux tolérés
• Raccourc...
Pour les patients
• Espoir important alimenté par les médias
• Déception paradoxale face à une maladie peu sévère
• Attent...
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• Organisation du traitement
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Agenda
Les effets indésirables,
les interactions médicamenteuses
Cher(e)s collègues, Cher(e)s ami(e)s,
Vous voudrez bien trouver ...
Surveillance de la cirrhose
77
• Echographie tous les 6 mois
• FOGD tous les ans/2 ans si pas de prophylaxie primaire ?
Su...
VA
7.2%
VA
7.7% VA
7.0%
Yehia BR et al., PLOSone 2014
What’s Beyond SVR12 ?
L’ histoire récente
de Monsieur D… Jérôme …
• Pas de PBH
• FOGD: VO grade II, mise sous Propranolol 160 mg/j
• Traitement ...
CHU Pitié-Salpêtrière, UF de
Soins Intensifs
d’hépatogastroentérologie
•Marika Rudler
•Simona Tripon
•Maxime Mallet
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Thabut vhc2016duhv

  1. 1. Traitement du VHC en 2016 DU Hépatites Virales 2016 Pr Dominique THABUT Service d’Hépato-gastroentérologie, Hôpital Pitié-Salpêtrière Paris, France
  2. 2. • Homme, 51 ans, adressé pour 2e avis sur PBH pour hépatite chronique C • ATCD: – Maladie de Willebrandt – Fracture genou à l’âge de 20 ans (football) – Sérologie VHC positive connue depuis 1995 avec transaminases normales – Sd dépressif • MDV: divorcé, vit en concubinage, 4 enfants, ingénieur L’ histoire récente de Monsieur D… Jérôme …
  3. 3. L’ histoire récente de Monsieur D… Jérôme … • HDM: – Adressé à un hépato-gastroentérologue en mai 2014 pour « faire le point » • ALT=45, AST=50, Bili T/C=28/7, PAL=98, GGT=45, Leuco=3600, Hb=12.2, plq=151000, TP=69%, TCA=41/33, PCRVHC=6.8 logUI/ml, Génotype 1a, Sérologies B et VIH négatives • FibroTest=0.75, interprétable, Fibroscan=15.7 kPa, interprétable, Echo-Doppler=dysmorphie hépatique, splénomégalie=14cm – Proposition de prise en charge: • PBH • Bithérapie par Peginterferon/RBV – Demande de 2ème avis
  4. 4. • Traitements disponibles en 2015 en France • Organisation du traitement • Les problèmes non résolus Agenda
  5. 5. • Traitements disponibles en 2015 en France • Organisation du traitement • Les problèmes non résolus Agenda
  6. 6. Prévenir et Réduire le risque de CHC dans le VHC Mardi 4 juin - Paris Survie 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 0 10 20 30 70 Mois depuis randomisation Survieglobale VHB VHC 2 ans 5 ans 99,6 % 97,2 % 86,4 % 96,8 % p = 0,0002 6040 50 Trinchet JC, Paris, EASL 2013 Virémie et risque de complications La cohorte CIRVIR N=1308 N=315  Diminution complications extra-hépatiques  Diminution transmission
  7. 7. Le futur … 2001 2011 2014 et après… PegIFN/RBV Protease inhibitor Nucleos(t)ide polymerase inhibitor Nonnucleoside polymerase inhibitor NS5A inhibitor Host targeting agent
  8. 8. Asselah T et al. Liver International 2009 Inhibiteurs de protéase NS3A4 Inhibiteurs d’hélicase NS3 Cyclophiline B Inhibiteurs de relargage Inhibiteurs d’entrée Inhibiteurs de polymérase NS5B Inhibiteurs de NS5A Inhibiteurs d’assemblage Les cibles potentielles des agents antiviraux
  9. 9. Preclinical Phase I Phase II Phase III Filed Boceprevir (MSD) Telaprevir (Vertex/JJ) Simeprévir (Tibotec/JJ) MK7009 (MSD) Danoprevir (Roche/Intermune) Faldaprevir (BI) Asunaprevir (BMS) GS9256 (Gilead) MK5172 (MSD) ABT450 (ABT) ACH2684 (Achillion) Daclatasvir (BMS)AZD-7295 (AZN) BMS 824393 PPI-1301 EDP-239 (Enanta) GSK Vertex Idenix MSD Taribavirin (Valeant) IFN λ (Zymogen/Novartis) Debio025/ NIM811 (Novartis) Nitazoxamide Silibinine Vitamine D BMS BI ROCHE Gilead Méricitabine (Roche /pharmasset) Sofosbuvir Gilead BI Japon Tonbacco R0622 (Roche) Medivir (Tibotec) GLS9393 (GSK) Biocryst INX 189 (Inhibitrex) BMS791325 (BMS) Filibuvir (PFE) GS919 0 (Gilead ) ANA598 (Anadys) BI201127 (BI) Vx222 (Vertex) ABT333 ABT072 (ABT) IDX 375 (Idenix) IDX 184 (Idenix) SCY-835 PPI- 461 VBY-376 VX-985 (Vertex)VX-813 (Vertex) GS9451 (Gilead) RG7348 (Roche) TMC 647055 (Tibotec) A837093 (Abbott) VX-916 VX-759 Celgosivir Bavituximab AVL-181 (Avila) AVL-192 (Avila) PSI-661 (Pharmasset) ACH- 2928 (Acillion) Ledipasvir VertexAbbott DAA combinations (17) Nucleoside NS5B Polymerase Inhibitors (11) Nucleotide NS5B Polymerase Inhibitors (1) Non Nuc NS5B Polymerase inhibitors (12) NS3/4A Protease inhibitors (19) NS5A inhibitors (13) Others (6) Cyclophilin. I (2) ABT267 GENOTYPE 1 Miravisen Pluri génotypiques Pan génotypiques Pluri génotypiques Pluri génotypiques Sauf G3 Pluri génotypiques Sauf G5-6 Bourlière M et al. Ther Adv Infect 2013 DOI:10,1177/20499361135026 Les Molécules
  10. 10. Adapté de Famik H, et al. Antivir Ther 2012;17:771-783 Bourlière M et al. Ther Adv Infect 2013 DOI:10,1177/20499361135026 Shah N et al. Expert Opin. Investing drugs 2013;22(9):1107-1121 AVD Inhibiteurs protéase 1ère génération Nouveaux Inhibiteurs protéase Inhibiteurs NS5A Inhibiteurs polymérase non-nuc Inhibiteurs polymérase nucléosidique Inhibiteurs polymérase nucléotidique Profil favorable Profil intermédiaire Profil moins favorable Problème des interactions médicamenteuses à prendre en compte Comparaison des profils des antiviraux directs (AVD) Pangénotypique Efficacité Résistance Tolérance
  11. 11. Probabilité de guérison de l’hépatite C 0% 20% 40% 60% 80% 100% IFN 6 mois IFN 12 mois IFN + RBV IFN PEG IFN PEG + RBV Génotype 1-4 Génotype 2-3 1988 1998 2001 2016-20
  12. 12. VHC : à quoi ressemble le traitement idéal ? Traitement Simple Durée courte, sans régles d’arrêt Efficacité Pan - génotypique Traitement utilisé quelque soit le génotype Efficacité Efficacité importante chez les patients difficiles à traiter (Cirrhotiques,Non répondeurs) Bien toléré Effets indésirables peu fréquents et gérables Tout Oral PegIFN/RBV remplacé par un nouveau pillier du traitement en évitant le risque de résistance Facile à prendre Peu de comprimés, 1 prise par jour
  13. 13. Le traitement du VHC en 2015
  14. 14. 2011 2012 2013 2014 2015 AMM SMV Mai 2014 AMM SOFO Jan 2014 ATU de cohorte Nov 2013: G4 ATU de cohorte Oct 2013 ATU de cohorte SOF/LED, Nov 2014: G1, G4, G3 AMM DCV Sept 2014 AMM et ATU AAD en France ATU de cohorte SOF/DCV mars 2014: G1, G4, G3 SOFOSBUVIR SIMEPREVIR LEDIPASVIR DACLATASVIR PARITAPREVIR/r; OMBITASVIR; DASABUVIR AMM Jan 2015 AMM Harvoni Nov 2014 ATU de cohorte Abbvie Molecules Dec 2014: G1, G4 Ext. ATU 1 Avril 14: SMV+SOF G1/G4 GRAZOPREVIR, ELBASVIR AMM 2016
  15. 15. Médicaments disponibles en France 2016 Tableau 4. Présentation et posologie des médicaments de l’hépatite C. Médicaments Présentation Posologie Ribavirine Comprimés à 200 ou 400 mg 1000 mg/j si poids < 75 kg 1200 mg/j si poids ≥ 75 kg Sofosbuvir (Sovaldi®) Comprimés à 400 mg 1 comprimé par jour Simeprevir (Olysio®) Comprimés à 150 mg 1 gélule par jour Daclatasvir (Daklinza®) Comprimés à 30, 60 ou 90 mg 1 comprimé par jour Sofosbuvir + Ledipasvir (Harvoni®) Comprimés avec Sofosbuvir 400 mg et Ledipasvir 90 mg 1 comprimé par jour Dasabuvir (Exviera®) Comprimés à 250 mg 1 comprimé matin et soir Paritaprevir/ritonavir + Ombitasvir (Viekirax®) Comprimés avec Paritaprevir 75 mg, ritonavir 50 mg et Ombitasvir 12,5 mg 2 comprimés une fois par jour Grazoprevir + Elbasvir Comprimés avec Grazoprevir 100 mg et Elbasvir 10 mg 1 comprimé par jour Le Sofosbuvir a une élimination rénale (80%) et fécale (15%). La majorité du Sofosbuvir urinaire est son métabolite nucléoside GS-331007 (78%). Cela veut dire que la clairance rénale est la voie
  16. 16. Sofosbuvir – Indications JO du 4 novembre 2014 • en association avec d’autres médicaments, de l’hépatite C chronique chez l’adulte présentant : – Une fibrose hépatique F3 ou F4 – Une fibrose hépatique F2 sévère – Quel que soit le stade de fibrose hépatique • chez l’adulte infecté concomitamment par le VIH • cryoglobulinémie mixte (II et III) systémique et symptomatique • lymphome B associé au VHC • l’initiation du traitement est subordonnée à la tenue, dans les pôles de référence hépatites, d’une réunion de concertation pluridisciplinaire.
  17. 17. En France Qui peut-on traiter aujourd’hui avec ces nouvelles molécules ? Présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC) et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées ou qui sont sur liste d’attente pour une transplantation hépatique ou rénale ou qui ont subi une transplantation hépatique et présentent une récurrence de l’infection par le virus de l’hépatite C. génotype 1,2,3,4. DCV génotype 1 ou 4, en association avec d’autres médicaments, chez les patients adultes ayant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3/F4 ou présentant des manifestations extrahépatiques du VHC) et pour lesquels il n’existe pas d’alternatives thérapeutiques appropriées. SIM
  18. 18. In association with Sofosbuvir Adults with advanced disease (F3/F4 ou extrahepatic manifestations) WITHOUT any alternative OR Waiting list of LT Or - Liver transplanted with severe HCV recurrence or renal transplanted LED Adults with advanced disease (F3/F4 ou extrahepatic manifestations) G1 G4 with RBV3D En France Qui peut-on traiter aujourd’hui avec ces nouvelles molécules ?
  19. 19. En France Qui peut-on traiter aujourd’hui avec ces nouvelles molécules ? Les recommandatiopns AFEF Objectif: ERADIQUER la maladie virale C en France  F2 « sévères »-F3-F4  MEH  VIH  Greffés/attente greffe
  20. 20. • Fibroscan > 9,5 5,6-9,4 < 5,6 • Fibrotest > 0,59 0,27-0,58 < 0,27 • Fibromètre > 0,63 0,33-0,62 < 0,33 Avis d’experts de l’AFEF - Septembre 2014: Fibrose Maladie hépatique Sévère Difficile à évaluer Peu sévère Traitement rapide 2° test Surveillance
  21. 21. Avis d’experts de l’AFEF – Juin 2015 http://www.afef.asso.fr/communication/afef/news.phtml ?id=rc%2forg%2fafef%2fnws%2fNews%2f2015%2f201 50128-073633-494 « AFEF » et « VHC »  Plus d’interféron (sauf éventuellement G3)  Traitements de 3 mois  Beaucoup moins de Ribavirine
  22. 22. Avis d’experts de l’AFEF – Juin 2015 G1 avec cirrhose  Plus de PEGinterferon  12 sem avec RBV ou 24 sem sans RBV en général * * Sans RBV 12 sem pour G1b-Turquoise III
  23. 23. Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats des essais RVS12 selon sous- type et Q80K RVS12 selon le score de fibrose RVS12 selon le statut chez F4 100 RVS12*(%) 95 96 98 95 96 94 G1a sans Q80K G1a avec Q80K Répondeurs nuls 40 60 80 100 18/18 38/40 25/26 44/45 37/39 21/22 16/17 G1b F3 F4 Naïfs 0 20 COSMOS (cohorte 2) 12 sem 12 sem + RBV 24 sem + RBV 24 sem SOFO/DACLA Lawitz et al., Lancet 2014Sulkowski et al., NEJM 2014 100 100 100 95 14/14 15/15 41/41 39/41 Lawitzi et al., NEJM 2013 NEUTRINO (PRSof 12 sem)
  24. 24. Sofosbuvir + ledipasvir chez les patients G1 cirrhotiques • 513 patients G1 avec cirrhose compensée (31 % naïfs , 69 % en échec de traitement dont 68 % en échec de trithérapie PR + IP), 60 % G1a Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé Naïfs de traitement (n = 161) En échec de traitement (n = 352) Total (n = 513) Plaquettes x 103/µl moyenne (extrêmes) 148 (50–489) 145 (37–342) 146 (37–489) Plaquettes x 103/µl, n (%) < 75 10 (6) 28 (8) 38 (7) < 100 34 (21) 79 (22) 113 (22) Albumine, g/l moyenne (extrêmes) 39 (28–51) 39 (29–49) 39 (28–51) Albumine < 35 g/l, n (%) 21 (13) 42 (12) 63 (12) FibroScan 69 (43) 223 (63) 292 (57) > 20 kPa 37 (54) 100 (45) 137 (47) Caractéristiques de la population 9
  25. 25.  96 % RVS  20 patients en échec : 18 rechutes, 1 décès, 1 perdu de vue Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé S 0 S 12 S 36S 24 RVS12LDV/SOF RVS12 LDV/SOF + RBV RVS12 LDV/SOF + RBV RVS12 LDV/SOF 118 204 133 58 Réponse Virologique Soutenue n 493/513 96 98 0 20 40 60 80 100 493/513 Tous RVS12(%) 305/322 188/191 95 12 sem. 24 sem. 10 Sofosbuvir + ledipasvir chez les patients G1 cirrhotiques
  26. 26. Bourlière M, France, AASLD 2014, Abs. 82 actualisé Réponse Virologique Soutenue Total Naïfs de traitement En échec de traitement RVS12 globale Durée 12 sem. 24 sem. Régime LDV/SOF LDV/SOF + RBV Durée ± RBV LDV/SOF 12 sem LDV/SOF + RBV 12 sem LDV/SOF 24 sem LDV/SOF + RBV 24 sem RVS12, % 96 % 98 % 95 % 95 % 97 % 94 % 98 % 99 % 98 % 95 % 96 % 95 % 97 % 99 % 96 % 92 % 96 % 90 % 96 % 98 % 96 % 98 % 97 % 98 % 100 % 100 % 100 % Réponse Virologique Soutenue 11 Sofosbuvir + ledipasvir chez les patients G1 cirrhotiques
  27. 27. Turquoise 2 : paritaprevir/r/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV chez les patients G1 cirrhotiques J0 n = 172 n = 208 S12 RVS12 RVS12 ABT-450/r + dasabuvir + ombitasvir + RBV ABT-450/r + dasabuvir + ombitasvir + RBV S24 S36 S48 Fried M, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 81 actualisé Schéma de l’étude
  28. 28. RVS 12 selon les sous-types viraux et la charge virale 0 20 40 60 80 100 G1a G1b < 800 000 UI/ml > 800 000 UI/ml 160 174 149 153 115 121 124 140 RVS12(%) 51 51 67 68 17 19 31 34 12 semaines 24 semaines 88,6 95,0 100 91,2 89,5 92,0 97,498,5 Sous-type viral Charge virale initiale Fried M, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 81 actualisé Turquoise 2 : paritaprevir/r/Ombitasvir + Dasabuvir + RBV chez les patients G1 cirrhotiques
  29. 29. ➜ Les résultats de Turquoise III suggèrent que la RBV n’est pas nécessaire chez les patients infectés par un VHC G1b avec une cirrhose compensée TURQUOISE III : 3D (paritaprévir/r + ombitasvir + dasabuvir) sans RBV chez les patients cirrhotiques infectés par un GT 1b AASLD 2015 - D’après Poordad F et al., abstr. P1051 ; Jacobson IM et al., abstr. P1106, actualisés 29 Réponse virologique 60 60 60 60 60 60 60 60 • Étude de phase III chez 60 malades cirrhotiques de G1b RVR : réponse virologique rapide.
  30. 30. • Protocole de traitement selon les recommandations actuelles 30 Résultats des 2 larges cohortes américaines de vraie vie ➜ Recueil des données démographiques, cliniques, virologiques et de tolérance AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 ; Dieterich D et al., abstr. 46, actualisés Cohorte (Nb patients traités) SOF/Peg/RBV SOF/RBV SOF/SMV SOF/SMV/RBV Target (2 063) 384 667 784 228 Trio (995) 384 227 320 Cohorte Trio 1211 patients inclus dans 231 centres américains Cohorte Target 2 330 patients inclus dans 53 centres américains, canadiens et allemands Schémas thérapeutiques Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats de la vraie vie
  31. 31. Target (n = 2 063) Trio (n = 995) Âge moyen, ans (extrêmes) 57,6 (20-83) 57 (17-86) Hommes, n (%) 1 300 (63,7) 565 (59) En échec de traitement, n (%) 1 077 (52,2) 407 (43) – Échec IP (TVR/BOC) , n (%) 193 (17,9) 82 (20) Cirrhose, n (%) 999 (48,4) 291 (30) – ATCD décompensation, n (%) 375 (43,1) - Transplantation, n (%) 227 (11) - CHC, n (%) 211 (10,2) - VIH, n (%) 47 (2,3) - Génotypes 1a-1b - 1, n (%) - 462 (48) – 179 (19) – 62 (6) Génotype 2, n (%) - 212 (22) Génotype 3, n (%) - 7 (1) 31 Caractéristiques des patients inclus Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats de la vraie vie AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 ; Dieterich D et al., abstr. 46, actualisés
  32. 32. 32 Cohorte Target – Patients de génotype 1 (RVS4 chez 303/369 pts) ➜ A confirmer avec les résultats de RVS12 et sur l’effectif total de la cohorte RVS4 en fonction de la présence ou non d’une cirrhose avec ou sans RBV Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats de la vraie vie SOF/SIM AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 actualisé
  33. 33. 269 303 113 123 156 180 61 81 154 180 88 93 44 54 17 20 27 34 33Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats de la vraie vie SOF/SIM AASLD 2014 - D’après Jensen DM et al., abstr. 45 actualisé Cohorte Target – Patients de génotype 1 (RVS4 chez 303/369 pts)  Facteurs d’échec : albumine basse, génotype 1a versus 1b, antécédents de décompensation, échec à un traitement par IP
  34. 34. 34 117 74 34 69 48 135 39 70 65 NRPR : non répondeurs aux inhibiteurs de protéase ; NRIP : non répondeurs à Peg + RBV. 80 31 70 Patients naïfs Patients en échec de traitement Le traitement des patients Génotype 1 en 2014: les résultats de la vraie vie SOF/SIM Cohorte Trio – Patients de génotype 1 Réponse virologique (per protocole) à S12 post-traitement avec SOF/SMV ± RBV  Facteurs d’échec : cirrhose, génotype 1a versus 1b, antécédents d’échec à un traitement par IP AASLD 2014 - D’après Dieterich D et al., abstr. 46, actualisé
  35. 35. Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem. chez les patients cirrhotiques G1 en échec de trithérapie avec IP • Etude de phase 2, multicentrique randomisée contrôlée en double aveugle • 155 patients cirrhotiques G1 en échec de PR et d’une trithérapie avec IP de première génération  Sofosbuvir/ledipasvir + RBV pendant 12 semaines est la combinaison optimale chez les patients cirrhotiques G1 en échec de trithérapie par IP de première génération Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé 12 sem. 36 sem.24 sem.J0 LDV/SOF + placebo RVS 12 LDV/SOF + RBVPlacebo RVS12 96 % 97 % (n = 77) (n = 78) 14
  36. 36. 75/7774/77 LDV/SOF 24 sem. LDV/SOF + RBV 12 sem. 3 rechutes 2 rechutes Bourlière M , France, AASLD 2014, Abs. LB-6 actualisé Réponse virologique soutenue 17 Sofosbuvir/ledipasvir + RBV 12 sem. chez les patients cirrhotiques G1 en échec de trithérapie avec IP
  37. 37. Sofosbuvir + daclatasvir chez les patients en échec de trithérapie • Etude randomisée de phase IIa • 41 malades de génotype 1 en échec de la trithérapie (TVR ou BOC) • Pas de cirrhose Sulkowski M, USA, NEJM 14 Schéma de l'étude DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j + RBV DCV 60 mg/j + SOF 400 mg/j Suivi Suivi n = 21 n = 20 S24 RVS4 RVS12 14
  38. 38. Réponse virologique • Les 21 malades qui ont fait la visite de suivi semaine 24 ont tous un ARN VHC indétectable (RVS24) 91 % 100 % 100 % 100 % 100 % 80 % 95 % 100 % 100 % 95 %** 0 20 40 60 80 100 S2 S4 S24 RVS4 RVS12 DCV + SOF DCV + SOF + RBV Manquant 21 20 21 20 21 20 21 20 21 20n = MaladesavecARNVHC<LDQ*(%) Sulkowski M, USA, NEJM 14 Sofosbuvir + daclatasvir chez les patients en échec de trithérapie
  39. 39.  51 patients G1 non répondeurs • PEG-IFN/RBV + SOF : 25 • SOF + RBV : 21 • SOF placebo + PEG-IFN/RBV : 5 Schéma du retraitement RVS12 et RVS24 (%) RVS12 98 % 0 20 40 60 80 100 50 51 RVS24 98 % 50 51 S12 Echec SOF (n = 51) LDV/SOF + RBV RVS12 S0 S36S24 Retraitement par LDV/SOF des patients ayant eu une non-réponse à un traitement contenant du SOF Wyles DL, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. 235 actualisé 20
  40. 40. Avis d’experts de l’AFEF – Juin 2015 G1 avec cirrhose décompensée  Warning FDA AbbVie Child B (mins en Europe)  IP et infections  Sofo et troubles de conduction
  41. 41. • 50 patients avec cirrhose décompensée traités par SOFO+RBV: résultats à 24 semaines • Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques Amélioration de la fonction hépatique Ascite Encéphalopathie hépatique SOF + RBV (n = 25) Observation (n = 25) SOF + RBV (n = 25) Observation (n = 25) Initial 6 9 5 2 semaine 12 5 8 3 3 semaine 24 0 7 0 4 Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68 actualisé SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
  42. 42. LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée • 108 patients randomisés 1:1 • Patients naïfs ou prétraités infectés par les G1 ou G4 ayant une cirrhose décompensée (Child-Pugh B [score 7-9] ou C [score 10–12]*) • Autres critères : – Absence de CHC – Bilirubine totale ≤ 10 mg/dl, hémoglobine ≥ 10 g/dl – CLcr ≥ 40 ml/min, plaquettes > 30 000/μl • Stratifié selon le Child-Pugh B ou C LDV/SOF + RBV LDV/SOF + RBV S0 S12 S24 RVS12 RVS12 S36 *Patients avec scores 13-15 exclus. (n = 53) (n = 55) Schéma de l’étude G1 et G4, Child-Pugh classe B et C Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé 22
  43. 43. Child-Pugh B Child-Pugh C S12 (n = 30) S24 (n = 29) S12 (n = 23) S24 (n = 26) Âge médian, ans (extrêmes) 60 (28-69) 58 (35-69) 58 (41-71) 59 (48-68) Hommes, n (%) 22 (73) 18 (62) 14 (61) 18 (69) Blancs, n (%) 29 (97) 26 (90) 21 (91) 24 (92) IMC ≥ 30 kg/m2, n (%) 10 (33) 10 (34) 13 (57) 9 (35) ARN VHC médian, log10 IU/ml (extrêmes) 5,9 (4,3-6,7) 5,8 (3,2-7,1) 5,6 (4,1-6,5) 5,8 (3,7-6,9) Génotype, n (%) 1a 19 (63) 22 (76) 15 (65) 18 (69) 4 1 (3) 0 2 (9) 0 IL28B non-CC, n (%) 26 (87) 23/28 (82) 17 (74) 19 (73) Traitements précédents VHC, n (%) 22 (73) 19 (66) 11 (48) 18 (69) Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé Caractéristiques de la population 23 LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
  44. 44. Child Pugh B Child Pugh C S12 (n = 30) S24 (n = 29) S12 (n = 23) S24 (n = 26) Score MELD, n (%) < 10 6 (20) 8 (28) 0 0 10‒15 21 (70) 16 (55) 16 (70) 13 (50) 16-20 3 (10) 5 (17) 7 (30) 12 (46) 21-25 0 0 0 1 (4) Ascite, n (%) 17 (57) 17 (59) 22 (96) 25 (96) Encéphalopathie, n (%) 20 (67) 16 (55) 21 (91) 23 (88) Bilirubine médiane, mg/dl (range) 2,0 (0,6-5,5) 1,4 (0,8-4,5) 2,9 (1,2-14,5) 3,8 (1,1-5,7) Albumine médiane, g/dl (range) 2,9 (2,1-3,7) 3,0 (2,2-3,4) 2,6 (1,6-3,5) 2,6 (2,0-3,3) INR médiane (range) 1,3 (1,0-1,5) 1,3 (1,0-2,6) 1,4 (1,2-1,9) 1,4 (1,1-2,2) Plaquettes médianes, x 103 μl (extrêmes) 88 (36-212) 73 (30-154) 81 (39-177) 71 (32-179) Hémoglobine médiane, g/dl (extrêmes) 13,1 (9,7-16,3) 13 (9,9-15,4) 12,3 (10,6-14,9) 12,6 (7,5-15,8) CLCr, ml/min médiane (extrêmes) 98 (34-166) 81 (45-148) 77 (36-114) 78 (54-150) Caractéristiques de la population Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé 24 LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
  45. 45. Child Pugh B Child Pugh C RVS12(%) Tous 45/52 42/47 LDV/SOF + RBV 12 sem. LDV/SOF + RBV 24 sem. 3 rechutes 1 DC 1 rechute 2 DC 1 rechute 1 DC 1 Perdu Vue 1 rechute 1 DC RVS12 Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé 6 sujets transplantés exclus de l’analyse 3 sujets n’ont pas atteints RVS12 25 26/30 19/22 18/2024/27 LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
  46. 46. Variation du score de Child-Pugh à 4 semaines post-traitement 12 11 10 9 8 7 6 5 Amélioration (n = 33) Aggravation (n = 4) (n = 2) (n = 3) (n = 5) Stabilité (n = 10) Child-PughScore Chaque flèche représente un patient Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé 26 LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
  47. 47. -6 -4 -2 0 2 4 -6 -4 -2 0 2 4 n = 5 n = 5 n = 2 n = 3 (-8) (+10) Child-Pugh B Child-Pugh C 12 sem. (n = 30)* 24 sem. (n = 29)* 12 sem. (n = 23)* 24 sem. (n = 26)* *Données manquantes suivi-4 : n = 2 CP B 12 sem. ; n = 4 CP B 24 sem. ; n = 2 CP C 12 sem. ; n = 7 CP C 24 sem. Variation du score MELD à la semaine 4 post-traitement Flamm SL, Etats Unis, AASLD 2014, Abs. 239 actualisé 41 LDV/SOF + RBV chez des patients ayant une cirrhose décompensée
  48. 48. v SOF/LDV + RBV x 12 ou 24 semaines, 667 patients; RVS12 : 92 %, rechute : 4 % AASLD 2015, Gane EJ et al., Abs. 1049 Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant et après TH : études SOLAR-1 et 2  Parmi les Child-Pugh B (n = 187) : 40 % des patients → Child-Pugh A  Parmi les Child-Pugh C (n = 77) : 64 % des patients → Child-Pugh B Variations du MELD de l’inclusion à la fin du traitement (S24) chez les cirrhotiques Child-Pugh B/C qui ont eu une RVS12 A l’inclusion MELD < 15 (n = 199) Patients(%) 0 10 20 -16 0 -11 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 7 8 9 12 13 Aggravation : 26 % 0 0 Amélioration : 56 % <1 2 3 3 8 8 15 17 18 13 7 2 1 <1 1<1 <1<1 48
  49. 49. v 77 patients, cirrhose décompensée en attente TH (hors CHC)MELD moyen 12 ± 5 ; Child A (19 %), B (38 %) et C (40 %) v SOF/LDV +/- RBV ou SOF/DCV +/- RBV ou SOF/SMV +/- RBV v RVS12 = 88 % ; réponse clinique et biologique : 31/72 patients (42 %) AASLD 2015, Coilly A et al., Abs. 95 0 5 10 15 20 25 30 35 1 2 3 4 5 6 7 8 TH TH ScoredeMELD Patients Inclusion S12 post TT Devenir des 8 patients avec un score de MELD ≥ 20 avant traitement 16 % des patients sortis de liste d’attente pour amélioration 49 Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant TH : quelle amélioration ?  Disparition de l’ascite chez 32/44 (73%)
  50. 50. Avis d’experts de l’AFEF – Juin 2015 G1 sans cirrhose  Plus de PEGinterferon  12 sem  SANS RBV sauf 3D et G1a
  51. 51. • ABT-493 : inhibiteur de protéase NS3/NS4A, pangénotypique • ABT-530 : inhibiteur de NS5A pangénotypique • Caractéristiques in vitro – Forte barrière de résistance – Forte activité antivirale – Activité sur les variants de résistance (NS5A et NS3) • 1 prise orale unique, élimination biliaire ➜ 79 patients G1, non-cirrhotiques, naïfs ou répondeurs nuls après PEG+RBV SURVEYOR 1 : association ABT-493 + ABT-530 chez les patients de génotype 1 non-cirrhotiques (1) AASLD 2015 - D’après Poordad F et al., abstr. OP41, actualisé 51 n = 39 n = 40 ABT-493 200 mg + ABT-530 40 mg ABT-493 200 mg + ABT-530 120 mg PT S24S12J1 Traitement post-traitement (PT) periode
  52. 52. • RVS 12 chez 100 % des patients prétraités, 1 patient naïf, traité à faible dose a rechuté ➜ Efficacité virologique avec 97 % et 100% de RVS12 selon la dose. ➜ Pas d’impact des mutations de résistance présentes avant le traitement ➜ Profil de tolérance satisfaisant AASLD 2015 - D’après Poordad F et al., abstr. OP41, actualisé 52 RVS12 ABT-493 + ABT-530 200 mg + 40 mg 200 mg + 120 mg 38/ 39 40/ 40 Tolérance clinique du traitement Events, n (%) ABT-493 200 mg + ABT-530 40 mg (n = 39) ABT-493 200 mg + ABT-530 120 mg (n = 40) Tous EI 30 (77) 26 (65) Arrêt de traitement 0 0 EI grade 3 1 (3) 2 (5) EI graves 0 1 (3) Décès 0 0 EI > 10 % Fatigue Céphalées Nausée 5 (13) 8 (21) 8 (21) 9 (23) 5 (13) 5 (13) SURVEYOR 1 : association ABT-493 + ABT-530 chez les patients de génotype 1 non-cirrhotiques (2)
  53. 53. Avis d’experts de l’AFEF – Juin 2015 Génotype 2 Génotype 2 Traitement Durée (semaines) Preuve Pas de cirrhose Naifs Sofosbuvir + ribavirine 12 A Pré-traités Sofosbuvir + ribavirine 12 C Sofosbuvir + Daclatasvir 12 AE Cirrhose compensée Naifs Sofosbuvir + ribavirine 12 A Pré-traités Sofosbuvir + ribavirine 24 C Sofosbuvir + Daclatasvir 12 AE Cirrhose décompensée Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir 24 AE Génotype 3 Traitement Durée (semaines) Preuve Pas de cirrhose
  54. 54. SURVEYOR 2 : association ABT- 493 + ABT- 530 chez les patients de génotype 2 non-cirrhotiques AASLD 2015 - D’après Wyles DL et al., abstr. OP250, actualisé 54 • Étude de phase III d’une durée de 8 semaines • 74 patients G2, non-cirrhotiques, naïfs ou non-répondeurs après PEG+RBV n = 25 n = 25 ABT-493 300 mg + ABT- 530 120 mg ABT-493 200 mg + ABT- 530 120 mg PT S24S12J1 Traitement Post-traitement n = 25 ABT-493 200 mg + ABT- 530 120 mg + RBV* ABT-493 + ABT-530 300 mg + 120 mg 200 mg + 120 mg 200 mg + 120 mg + RBV 24a/ 25 24/ 24 29/ 31 25/ 25 RVS12 (ITT) a 1 patient perdu de vue après 2 semaines de traitement. ➜ 100 % de RVS12 en per protocole dans le génotype 2 ➜ Pas d’impact des mutations NS3 et NS5A préthérapeutiques ➜ Tolérance satisfaisante
  55. 55. Avis d’experts de l’AFEF – Juin 2015 Génotype 3  Le plus difficile à traiter +++  SOF-Dacla 12-24 sem  Nouveau combo Gilead Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir 24 AE Génotype 3 Traitement Durée (semaines) Preuve Pas de cirrhose Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir 12 A Sofosbuvir + GS-5816 12 B Cirrhose compensée Naifs & pré-traités Sofosbuvir + interféron pégylé + ribavirine 12 B Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 24 B Sofosbuvir + GS-5816 + ribavirine 12 B Cirrhose décompensée Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 24 AE
  56. 56. • Inclusion de 50 malades de génotype 3, F3 ou F4 traités par SOF + DCV + RBV • Randomisation : durée de traitement 12 versus 16 semaines ➜ Des taux de succès élevés, sans différence entre 12 et 16 semaines ALLY3+ : sofosbuvir + daclatsvir + ribavirine chez les cirrhotiques de génotype 3 AASLD 2015 - D’après Leroy et al., abstr. LB3 actualisé 56 RVS selon le stade de fibrose et le bras de traitement (ITT) * 2 rechutes et un décès non relié au traitement. 14 14 6 6 8 8 31 36 15 18 16 18 F4F3
  57. 57. • 284 patients traités par SOF/DCV 12 à 24 semaines ± RBV : âge moyen 54 ans, 75 % d’hommes, 79 % cirrhose dont 83 % compensée et 15 % fibrose sévère, 73 % en échec thérapeutique, 14 % co-infectés VIH Efficacité et tolérance de l’association daclatasvir-sofosbuvir chez des patients infectés par un génotype 3 – résultats de l’ATU de cohorte AASLD 2015 - D’après Hezode C et al., abstr. OP206, actualisé 57 Population globale Non-cirrhotiques Cirrhotiques 12 semaines sans ribavirine 12 semaines avec ribavirine 24 semaines sans ribavirine 24 semaines avec ribavirine 47 58 5 5 147 166 43 53 24 25 1 1 29 29 4 5 23 33 4 4 116 135 39 48 PatientsavecuneRVS12(%) 81 100 89 81 96 100 100 80 70 100 86 81 ➜ Plus de 80 % d’efficacité sans différence entre bénéfice de la RBV pour la durée de 24 semaines
  58. 58. Lawitz E, Etats-Unis, AASLD 2013, Abs. LB4, actualisé RVS12 en fonction du génotype RVS12 en fonction du génotype et de la fibrose Pas de cirrhose Cirrhose 100 G2 G3 RVS12(%) 8393 83 0 20 40 60 80 100 13/14 10/129/9 10/12 G2 G3All SVR12(%) 89 96 83 0 20 40 60 80 100 22/23 20/2442/47 LONESTAR 2 : sofosbuvir + PEG + RBV pdt 12 sem chez G2/G3 prétraités
  59. 59. RVS en fonction du génotype et du traitement Patients G2/G3 : retraitement par sofosbuvir après échec du sofosbuvir 4/4 1/2 20/22 24/38 ARNVHC<LDQ(%) * Une rechute expliquait tous les échecs virologiques Esteban R, Espagne, EASL 2014, Abs. O8 actualisé
  60. 60. SURVEYOR 2 : association ABT- 493 + ABT- 530 chez les patients de génotype 3 non-cirrhotiques AASLD 2015 - D’après Kwo PY et al., abstr. PO248, actualisé 60 • 120 patients G3, non cirrhotiques, naïfs ou non répondeurs après PEG+RBV • Taux de réponse élevé pour des patients G3 (97 % en per protocole) • 1 seule rechute dans le bras forte dose 300/120 : posologies retenues pour les phases III • Profil de tolérance satisfaisant n = 30 n = 30 ABT-493 300 mg + ABT- 530 120 mg ABT-493 200 mg + ABT- 530 120 mg PT S24S12J1 Traitement Post-traitement n = 31 n = 30 ABT-493 200 mg + ABT- 530 120 mg + RBV ABT-493 200 mg + ABT- 530 40 mg ABT-493 + ABT-530 300 mg + 120 mg 200 mg + 120 mg 200 mg + 120 mg + RBV 200 mg + 40 mg 28/ 30 28/ 30 29/ 31 25/ 30 RVS12 (ITT)
  61. 61. • Étude multicentrique contrôlée randomisée comparant SOF/VEL (n = 250) 12 semaines et SOF/RBV (n = 250) 24 semaines chez des patients de génotype 3 (cirrhose 30 %) ➜ L’association SOF/VEL 12 semaines entraîne une RVS12 chez 95 % des malades ASTRAL 3 : SOF/VEL 12 semaines versus SOF/RBV 24 semaines chez des patients de génotype 3 AASLD 2015 - D’après Mangia A et al., abstr. OP249, actualisé 61 264/ 277 221/ 275 p < 0,001 RVS12 RVS12 en fonction de la présence ou non d’une cirrhose et des antécédents de traitement Statut cirrhotique Antécédents de traitement 191/ 197 163/ 187 73/ 80 55/ 83 200/ 206 176/ 204 64/ 71 45/ 71 SOF/VEL SOF+RBV • La présence de mutations NS5A préthérapeutiques est associée à un taux moindre de RVS (88 vs 97 %) • L’association SOF/VEL est bien tolérée, sans les effets indésirables associés à la RBV
  62. 62. Avis d’experts de l’AFEF – Juin 2015  12 sem  24 sem si pas de RBV et cirrhose Génotype 4 Traitement Durée (semaines) Preuve Pas de cirrhose Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Simeprevir 12 C Sofosbuvir + Daclatasvir 12 C Sofosbuvir + Ledipasvir 12 B Paritaprevir/r + Ombitasvir + ribavirine 12 A Naifs Grazoprevir + Elbasvir 12 C Sofosbuvir + GS-5816 12 C Cirrhose compensée Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Simeprevir + ribavirine 12 C Sofosbuvir + Simeprevir 24 C Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 12 C Sofosbuvir + Daclatasvir 24 C Sofosbuvir + Ledipasvir + ribavirine 12 AE Cirrhose décompensée Naifs & pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir + ribavirine 12 C Sofosbuvir + Daclatasvir 24 AE Sofosbuvir + Ledipasvir + ribavirine 24 C Génotype 5 et 6 Traitement Durée (semaines) Preuve Pas de cirrhose Naifs ou pré-traités Sofosbuvir + Daclatasvir 12 AE * * AMM 2D AbbVie sans RBV-Agate I et II
  63. 63. ABT-450/r (150/100 mg /j) ; ombitasvir (25 mg/j) ; RBV ( 1 000 ou 1 200 mg/j) en 2 prises en fonction du poids (n = 44) (n = 42) (n = 49) J0 Semaine 12 ABT-450/r + ombitasvir Naïfs ABT-450/r + ombitasvir + RBV Naïfs ABT-450/r + ombitasvir + RBV Répondeurs nuls/partiels/rechuteurs Schéma de l’étude PEARL-I : paritaprevir/r/ombitasvir + RBV pendant 12 semaines chez les patients G4 • Etude de phase II • 86 malades naïfs, G4, F0-F3 • 49 malades en échec, G4, F0-F3 • ABT-450/r : inhibiteur de protéase boosté par le ritonavir • Ombitasvir (ABT-267) : inhibiteur de NS5A Pol S, France, AASLD 2014, Abs. 1928 actualisé
  64. 64. Réponse virologique chez les malades naïfs * Rechutes (n = 2), échappements (n = 1), perdus de vue (n = 1) 0 25 50 75 100 Patients(%) 97,7 95,5 93,2 90,9* 97,6 100 100 100 ABT-450/r + ombitasvir ABT-450/r + ombitasvir + RBV RVS4 RVS12 RVR (sem. 4) Fin de traitement 43 44 42 44 41 44 40 44 41 42 42 42 42 42 42 42 Pol S, France, AASLD 2014, Abs. 1928 actualisé PEARL-I : paritaprevir/r/ombitasvir + RBV pendant 12 semaines chez les patients G4
  65. 65. ➜ Seuls les résultats des bras A et B sont communiqués, l’étude étant toujours en cours pour les bras C et D AGATE 1 : efficacité de l’association paritaprévir/r + ombitasvir chez les patients cirrhotiques de génotype 4 (1) AASLD 2015 - D’après Asselah T et al., abstr. P714, actualisé 65 • Étude multicentrique internationale de phase III (Europe, États-Unis, Canada) • 180 patients de génotype 4, cirrhotiques compensés (Child ≤ 6) Schéma de l’étude 2 AVD + RBV N ou T par IFN/RBV 24 semaines 2 AVD + RBV T par SOF/pegIFN/RBV ou SOF/RBV 24 semaines Tous les bras ont été traités par OBV/PTV/r (25 mg/150 mg/100 mg) x 1/j et RBV adaptée au poids 0 12 16 24 28 36 Bras D (n = 10) Bras C (n = 60) Partie II Bras B (n = 61) Bras A (n = 59) Partie I RVS12 Suivi S48 RVS12 Suivi S48 RVS12 Suivi S48 RVS12 Suivi S48 2 AVD + RBV N ou T par IFN/RBV 16 semaines 2 AVD + RBV N ou T par IFN/RBV 12 semaines AVD antiviraux directs ; RBV : ribavirine.
  66. 66. ➜ Un traitement de 12 semaines par l’association OBV/PTV/r + RBV est efficace chez les patients cirrhotiques compensés de génotype 4 AASLD 2015 - D’après Asselah T et al., abstr. P714, actualisé 66 • 2 non-réponses dans le bras A : 1 arrêt prématuré, 1 échappement • Tolérance satisfaisante: réduction de dose de ribavirine chez 36 patients Réponse virologique prolongée (bras A et B) 57/59 52/5461/61 49/49 AGATE 1 : efficacité de l’association paritaprévir/r + ombitasvir chez les patients cirrhotiques de génotype 4 (2)
  67. 67. • Étude multicentrique égyptienne traitant des patients de génotype 4 – Non-cirrhotiques (n = 100) traités par OBV/PTV/r 12 semaines – Cirrhotiques compensés traités par OBV/PTV/r 12 (n = 31) ou 24 semaines (n = 29) ➜ Un traitement de 12 semaines par OBV/PTV/r + RBV est efficace et bien toléré chez les patients de génotype 4 avec ou sans cirrhose AGATE 2 : efficacité de l’association paritaprevir/r + ombitasvir + ribavirine chez les patients avec ou sans cirrhose de GT 4 en Egypte AASLD 2015 - D’après Esmat G et al., abstr. P708, actualisé 67 Réponse virologique Bras A Non-cirrhotiques 12 semaines Bras B Cirrhotiques 12 semaines Bras B Cirrhotiques 24 semaines Résultatsenattente 95/100 94/100 30/31 30/31 28/29
  68. 68. • Analyse poolée des études industrielles de phases II et III • 103 patients : 66 % d’hommes, âge moyen 50 ans, 87 % caucasiens, 46 % génotype 4a, 46 % 4d, 32 % avec ARN > 2 millions d’UI/ml, 22 % de cirrhotiques, 64 % de naïfs, 30 % co-infectés par le VIH ➜ Efficacité élevée de cette combinaison, l’intérêt de la durée de 16 semaines et de la RBV restant à prouver Efficacité de l’association elbasvir-grazoprévir ± ribavirine chez des patients infectés par un génotype 4 : analyse poolée AASLD 2015 - D’après Asselah T et al., abstr OP251, actualisé 68 Efficacité virologique Naïfs de traitement Échecs Rechute 1 0 1 1 0 0 Échappement 0 0 0 0 2 0 54 56 10 10 7 9 14 15 3 5 8 8 Naïfs de traitement Échecs 0 1 2 0 0 0 1 1 6 6 58 60 13 17 19 20
  69. 69. • Traitements disponibles en 2015 en France • Organisation du traitement • Les problèmes non résolus Agenda
  70. 70. Parcours du médicament pour un clinicien ? Essais cliniques Phase 3 ATU nominative ATU cohorte AMM Demande centralisée Délivrance hosp/critères ATU Recueil de données Prix ATU Délivrance selon critères AMM Après négociation du prix Délivrance selon critères ATU hopital prix ATU dans l’attente prix AMM + Validation RCP
  71. 71. 71
  72. 72. 72 - Hépatologues - Virologues - Pharmaciens - IDE ETP - ARC essais cliniques - Infectiologues - Secrétaire - Validation des indications thérapeutiques - Proposition de schémas thérapeutiques - Interactions médicamenteuses - Impact des résistances chez les patients prétraités - Réévaluation des schémas en fonction de la réponse ? - Compte rendu adressé au médecin prescripteur et /ou au pharmacien hospitalier La RCP
  73. 73. Un changement radical des prises en charge thérapeutiques • Traitements plus efficace et beaucoup mieux tolérés • Raccourcissement des durées de prise en charge • Suivi des traitement simplifié • Absence d’impact sur la vie sociale • Possibilité de traiter des malades graves : cirrhose décompensée, greffés… • Résultats virologiques « réconfortants » après des années difficiles • Motivation importante de la majorité des patients qui sont demandeurs de traitement • Remobilisation des médecins généralistes • Réapparition de patients perdus vue…. 73
  74. 74. Pour les patients • Espoir important alimenté par les médias • Déception paradoxale face à une maladie peu sévère • Attente +++ • Délivrance hospitalière pour 28 jours • Etiquettes de pharmacie au bureau des entrées…. • Possibilité de délivrance dans un hôpital de proximité • Nécessité d’être à jour pour l’ALD • Nécessité pour le pharmacien d’avoir un copie du CR de RCP • Surveillance biologique plus simple, traitement plus court • Visites hospitalières qui s’espacent … • Mais aussi doutes et interrogations chez les patients multitraités 74
  75. 75. • Traitements disponibles en 2015 en France • Organisation du traitement • Les problèmes non résolus Agenda
  76. 76. Les effets indésirables, les interactions médicamenteuses Cher(e)s collègues, Cher(e)s ami(e)s, Vous voudrez bien trouver ci-dessous un communiqué de l’ANSM au sujet du Sofosbuvir et du Daclatasvir. Très cordialement, Point d'information 26 février 2015 Sofosbuvir et daclatasvir : des cas d’arythmies cardiaques rapportés
  77. 77. Surveillance de la cirrhose 77 • Echographie tous les 6 mois • FOGD tous les ans/2 ans si pas de prophylaxie primaire ? Survenue de CHC Cardoso AC et al., J Hepatol 2010Bruno S et al., Hepatology 2010 Incidence des varices de novo Survenue de VO
  78. 78. VA 7.2% VA 7.7% VA 7.0% Yehia BR et al., PLOSone 2014 What’s Beyond SVR12 ?
  79. 79. L’ histoire récente de Monsieur D… Jérôme … • Pas de PBH • FOGD: VO grade II, mise sous Propranolol 160 mg/j • Traitement Sofosbuvir-Siméprévir 12 semaines • RVS12 obtenue • Evaluation non-invasive prévue 6 mois après RVS12 • Echo-Doppler/6mois, pas de FOGD régulières car sous prophylaxie primaire
  80. 80. CHU Pitié-Salpêtrière, UF de Soins Intensifs d’hépatogastroentérologie •Marika Rudler •Simona Tripon •Maxime Mallet INSERM UMR_938 • Sarah Mouri • Sara Lemoinne • Chantal Housset • Nicolas Weiss • Haquima El-Mourabit • Colette Rey • P-Emmanuel Rautou CHU Pitié-Salpêtrière, Services de réanimation •Hélène Brisson •Alexandre Demoule •Alexandre Duguet •Julien Mayaux •JJ Rouby •Corinne Vezinet •Nicolas Weiss Tel: 01 42 16 10 17/10 29 dominique.thabut@psl.aphp.fr Secrétariat: 01 42 16 14 54

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