Thabut beneferadic16

1. Bénéfices associés à la
virosuppression: VHB et VHC
DU Hépatites virales 2016
Pr Dominique THABUT
Paris, France

2. F4
F1
F0
Fibrotic Liver
Disease
F2
F3
Hemorrhage Liver failure Cancer
Histoire naturelle de la maladie chronique du
foie
 Même évolution chez
patients VHC et VHB ?
Manifestations
extra-hépatiques

3. Plan
1. Bénéfices histologiques
2. Prévention des complications hépatiques et
bénéfices chez les patients ayant une maladie
décompensée
3. Bénéfice sur les manifestations extra-
hépatiques

4. Méta-analyse de 26 études cliniques prospectives
1 2 3 54
4
3
2
1
0
–1
–2
Diminution ADN-VHB par rapport à J0 - Médiane log10
Améliorationdel’indexd’activité
histologiqueparrapportàJ0-Médiane
p<0,000003
r =0,96
3428 malades avec hépatite chronique B (traités et non traités), 73,6% non-asiatiques
Mommeja-Marin H, et al. Hepatology 2003;37:1309-19
Impact de la diminution de l’ADN-VHB sur
l’activité histologique

5.  Malades avec cirrhose (Score Ishak ≥5) : 28% (96/348) à la période
initiale, 7% (25/348) à 5 ans de traitement
Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75
Ténofovir et régression de la fibrose
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
P < 0,001
P < 0.001,
6
5
4
3
2
1
0
Score Ishak de fibrose
Initial Année 1 Année 5
Malades(%)
28 %
7 %

6. ΔscoreIshakdefibroseà5ans
Ténofovir et régression de la fibrose
Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75
-5
-4
-3
-2
-1
0
1
2
3
n=15
n=41
n=14
n=1
n=24
n=1
74% des malades avec score d’Ishak ≥5 avaient
une régression de la cirrhose
 FDR de « non-régression » en
cas de virosuppression: IMC

7. Before Treatment
After Treatment
D’Ambrosio et al., Hepatology 2012
 Use of Metavir scoring
 No correlation with clinical events
RVS chez les patients VHC et « régression »
de la cirrhose

8. «Despite ductular proliferation vanishing and lobular zonation
restoration, portal inflammation and sinusoidal capillarization may not
regress after viral eradication. (HEPATOLOGY 2012;56:532-543)»
RVS chez les patients VHC et « régression »
de la cirrhose ?

9. Bénéfices histologiques de la
virosuppression: messages-clés
• La virosuppression prolongée chez les patients VHB et VHC
s’accompagne à long terme pour la majorité des malades d’une :
• Amélioration de l’activité histologique
• Régression de la fibrose
• « Régression » de la cirrhose (principalement chez les
malades ayant un IMC <25 kg/m2 ?)
• Amélioration tests non-invasifs de fibrose
• Il persiste des anomalies histologiques même en cas de
« régression » de la cirrhose chez les patients VHC avec RVS;
études nécessaires chez les patients VHB+

10. Plan
1. Bénéfices histologiques
2. Prévention des complications hépatiques et
bénéfices chez les patients ayant une
maladie décompensée
3. Bénéfice sur les manifestations extra-
hépatiques

11. Compensated
Cirrhosis
Decompensated
Cirrhosis
OLT Death
Development of
Cirrhosis
Development of
Complications
Ascites
Variceal Bleeding
Hepatic
Encephalopathy
VaricesNO Varices

12. Impact du traitement par entécavir sur la
décompensation hépatique et la survenue du CHC
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois
155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20
Décompensation
CHC
n=17
Taux/an : 2,8%
100 %
86 %
Surviesanscomplications(%)
Patients à risque
60
Lampertico P, et al. AASLD 2012:Abstract 366
 418 patients sous ETV, 100% virosuppression à 5 ans
 Aucune décompensation, 17 CHC (2.8%/an) chez pts cirrhotiques

13. La RVS chez les patients VHC+ diminue le taux de
décompensation hépatique et de CHC
 307 Pts F3 ou F4
 106 pts avec RVS (Peg-RBV)
Survenue de complications (ascite, hémorragie, OLT) Survenue de CHC
Cardoso AC et al., J Hepatol 2010
 Bénéfice survie sans OLT

14. Prévenir et Réduire le risque de CHC dans le VHC
Mardi 4 juin - Paris
Survie
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
0 10 20 30 70
Mois depuis randomisation
Survieglobale
VHB
VHC
2 ans 5 ans
99,6 %
97,2 %
86,4 %
96,8 %
p = 0,0002
6040 50
Trinchet JC, Paris, EASL 2013
Virémie et risque de
complications
La cohorte CIRVIR
N=1308
N=315
 Diminution complications
extra-hépatiques
 Diminution transmission

15. Normal Liver
Hepatic
vein
Sinusoid
Portal
vein
Liver
Splenic
vein
Coronary
vein
Inferior
mesenteric
vein
Superior
mesenteric
vein

16. SINUSOIDAL PORTAL HYPERTENSION
Cirrhotic
liver
Portal
vein
Sinusoidal Portal Hypertension
Portal
systemic
collaterals
Splenomegaly

17. SINUSOIDAL PORTAL HYPERTENSION
Cirrhotic
liver
Portal
vein
Sinusoidal Portal Hypertension
Portal
systemic
collaterals
Splenomegaly
Mesure directe
1980

18. SINUSOIDAL PORTAL HYPERTENSION
Cirrhotic
liver
Portal
vein
Sinusoidal Portal Hypertension
Portal
systemic
collaterals
Splenomegaly
Mesure directe
1980
Mesure du
Gradient de
Pression
Hépatique

19. Occlue LibreBloquée
Mesure du Gradient de Pression Hépatique (GPH)
GPH = P sus-hépatique bloquée – P sus-hépatique libre
P sus-hépatique bloquée = P sinusoïdale
P sus-hépatique libre = P VSH ou VCI

20. Small varices Large varicesNo varices
7-8%/year 7-8%/year
Varices Increase in Diameter Progressively
Medium-Large Varices

22. Indications du dépistage endoscopique
lors du diagnostic de cirrhose
 cACLD= compensated advanced chronic liver disease
 FODG de dépistage SAUF si FS<20 kPa et plq >
150000
De Franchis et al., J Hepatol 2015

23. Le gradient de pression hépatique: FDR de
décompensation
HVPG ≥ 10 mm Hg
HVPG < 10 mm Hg
P<0.001
Incidence of clinical
decompensation*
*Variceal Bleeding or EH or
Ascites
Ripoll C et al., Gastroenterology 2007
 Pas d’études bien
faites (VHB et
VHC)

24. Traitement antiviral B et gradient de pression
hépatique
Manolakopoulos S et al., J Hepatol. 2009;51(3):468-74.
• Résultats: Diminution du GPH
chez TOUS les patients sauf un qui a
développé une résistance à la Lam

25.  50 malades avec cirrhose virale C et HTP (GPSH] ≥ 6 mmHg); SVR 12=92%
(AADs)
AASLD 2015, Mandorfer M, et al., Abs. 732
Corrélation entre la réduction du GPSH
et celle de l’élastométrie
Variation du GPSH
• Normalisation du GPSH chez 6/7 malades ayant un GPSH basal de 6-9 mmHg
• Diminution ≥ 20 % ou au dessous de 12 mmHg chez 10/19 malades ayant un GPSH initial ≥
12 mmHg
Variationdel’élasticitéhépatique
(%) Variation du GPSH (%)
r = 0,464, p < 0,01
100
60
20
0
40
80
-20
-40
-60
-80
-100
0-20-40-60-80-100 20 40 60 80 100
p < 0,001
30
20
12
10
6
0
Moyenne
avant
Avant Suivi Moyenne
après
GPSH(mmHg)
25
Influence de la guérison virologique sur
l’HTP

26. Influence de l’HTP sur la guérison
virologique
Mandorfer et al., APT 2015

27. Virosuppression chez les patients VHB et
varices oesophagiennes
 Cirrhose CPT A sans varices oesophagiennes
 Etude de l’incidence des varices en fonction de la réponse au traitement antiviral
 Progression ou développement chez des malades non virosupprimés (6/7)
Lampertico et al., J Hepatol 2015

28. RVS chez les patients VHC et varices
oesophagiennes
 Cirrhose CPT A sans varices oesophagiennes
 Etude de l’incidence des varices en fonction de la réponse au traitement antiviral
Bruno S et al., Hepatology 2010
Incidence des varices de novo
D’Ambrioso R et al., Antivir Ther 2011
Incidence des varices de novo
N=272 N=127
 Pas d’étude bien faite ds VHB

29. Rythme des endoscopies de surveillance
De Franchis et al., J Hepatol 2015
Baveno VI Pas de varice Petites varices
Maladie active* 2 ans 1 an
Maladie
contrôlée** et
absence de co-
facteurs§
3 ans 2 ans

30.  50 patients avec cirrhose + décompensée
 Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques
(78% pts avec GPH>12, GPH médian=16)
EASL 2014, Afdhal N, Etats-Unis, Abs. O68
SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200
mg
RVS1
2
Observation
SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200
mg
RVS
12
Bras 1
n = 25
Bras 2
n = 25
S0 S24 S48 S96S72
Influence de la guérison virologique sur
l’HTP

31. Paramètres cliniques de décompensation
Ascite Encéphalopathie hépatique
Patients , n SOF + RBV
(n = 25)
Observation
(n = 25)
SOF + RBV
(n = 25)
Observation
(n = 25)
Initial 6 9 5 2
Semaine 12 5 8 3 3
Semaine 24 0 7 0 4
49
 Amélioration Plq, Albumine
Influence de la guérison virologique sur
l’HTP
EASL 2014, Afdhal N, Etats-Unis, Abs. O68

32.  SOF/LDV + RBV x 12 ou 24 semaines, 667 patients; RVS12 : 92 %, rechute : 4 %
AASLD 2015, Gane EJ et al., Abs. 1049
Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant
et après TH : études SOLAR-1 et 2
 Parmi les Child-Pugh B (n = 187) : 40 % des patients → Child-Pugh A
 Parmi les Child-Pugh C (n = 77) : 64 % des patients → Child-Pugh B
Variations du MELD de l’inclusion à la fin du traitement (S24)
chez les cirrhotiques Child-Pugh B/C qui ont eu une RVS12
A l’inclusion
MELD < 15
(n = 199)
Patients(%)
0
10
20
-16
0
-11 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 1 2 3 4 7 8 9 12 13
Aggravation : 26 %
0 0
Amélioration : 56 %
<1
2 3 3
8 8
15
17 18
13
7
2 1 <1 1<1 <1<1
32

33.  77 patients, cirrhose décompensée en attente TH (hors CHC)MELD moyen 12 ± 5 ; Child A
(19 %), B (38 %) et C (40 %)
 SOF/LDV +/- RBV ou SOF/DCV +/- RBV ou SOF/SMV +/- RBV
 RVS12 = 88 % ; réponse clinique et biologique : 31/72 patients (42 %)
AASLD 2015, Coilly A et al., Abs. 95
0
5
10
15
20
25
30
35
1 2 3 4 5 6 7 8
TH TH
ScoredeMELD
Patients
Inclusion
S12 post TT
Devenir des 8 patients avec un score de MELD ≥ 20 avant traitement
16 % des patients sortis de liste d’attente pour amélioration
33
Traitement de la cirrhose VHC décompensée avant
TH : quelle amélioration ?
 Disparition de l’ascite chez 32/44 (73%)

34. • Patients VHB+ sous analogues:
• La virosuppression prévient la décompensation hépatique
• Travaux encore nécessaires sur l’effet de la virosuppression sur
l’HTP
• Patients VHC+ avec RVS:
• La RVS prévient la décompensation hépatique
• Diminution de la survenue des VO avec la RVS
• Diminution, voire disparition de l’ascite
Virosuppression et prévention des
complications: messages-clés

35. Probabilité cumulée d’absence de réponse définie
par une diminution du score de CPT ≥3 points
P<0.001
Yao F et al., J Hepatol 2000; 33 (2): 301-307
Yao F et al., Hepatology 2001; 34: 411-416
Le traitement par Lamivudine améliore la fonction
hépatique, la survie sans transplantation et diminue
le recours à la greffe
Résultats:
 Survie sans transplantation
Probabilité cumulée de survie sans transplantation
P=0.009
 Proportion de malades transplantés: significativement plus importante dans le
groupe contrôle (74% vs 35%, p=0.04)
Résultats:
 Score de CPT

36. Le Ténofovir et l’Entévavir améliorent la
fonction hépatique
Liaw et al., Hepatology 2011;53:62-72
 Amélioration
significative des
paramètres de fonction
hépatique dans chaque
bras
TDF (n=45) FTC/TDF (n=45) ETV (n=22)
ADNVHB
indétectable n
(%)
31/44 (70.5) 36/41 (87.8) 16/22 (72.7)
Amélioration du
score CPT ≥ 2pts
n (%)
7/27 (25.9) 12/25 (48) 5/12 (41.7)
Aggravation du
score CPT ≥ 2pts
n (%)
0/43 1/38 (2.6) 0/22
Variations du
MELD (SE)
-2.0 (-12.3) -2.0 (-18.4) -2.0 (-10.1)
Shim JH et al., J Hepatol 2010; 52: 176–182
 RCT, patients cirrhotiques décompensés (Child 7-12)

37. Sofosbuvir + ribavirine chez les patients
avec cirrhose et hypertension portale
• 50 patients avec cirrhose + décompensée
• Child-Pugh A et B, gradient HTP > 6 mmHg, varices oesophagiennes/gastriques
(78% pts avec GPH>12, GPH médian=16)
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68
SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200
mg
RVS1
2
Observation
SOF 400 mg + RBV 1 000‒1 200
mg
RVS
12
Bras 1
n = 25
Bras 2
n = 25
S0 S24 S48 S96S72

38. Paramètres cliniques de décompensation
Ascite Encéphalopathie hépatique
Patients , n SOF + RBV
(n = 25)
Observation
(n = 25)
SOF + RBV
(n = 25)
Observation
(n = 25)
Initial 6 9 5 2
Semaine 12 5 8 3 3
Semaine 24 0 7 0 4
49
Afdhal N, Etats-Unis, EASL 2014, Abs. O68
Sofosbuvir + ribavirine chez les patients
avec cirrhose et hypertension portale
 Amélioration Plq, Albumine

39. • Patients VHB+ sous analogues:
• Disparition de l’insuffisance hépatique possible
• Sorties de liste de TH possibles
• Patients VHC+ avec RVS:
• Le progrès, c’est maintenant ???
Bénéfices chez les patients ayant une
maladie décompensée: messages-clés

40. Impact de la charge virale sur la survenue du
CHC: la cohorte REVEAL
Chen CJ et al., JAMA 2006
 Etude prospective Taiwanaise, 3653 pts inclus en 1991-92
Pts sans cirrhose, AgHBe-, ALT normales

41. Impact du traitement par entécavir sur la
décompensation hépatique et la survenue du CHC
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mois
155 153 149 145 135 125 115 105 92 58 20
Décompensation
CHC
n=17
Taux/an : 2,8%
100 %
86 %
Surviesanscomplications(%)
Patients à risque
60
Lampertico P, et al. AASLD 2012:Abstract 366
 418 patients sous ETV, 100% virosuppression à 5 ans
 Aucune décompensation, 17 CHC (2.8%/an) chez pts cirrhotiques
 Efficacité chez
pts avec
cirrhose et à
haut risque
Hosaka T, et al. Hepatology 2012

42. 12 Cas de CHC après 5 ans de
ténofovir
AgHBe-
AgHBe+
S206S112
S194
6/6/NA
S125
6/3/NA
S175
6/6/NA
S28
S17 S46
S50
6/6/NA
S114
6/6/NA
S114
6/6/4
S172
Année 1 Année 2 Année 3 Année 4 Année 5
4 malades avec cirrhose
initiale
3 malades avec cirrhose
initiale
Marcellin P, et al. Lancet 2013; 381: 468–75 and Supplementary Appendix. p.19
Survenue de CHC avec les analogues de 2ème
génération

43. La RVS chez les patients VHC+ diminue la survenue
du CHC
Morgan RL et al., Ann Int Med 2013
Fibrose avancée/cirrhose
 Méta-analyse de 30 études, 31528 pts
 Valable pour tous stades de fibrose aussi

44. Prévention de la récidive du CHC après
hépatectomie chez les patients VHB sous analogues
Wu CY et al. JAMA. 2012 Nov 14;308(18):1906-14.
 Cohorte nationale (Taiwan) suivie de 2003 à 2010
 4.569 patients AgHBs + avec résection curatrice d’un CHC
 Comparaison de cohorte patients traités et non-traités (score de propension)
 Peu de séries sur VHC

45. • Patients VHB+ sous analogues:
• risque de développer un CHC faible et diminué par rapport à un
malade non traité
• La virosuppression diminue le risque de survenue d’un CHC
principalement chez les malades cirrhotiques ou chez ceux
ayant un score de risque moyen à élevé
• En cas de cirrhose ou de facteur de risque moyen à élevé, le
risque de survenue d’un CHC reste important malgré la
virosuppression et nécessite la poursuite du dépistage
• La virosuppression diminue le risque de récidive de CHC
• Patients VHC+ avec RVS: risque diminué mais non nul, chez
patients cirrhotiques ou non
Virosuppression et prévention du CHC:
messages-clés

46. Plan
1. Bénéfices histologiques
2. Prévention des complications hépatiques et
bénéfices chez les patients ayant une maladie
décompensée
3. Bénéfice sur les manifestations extra-
hépatiques

47. La rémission clinique des vascularites liées
au VHC est très corrélée à la RVS
Zuckerman, J Rheumatol 2000
Naarendorp, J Rheumatol 2001
Cacoub, Arthritis Rheum 2002
Zaja F, Blood 2003
Sansonno D, Blood 2003
Cacoub, Arthritis Rheum 2005
Saadoun, Arthritis Rheum 2007
Guillevin et al., Med Baltimore 2005
Skin Purpura
Membrano-proliferative
Glomerulonephritis CNS Vasculitis
Neuropathy
Cryoglobulinemia Vasculitis
 Fatigue, diabète …
 VHB: PAN, glomérulonéphrites, virosuppression efficace

48. Autres bénéfices de la virosuppression
Noyaux gris centraux
 Diminution Choline et Myoinositol chez patients RVS+
 Amélioration tests mémoire, orientation spatiale, apprentissage verbal
 15 Pts VHC F3-F4 traités, 8RVS+
 IRM cérébrale multimodale avec spectro
Byrnes V et al., J Hepatol 12

49.  La virosuppression diminue la survenue des
complications hépatiques et améliore la fonction
hépatique chez les patients cirrhotiques
 La virosuppression diminue le risque de survenue et de
récidive du CHC
 La virosuppression diminue les manifestations extra-
hépatiques classiques, et certainement d’autres aussi
…
 La virosuppression est-elle la fin de l’histoire pour
l’hépatologue ?
Bénéfices de la virosuppression:
conclusions

50. La virosuppression n’est pas la fin de
l’histoire pour l ’hépatologue ;)
 415 Pts VHC F3-F4 suivis 10 ans
 108 pts avec RVS
 Régression de la cirrhose:
24/43
 15/128 nouveaux cas de
cirrhose
diminution 5.3% (9/171)
 CHC: 4 nouveaux cas chez
pts RVS (NASH)
Poynard T et al., J Hepatol 13