Le document aborde les facteurs de risque et le dépistage du carcinome hépatocellulaire, soulignant l'importance de l'évaluation des patients atteints de cirrhose et de maladies hépatiques chroniques. Il met en évidence l'augmentation de l'incidence et de la mortalité dans les pays développés, ainsi que l'efficacité des méthodes de dépistage telles que l'échographie et le dosage de l'alpha-fœtoprotéine. Les résultats des études cliniques montrent que le dépistage permet de détecter précocement les nodules hépatocellulaires curables, essentiels pour améliorer la survie des patients.

1. FACTEURS DE RISQUE ET DEPISTAGE DU CARCINOME HEPATOCELLULAIRE Michel BEAUGRAND Hôpital Jean Verdier - 93140 Bondy AP-HP - Université Paris 13

2. El Serag et al. Gastroenterology 2007;132:2557-76 Epidémiologie Taux /100 000 ajustés sur l’âge Mortalité 1- Grandes disparités géographiques d’incidence et de mortalité

3. Foie cirrhotique > 90% Maladie chronique du foie Foie non cirrhotique < 10% Foie sain +++ très rare Epidémiologie 2- Forte association avec les maladies chroniques du foie

4. Essai CHC 90 (1990-1994) 0 1 2 3 45% 33% 20% n=779 Survie globale Années Epidémiologie 3- Mortalité globale toujours élevée .9 .8 .7 .6 .5 .4 .2 .3 .1 1 0

5. Bouvier et al. BEH 2003:41/42;207-8 Taux standardisés Hommes Femmes France Epidémiologie 4- Augmentation d’incidence et de mortalité dans les pays développés 14.0 12.0 10.0 8.0 6.0 4.0 2.0 0.0 1980 1985 1990 1995 2000 Mortalité Incidence Mortalité Incidence

6. France : situation actuelle et projection Livre Blanc HGE - SNFGE 2001 Epidémiologie 5 500 4 300 Pancréas 6 700 5 000 CHC 7 300 5 700 Œsophage 45 000 35 000 Côlon-rectum 2020 2000

7. Incidence et mortalité - Cancer du foie http://www.invs.sante.fr/surveillance/cancers/estimations_cancers/donnees_localisation/foie/evolution_g.htm Epidémiologie INVs 1980-2005

8. DEPISTAGE UTILE Maladie grave Population à risque bien ciblée Outils de dépistage simples et performants Confirmation diagnostique possible Traitement curatif possible

9. DEPISTAGE DU CHC CHC cirrhose maladie chronique du foie insuffisance hépatocellulaire agent causal rupture de VO inf. d’ascite ascite 2 - 6% par an

10. LE CHC CURABLE Nodule(s) diamètre ≤ 3 - 5 cm nombre ≤ 3 Absence d’extension vasculaire de métastase de contre-indication au traitement

11. DEPISTAGE DU CHC cirrhose nodule = CHC résection ? écho + AFP 6 - 12 mois Population Méthodes Procédure diagnostique Traitement

12. ETUDES CLINIQUES n Incidence / an Trait. CHC < 3 cm (%) Kobayashi 1985 Japon 95 1,9 1,0 25 Oka 1990 Japon 140 6,5 4,0 32 Colombo 1991 Italie 447 2,3 1,0 14 Pateron 1994 France 118 5,8 1,0 14 Cottone 1994 Italie 147 3,8 2,0 38 Zoli 1996 Italie 164 6,2 4,5 20

13. DEPISTAGE DU CHC Pateron et al. J Hepatol 1994;20:75-61 Malades atteints de cirrhose 118 CHC dépistés 14 CHC unique < 3 cm 3 Résection chirurgicale 1

14. DEPISTAGE DU CHC Pays Médecins Dépistage spécialistes CHC Chalasani Etats-Unis 473 84% 1999 Ganne-Carrié France 623 96% 2002

15. DEPISTAGE DU CHC cirrhose nodule = CHC résection ? écho + AFP 6 - 12 mois facteurs de risque ? petites lésions focales? transplantation ? dest. percutanée ? AFP ? TDM et IRM ? périodicité ? Population Méthodes Procédure diagnostique Traitement

16. MALADES A RISQUE Incidence annuelle du CHC Malades HBs Ag+ < 1% Malades avec cirrhose 2% - 6%

17. CIRRHOSIS A MAIN PREDICTIVE FACTOR OF HCC Cirrhosis Chronic hepatitis 0 12 24 36 48 5 10 15 20 Tsukuma et al. N Engl J Med 1993

18. RISK FACTORS OF HCC IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS : THE CAUSE OF LIVER DISEASE - HCV - Ethanol - HBV - Iron overload -Increased if combination of 2

19. Yuen et al. J Hepatol 2009;50:80-88 Dépistage

20. Yuen et al. J Hepatol 2009;50:80-88 Dépistage

21. CUMULATIVE INCIDENCE OF HCC IN PATIENTS WITH COMPENSATED CIRRHOSIS ACCORDING TO ETIOLOGY HCV Incidence at 5 years Japan 30 % Europe and US 17 % HBV China 15 % Europe 10 % Hereditary Hemochromatosis 21 % Alcoholic Cirrhosis 8 % PBC 4 % From Fattovich et al Gastroenterology 127 : 2004

22. RISK FACTORS OF HCC IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS: EPIDEMIOLOGICAL FACTORS - Male sex Advanced age BMI and diabetes type II

23. RISK FACTORS OF HCC IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS : THE SEVERITY OF LIVER DISEASE - Presence of esophageal varices - Low prothrombin activity - High serum bilirubin - Thrombocytopenia

24. RISK FACTORS OF HCC IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS : MARKERS OF A PRENEOPLASTIC STATE - Elevated serum AFP - Presence of macronodules

25. CLINICAL AND BIOLOGICAL FACTORS PREDICTING HCC IN CIRRHOTIC PATIENTS Kato Tsukuma Ikéda Bolondi Ganne Zoli (1992) (1993) (1993) (1993) (1996) (1996) n= 1068 n= 240 n= 795 n= 324 n= 151 n= 164 122 CHC 28 CHC 221 CHC 26 CHC 31 CHC 34 CHC AFP > 20 ng/ mL + + + + + + Age > 50 y + + + - + ? Liver failure - ? + + + + Male Sex + - - - + + Anti-HCV Ab ? + + - + - Ethanol + - + - - ? Ag HBs - + - - - - Ac anti HBc ? + ? ? - - Tobacco - + - ? ? ?

26. SCORE PREDICTIF Ganne-Carrié et al. Hepatology 1996;23:1112-8 Age > 55 ans Sexe masculin Anti-VHC + TP < 70% VO + AFP > 15 ng/ml

27. SCORE PREDICTIF Velazquez et al. Hepatology 2003;37:520-7 Age > 55 ans Sérologie VHC + TP < 75% Plaquettes < 75 000

28. FACTEURS PREDICTIFS G1:BMI <23.9, diabetes (-) G2:BMI <23.9, diabetes (+) G3:BMI 23.9 - 27.3, diabetes (-) G4:BMI 23.9 - 27.3, diabetes (+) G5:BMI >27.3, diabetes (-) G6:BMI >27.3, diabetes (+) 38% 84% N’Kontchou et al. AASLD 2003 IMC et diabète n = 771

29. SCORE CONSTRUCTION Age < 60 years 0  60 years 1 Sex Female 0 Male 0.8 BMI < 25 Kg/m² 0 25-30 Kg/m² 0.7 > 30 Kg/m² 1.1 Platelet counts  130 000/m 3 0 < 130 000/m 3 0.6 Low risk : Score 0 - 1 Moderate risk : Score 1,1 – 2,0 High risk : Score > 2

30. STUDY GROUP (N=722) n=188 n =242 n =263

31. VALIDATION GROUP (N=241) n = 74 n =72 n = 81

32. HISTOLOGICAL PARAMETERS PREDICTIVE OF THE OCCURRENCE OF HCC IN PATIENTS WITH CIRRHOSIS Large cell dysplasia Small cell dysplasia High proliferation (PCNA, Nor Ag, SPhase fraction) Irregular regeneration Nucleolar hypertrophy (HBV) Increased liver iron content (alcohol) ? Oncocytes (HCV) ?

33. ADDITIONAL VALUE OF LARGE CELL DYSPLASIA p = 0,0001 Ganne-Carrié, Hepatology 1996; 23: 1112-8 7 6 5 4 3 2 1 0 20 40 60 80 100 72 % 17 %

34. OCCURRENCE RATE OF HCC ACCORDING TO PCNA SCORE

35. DEPISTAGE DU CHC cirrhose nodule = CHC résection ? écho + AFP 6 - 12 mois facteurs de risque ? petites lésions focales? transplantation ? dest. percutanée ? AFP ? TDM et IRM ? périodicité ? Population Méthodes Procédure diagnostique Traitement

36. METHODES Echographie ++ Avantages Limites Se > 80% Se = 50% ( nodule 3 cm) (nodule 1cm) non invasif CHC infiltrant faible coût impossibilité technique Sherman et al. Clin Gastroenterol 1999;13:623-35

37. METHODES Alpha-fœtoprotéine sérique Faible sensibilité concent. normale si petit CHC : 80% Faible spécificité hépatite chronique => 100 ng/ml Sherman et al. Clin Gastroenterol 1999;13:623-35

38. PERIODICITE Croissance de la tumeur Non détectable 3 à 6 mois Détectable => Intervalle : 3 à 6 mois ? Sherman et al. Clin Gastroenterol 1999;13:623-35 Kubota et al. Dig Dis Sci 2003;48:581-6

39. Results (1) 44 centers : july 2000 - february 2005 Inclusions n = 1200 US 6 months n = 596 US 3 months n = 604 Age (yrs) 54.7 ± 10.6 Male sex (%) 69 Alcohol - HCV - others (%) 39 - 43 - 18 Child-Pugh A - B (%) 87.5 - 12.5

40. Results (2) * mean ** median [ Q1-Q3 ] 91 [ 72 – 112 ] 51.5 ± 15.7 US 3 months n = 604 170 [ 82 – 195 ] 51.7 ± 15.4 US 6 months n = 596 Interval between US (days) ** Follow-up (months) *

41. Results (4) Patients with cirrhosis n = 1200 Nodule (no HCC) n = 37 No nodule n = 1163 Inclusion Follow-up

42. Results (4) Patients with cirrhosis n = 1200 Nodule (no HCC) n = 37 HCC n = 4 No nodule n = 1163 No HCC n = 33 Inclusion Follow-up

43. Results (4) Patients with cirrhosis n = 1200 Nodule (no HCC) n = 37 HCC n = 4 No nodule n = 1163 HCC n = 44 Nodule n = 258 No HCC n = 33 No HCC n = 214 Inclusion Follow-up

44. Results (4) Patients with cirrhosis n = 1200 Nodule (no HCC) n = 37 HCC n = 4 No nodule n = 1163 HCC n = 44 Nodule n = 258 HCC n = 34 No HCC n = 33 No HCC n = 214 No HCC n = 177 Inclusion Follow-up Cholangioc. n = 2 Metastasis n = 1

45. Results (5) Confirmed HCC : 82 patients HCC Uninodular 63.6% 80% ≤ 3 cm Multinodular 24.2% 56% 2-3 nod. ≤ 3 cm Infiltrative or diffuse 12.2% Diameter of largest nodule Mean : 24.4 ± 16.3 mm Median : 20 mm Diameter (mm) Frequency 0 20 40 60 80 100 0 5 10 15 20 25 30

46. P= 0.046 US 3 months US 6 months Results (6) 2 yrs 15.3% 23.6 % Incidence of detected nodule according to randomization group 0 10 20 30 40 50 60 70 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Months Cumulative incidence

47. P= 0.53 2 yrs Incidence of HCC according to randomization group Results (7) US 3 months US 6 months 3.1% 4.5 % 0 10 20 30 40 50 60 70 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 Months Cumulative incidence

48. P= 0.72 Results (8) 2.0% 2.9 % US 3 months US 6 months Incidence of HCC ≤ 3 cm according to randomization group 2 yrs 0 10 20 30 40 50 60 70 0.00 0.2 0.04 0.06 0.08 0.10 Months Cumulative incidence

49. Results (9) Nodule according to randomization group HCC at the moment of diagnosis according to randomization group

50. DEPISTAGE DU CHC cirrhose nodule = CHC résection ? écho + AFP 6 - 12 mois facteurs de risque ? petites lésions focales? transplantation ? dest. percutanée ? AFP ? TDM et IRM ? périodicité ? Population Méthodes Procédure diagnostique Traitement

51. CIRRHOSE + LESION FOCALE CHC Nodule dysplasique Nodule régénération Cholangiocarcinome Lymphome (VHC) Métastase Angiome Stéatose irrégulière

52. CHOLANGIOCARCINOME Kobayashi et al. Cancer 2000;88:2471-7. n = 206 (5 ans : 24,4%) n = 14 (5 ans : 1,6%) Cirrhose VHC (n = 600)

53. ECHOGRAPHIE Nodule hypoéchogène ++ Nodule hyperéchogène 1982 malades => 44 LF ≤ 30 mm Angiome 22 CHC 22 (50%) Caturelli et al. Radiology 2001;220:337-32

54. METHODES DIAGNOSTIQUES Marqueur sérique AFP Imagerie TDM / IRM Biopsie dirigée cyto / histo

55. AFP CHC ≤ 3 nodules ≤ 3 cm AFP (ng/ml) n = 97 < 20 44 45% 20 - 200 36 37% ≥ 200 17 18% Yamamoto et al. Hepatology 2001;34:707-13

56. IMAGERIE TDM spiralée sans injection temps artériel temps portal hypervasc. précoce hypodense wash-out rapide

57. CIRRHOSE + LF HYPERVASCULAIRE ≤ 2 CM Angiome Pseudo-lésion Trouble vasculaire ? Fibrose ? Disparition possible Kamura et al. Abdom Imaging 2002;27:315-24 Kim et al. Radiology 2001;219:699-706 => IRM

58. BIOPSIE DIRIGEE Avantages PREUVE Inconvénients Faux négatifs 5 - 30 % Hémorragie Greffe tumorale 1 - 5 %

59. PROCEDURE DIAGNOSTIQUE Chez un malade atteint de cirrhose En cas de lésion focale à l’échographie, la stratégie diagnostique dépend de la taille de la lésion : > 2 cm imagerie ± AFP 1-2 cm biopsie dirigée ** < 1 cm surveillance / 3 mois Bruix et al. J Hepatol 2001;35:421-30

60. échographie: lésion focale < 1 cm 1-2 cm > 2 cm Diag. non invasif Biopsie Imagerie / 3 mois CHC Augmentation de taille cirrhose TDM , IRM , écho de contraste AFP Imag. typique (2) Imag. typique (1) ou Hypervasc. art. + AFP > 200 ng/ml Bruix et Sherman. Hepatology 2005;42:1208-36 Stable > 18-24 mois Prévention – Dépistage - Diagnostic Procédure diagnostique

61. QUE FAIRE EN CAS DE MACRONODULES ? 90 macronodules suivis 33 mois 28 CHC (31%) - incidence annuelle: 11,3% 15 macronodules indétectables (17%) Borzio et al J Hepatol 2003;39:208-14 Traitement Destruction percutanée ? Transplantation ?

62. CIRRHOSE SANS LF INITIALE Surveillance échographique 1827 malades suivis pendant 7 ans => 287 lésions focales: CHC n = 269 (94%) N. dysplasique n = 13 Lymphome n = 5 Caturelli et al. Am J Gastroenterol 2002;97:397-405 Qualité de l’imagerie initiale +++

63. DEPISTAGE DU CHC cirrhose nodule = CHC résection ? écho + AFP 6 - 12 mois facteurs de risque ? petites lésions focales? transplantation ? dest. percutanée ? AFP ? TDM et IRM ? périodicité ? Population Méthodes Procédure diagnostique Traitement

64. Yuen et al. Hepatology 2000;31:330-5 DEPISTAGE DU CHC dépistés non dépistés