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Les membranes HCO peuvent-elles améliorer
le pronostic des Néphropathies à Cylindres
Myélomateux?
Mohamed amine KHALFAOUI, MD
medaminekhalfaoui@gmail,com
#FOAMed
Introduction
• Prolifération maligne d’un clone plasmocytaire produisant de manière
inadaptée et exagérée une Ig ou l’un de ses fragments
• Représente 10 % des hémopathies malignes
• Les inhibiteurs du protéasome ont révolutionné la prise en charge
• Cependant, l’insuffisance rénale reste liée à un pronostic sombre
The evaluation of MGRS a consensus report of the IKMGRG. Nat Rev Nephrol 15(1):45–59
Néphropathie à cylindres myélomateux
- environ 63-87% des IRA dans les MM
• Présentation :
- Age : -/+ 65 ans
- MM de forte masse tumorale (myélome à CL +++)
- IRA souvent contemporaine du diagnostic, parfois IRC progressive
- Insuffisance rénale “nue”
- Bandelettes urinaires parfois négatives
- Protéinurie variable (Albumine< 1g/24h, CLM > 70%)
Alexanian R, et al. Arch Intern Med 1990; 150: 1693 Rota S, et al. Medicine (Baltimore) 1987; 66: 126
Bladé J, et al. Arch Intern Med 1998; 158: 1889 Knudsen LM, et al. Eur J Haematol 2000; 65: 175
• Facteurs favorisants:
- Protéinurie de Bence Jones > 2g/24h
- Hypercalcémie (masse tumorale)
- Déshydratation, infection
- Produits de contraste iodés
- Médicaments : diurétiques, Aminoglycosides, AINS, IEC, ARAII
• Diagnostic:
- Contexte
- Electrophorèse des protéines urinaires
- PBR (+ interet pronostic)
Néphropathie à cylindres myélomateux
Ronco P, et al. In : Schrier, Gottschalk. Diseases of the Kidney, 2001 : 2205
Physiopathologie de la NCM
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Le principal coupable ++++
Condition locales
favorisant:
l’interaction entre CL et
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hydrophobocité, charge
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• Avant:
Prévention +++
• Quand l’IR installée :
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MYELOME MULTIPLE
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High
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Membranes HCO: High cut-off
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Hutchison et al. (JASN) 2007 5 de novo MCN DXM-based regimen 3 (60%) HD indép
Hutchison et al. (CJASN) 2009 19
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MCN
cyclophosphamide - 7;
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14 (73.6%) dialysis
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Peters et al. (Hemodial Int) 2011 5 de novo MCN VD (bordezomib + DXM)
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VAD - 2; VD - 1 TD - 1
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Quand est ce que on peut avoir les resultats
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: Effect of HCO hemodialysis in Myeloma Cast nephropathy
La première réponse: Made in France
L’étude MYRE
• Essai randomisé contrôlé comparant hémodialyse intensive (8 x 5h en 10 jours)
sur membranes HCO vs HD conventionnelle HF
• Principaux critères d’inclusion : Présence d’une NCM prouvée histologiquement
avec dépendance à la dialyse après correction des facteurs favorisant l’IRA
• L’ensemble des participants était traité par une chimiothérapie associant
Bortezomib et corticothérapie
• Les patients présentant une MRC stade IV-V, déjà en cours de traitement pour un
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Randall) étaient exclus
• Le critère de jugement principal était le sevrage de dialyse à 3 mois
Méthodologie: Randomisation
Caractéristiques des malades
Caratéristiques des malades
Résultats
• 98 patients ont été randomisés, 94 inclus dans l’analyse définitive
• L’âge médian était de 68 ans, plus de 50% d’entre eux présentaient une hypertension
avant le diagnostic, 15% étaient diabétiques, 88% avaient une fonction rénale normale
• Concernant le critère de jugement principal : 41% des patients du groupe HCO étaient
sevrés de dialyse à 3 mois, contre 33% du groupe conventionnel
( La différence n’était pas significative p =0.42 )
• Les patients du groupe HCO présentaient cependant une récupération rénale plus
importante à 6 mois (sevrage de dialyse dans 56,5% des cas contre 35.4%, p =0.04) et à
12 mois (sevrage de dialyse dans 60.9% des cas contre 35.4%, p =0.02)
Résultats
Résultats
Résultats
Le taux de mortalité
HCO HF
Nombre de décès 9 (20%) 10 (21%)
Infection 7 6
Cardio vasculaire 3 0
Hémorragie 1 0
Conclusion
• L’essai est négatif pour le critère de jugement principal :
Pas d’amélioration significative du pronostic rénal à 3 mois
• Il semble cependant que les membranes HCO présentent un intérêt
sur le long terme, à investiguer dans de futures études…
MAIS……
• Un effectif plus important aurait peut-être permis de démontrer une différence à 3
mois?
• Le groupe contrôle était traité par hémodialyse seule, l’hémodiafiltration à haut
volume aurait peut-être été plus pertinente?
• Le groupe contrôle était hétérogène quant aux membranes utilisées : Polysulfone,
PMMA, Polyacrilonitrile…
Deuxième réponse: britano-germanqiue
Méthodologie
• Essai contrôlé de phase 2 multicentrique, randomisé et contrôlé
• Les patients atteints d'un MM récemment diagnostiqué, avec NCM confirmée par
PBR et d'une IRA nécessitant la dialyse dans 16 hôpitaux (Angleterre et
Allemagne)
• Les patients ont été assignés au hasard (1: 1) par génération de nombres
aléatoires pour recevoir une HCO-HD intensive (de 6 à 8 h) ou une HF-HD
standard et ont été stratifiés par âge et centre
• Les patients ont reçu une chimiothérapie à base de Bortézomib, de Doxorubicine
et de Dexaméthasone, puis ont été suivis pendant 2 ans
• Le principal critère d'évaluation était le sevrage de la dialyse après 90 jours
Méthodologie
Caractéristiques
Méthodologie
• 90 patients, dont 43 (48%) ont été randomisés pour recevoir HCO-HD et 47
(52%) ont été randomisés pour recevoir HF-HD
• Les 90 patients ont tous été inclus dans l'analyse du résultat principal
• Un patient (2%) du groupe HF-HD a retiré son consentement avant de
recevoir un traitement
• Neuf (21%) des patients du groupe HCO-HD et deux (4%) des patients du
groupe HF-HD ont abandonné le traitement à l'essai
Résultats
• Au bout de 90 jours:
24 patients (56%) du groupe HCO-HD
24 patients (51%) du groupe HF-HD
Étaient sevrés de la dialyse (risque relatif de 1,09 - IC 95% ; p = 0,81)
Résultats
Kaplan-Meier graph of overall survival by treatment group
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Résultats
Résultats
Kaplan-Meier graph of overall survival by treatment group
Complications
Complications
Complications
• En 2 ans, 98 événements indésirables graves ont été rapportés dans le groupe
HCO-HD et 82 événements indésirables graves ont été rapportés dans le groupe
HF-HD
• Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient les infections et les
complications cardiovasculaire, thrombotique et musculo-squelettique
• Au cours des 90 premiers jours, 26 infections ont été signalées dans le groupe
HCO-HD et 13 infections dans le groupe HF-HD, dont 14 infections pulmonaires
dans le groupe HCO-HD et 3 infections pulmonaires dans le groupe HF-HD
Conclusion :
• Dans cette étude de phase 2, HCO-HD n’a pas amélioré les résultats
cliniques chez les patients atteints de MM et de NCM nécessitant la
dialyse pour une IRA et ayant reçu un traitement de chimiothérapie à
base de Bortézomib par rapport à ceux recevant une HF-HD
• Ces résultats n'appuient pas la poursuite d'une étude de phase 3 sur
l'HCO-HD chez ces patients
MAIS……
• L’effectif est faible
• Le groupe contrôle était traité par hémodialyse seule, l’hémodiafiltration à
haut volume aurait peut-être été plus pertinente?
• L’ulisation de dual membrane est responsable des complications??
MYRE EULITE
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Membranes HCO : intérêt dans la dialyse NCM, MYRE vs EuLite

  • 1. Les membranes HCO peuvent-elles améliorer le pronostic des Néphropathies à Cylindres Myélomateux? Mohamed amine KHALFAOUI, MD medaminekhalfaoui@gmail,com #FOAMed
  • 2. Introduction • Prolifération maligne d’un clone plasmocytaire produisant de manière inadaptée et exagérée une Ig ou l’un de ses fragments • Représente 10 % des hémopathies malignes • Les inhibiteurs du protéasome ont révolutionné la prise en charge • Cependant, l’insuffisance rénale reste liée à un pronostic sombre
  • 3. The evaluation of MGRS a consensus report of the IKMGRG. Nat Rev Nephrol 15(1):45–59
  • 4.
  • 5. Néphropathie à cylindres myélomateux - environ 63-87% des IRA dans les MM • Présentation : - Age : -/+ 65 ans - MM de forte masse tumorale (myélome à CL +++) - IRA souvent contemporaine du diagnostic, parfois IRC progressive - Insuffisance rénale “nue” - Bandelettes urinaires parfois négatives - Protéinurie variable (Albumine< 1g/24h, CLM > 70%) Alexanian R, et al. Arch Intern Med 1990; 150: 1693 Rota S, et al. Medicine (Baltimore) 1987; 66: 126 Bladé J, et al. Arch Intern Med 1998; 158: 1889 Knudsen LM, et al. Eur J Haematol 2000; 65: 175
  • 6. • Facteurs favorisants: - Protéinurie de Bence Jones > 2g/24h - Hypercalcémie (masse tumorale) - Déshydratation, infection - Produits de contraste iodés - Médicaments : diurétiques, Aminoglycosides, AINS, IEC, ARAII • Diagnostic: - Contexte - Electrophorèse des protéines urinaires - PBR (+ interet pronostic) Néphropathie à cylindres myélomateux Ronco P, et al. In : Schrier, Gottschalk. Diseases of the Kidney, 2001 : 2205
  • 7. Physiopathologie de la NCM Débit urinaire des CL: Le principal coupable ++++ Condition locales favorisant: l’interaction entre CL et proteines de TH Néphrotoxicité intrinseque des CL : hydrophobocité, charge éléctrique, glycosylation
  • 8. Le traitement de la NCM • Avant: Prévention +++ • Quand l’IR installée : Traitement symptomatique en urgence • Quelle chimiothérapie ? Bortezomib + Dexamethasone BD + alkylant, thalidomide, lenalidomide..? • Si IR persistante et âge < 65 ans : Traitement intensif et autogreffe
  • 9.
  • 10. • Éliminer les LC libres circulantes en urgence ? • Échanges plasmatiques (EP) ? n= 97, IRA révélatrice d’un MM (créatinine > 25 mg/L) 5 à 7 EP (50 ml/kg) + VAD ou MP, vs CTH seule • A 6 mois, aucun effet sur un critère composite incluant la survie d’IR nécessitant une dialyse et IR sévère (DFG < 30ml/mn) Traitement de la NCM Clark WF, et al. Ann Intern Med 2005; 143: 777
  • 11. Après L’échec des échanges plasmatiques! Y a t-il d’autres moyens pour éliminer les CL
  • 12. MYELOME MULTIPLE Dialyse HCO Filtre High cutoff Larges pores Basse permé abilité Hte perméa bilité High cut-off Toxines urémiques de fble pds moéculaire Molécules moyennes FLC 60-65 kDa 90% de chaînes légères éliminées en 3 semaines de HD quotidienne (contre 25% avec PE) Membranes HCO: High cut-off
  • 13.
  • 14. • Eliminer les LC libres circulantes en urgence ? • Membrane de dialyse à très haute perméabilité – “Protein-leaking dialyzer” de nouvelle génération (Gambro HC 1100 ®) – Diminution franche de la concentration sérique en CL libres (35 à 70% en 2h) Traitement de la NCM
  • 15. Filtre HCO: résultats des étudesMYELOME MULTIPLE Filtre HCO: résultats des études Study Year Pts on RRT Disease status Renal biopsy findings Chemotherapy Renal response Hutchison et al. (JASN) 2007 5 de novo MCN DXM-based regimen 3 (60%) HD indép Hutchison et al. (CJASN) 2009 19 16 patients – de novo 3 patients – relapsed MCN cyclophosphamide - 7; thalidomide - 14; vincristine + doxorubicin - 1; dexamethasone – all patients 14 (73.6%) dialysis independence Peters et al. (Hemodial Int) 2011 5 de novo MCN VD (bordezomib + DXM) 3 (60%) dialysis independent Sinisalo et al. (Am J Hematol) 2012 7 de novo available in 6 (85.7%) : MCN VD - 3; VD + MP - 1; VD + VADa - 1; RVD - 1; VTD - 1 6 (85.7%) dialysis independence Hutchison et al. (Nephrol Dial Transplant) 2012 67 50 patients – de novo 17 patients – relapsed available in 38 (56.7%) with 86.7% MCN novel agent used in 56 patients 42 (63%) dialysis independence Heyne et al. (Ann Hematol) 2012 19 10 patients – de novo 9 patients – relapsed or refractory available in 6 (31.5%) pts : MCN novel agent used in 14 patients 14 (73.7%) dialysis independence Khalahfallah et al. (Mediterr J Hematol Infect Dis) 2013 4 3 patients – de novo 1 patient – relapsed unknown VAD - 2; VD - 1 TD - 1 (switched to RD) 3 (75%) dialysis independence Tan et al. (Nephrology) 2014 6 de novo MCN VCD - 3; CTD - 1; CD - 2 3 (50%) dialysis independence Zanetti et al. (Am J Hematol) 2015 21 de novo 15 (71.4%) MCN VTD - 13 (ASCT eligible) VMP - 8 (ASCT ineligible) 16 (76%) dialysis independence Attendre EuLITE et MYRE
  • 16. Niveau de preuve très faible Quand est ce que on peut avoir les resultats d’une étude controlée et randomisé?
  • 17. : Effect of HCO hemodialysis in Myeloma Cast nephropathy
  • 18. La première réponse: Made in France
  • 19. L’étude MYRE • Essai randomisé contrôlé comparant hémodialyse intensive (8 x 5h en 10 jours) sur membranes HCO vs HD conventionnelle HF • Principaux critères d’inclusion : Présence d’une NCM prouvée histologiquement avec dépendance à la dialyse après correction des facteurs favorisant l’IRA • L’ensemble des participants était traité par une chimiothérapie associant Bortezomib et corticothérapie • Les patients présentant une MRC stade IV-V, déjà en cours de traitement pour un MM ou présentant une autre néphropathie à la biopsie (Amylose, Maladie de Randall) étaient exclus • Le critère de jugement principal était le sevrage de dialyse à 3 mois
  • 23. Résultats • 98 patients ont été randomisés, 94 inclus dans l’analyse définitive • L’âge médian était de 68 ans, plus de 50% d’entre eux présentaient une hypertension avant le diagnostic, 15% étaient diabétiques, 88% avaient une fonction rénale normale • Concernant le critère de jugement principal : 41% des patients du groupe HCO étaient sevrés de dialyse à 3 mois, contre 33% du groupe conventionnel ( La différence n’était pas significative p =0.42 ) • Les patients du groupe HCO présentaient cependant une récupération rénale plus importante à 6 mois (sevrage de dialyse dans 56,5% des cas contre 35.4%, p =0.04) et à 12 mois (sevrage de dialyse dans 60.9% des cas contre 35.4%, p =0.02)
  • 27. Le taux de mortalité HCO HF Nombre de décès 9 (20%) 10 (21%) Infection 7 6 Cardio vasculaire 3 0 Hémorragie 1 0
  • 28. Conclusion • L’essai est négatif pour le critère de jugement principal : Pas d’amélioration significative du pronostic rénal à 3 mois • Il semble cependant que les membranes HCO présentent un intérêt sur le long terme, à investiguer dans de futures études…
  • 29. MAIS…… • Un effectif plus important aurait peut-être permis de démontrer une différence à 3 mois? • Le groupe contrôle était traité par hémodialyse seule, l’hémodiafiltration à haut volume aurait peut-être été plus pertinente? • Le groupe contrôle était hétérogène quant aux membranes utilisées : Polysulfone, PMMA, Polyacrilonitrile…
  • 31. Méthodologie • Essai contrôlé de phase 2 multicentrique, randomisé et contrôlé • Les patients atteints d'un MM récemment diagnostiqué, avec NCM confirmée par PBR et d'une IRA nécessitant la dialyse dans 16 hôpitaux (Angleterre et Allemagne) • Les patients ont été assignés au hasard (1: 1) par génération de nombres aléatoires pour recevoir une HCO-HD intensive (de 6 à 8 h) ou une HF-HD standard et ont été stratifiés par âge et centre • Les patients ont reçu une chimiothérapie à base de Bortézomib, de Doxorubicine et de Dexaméthasone, puis ont été suivis pendant 2 ans • Le principal critère d'évaluation était le sevrage de la dialyse après 90 jours
  • 34. Méthodologie • 90 patients, dont 43 (48%) ont été randomisés pour recevoir HCO-HD et 47 (52%) ont été randomisés pour recevoir HF-HD • Les 90 patients ont tous été inclus dans l'analyse du résultat principal • Un patient (2%) du groupe HF-HD a retiré son consentement avant de recevoir un traitement • Neuf (21%) des patients du groupe HCO-HD et deux (4%) des patients du groupe HF-HD ont abandonné le traitement à l'essai
  • 35. Résultats • Au bout de 90 jours: 24 patients (56%) du groupe HCO-HD 24 patients (51%) du groupe HF-HD Étaient sevrés de la dialyse (risque relatif de 1,09 - IC 95% ; p = 0,81)
  • 36. Résultats Kaplan-Meier graph of overall survival by treatment group Reverse Kaplan-Meier graph of time to independence from dialysis by treatment group
  • 38. Résultats Kaplan-Meier graph of overall survival by treatment group
  • 41. Complications • En 2 ans, 98 événements indésirables graves ont été rapportés dans le groupe HCO-HD et 82 événements indésirables graves ont été rapportés dans le groupe HF-HD • Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient les infections et les complications cardiovasculaire, thrombotique et musculo-squelettique • Au cours des 90 premiers jours, 26 infections ont été signalées dans le groupe HCO-HD et 13 infections dans le groupe HF-HD, dont 14 infections pulmonaires dans le groupe HCO-HD et 3 infections pulmonaires dans le groupe HF-HD
  • 42. Conclusion : • Dans cette étude de phase 2, HCO-HD n’a pas amélioré les résultats cliniques chez les patients atteints de MM et de NCM nécessitant la dialyse pour une IRA et ayant reçu un traitement de chimiothérapie à base de Bortézomib par rapport à ceux recevant une HF-HD • Ces résultats n'appuient pas la poursuite d'une étude de phase 3 sur l'HCO-HD chez ces patients
  • 43. MAIS…… • L’effectif est faible • Le groupe contrôle était traité par hémodialyse seule, l’hémodiafiltration à haut volume aurait peut-être été plus pertinente? • L’ulisation de dual membrane est responsable des complications??