les membranes HCO, et sevrage de la dialyse chez les patients avec NCM

1. Les membranes HCO peuvent-elles améliorer
le pronostic des Néphropathies à Cylindres
Myélomateux?
Mohamed amine KHALFAOUI, MD
medaminekhalfaoui@gmail,com
#FOAMed

2. Introduction
• Prolifération maligne d’un clone plasmocytaire produisant de manière
inadaptée et exagérée une Ig ou l’un de ses fragments
• Représente 10 % des hémopathies malignes
• Les inhibiteurs du protéasome ont révolutionné la prise en charge
• Cependant, l’insuffisance rénale reste liée à un pronostic sombre

3. The evaluation of MGRS a consensus report of the IKMGRG. Nat Rev Nephrol 15(1):45–59

5. Néphropathie à cylindres myélomateux
- environ 63-87% des IRA dans les MM
• Présentation :
- Age : -/+ 65 ans
- MM de forte masse tumorale (myélome à CL +++)
- IRA souvent contemporaine du diagnostic, parfois IRC progressive
- Insuffisance rénale “nue”
- Bandelettes urinaires parfois négatives
- Protéinurie variable (Albumine< 1g/24h, CLM > 70%)
Alexanian R, et al. Arch Intern Med 1990; 150: 1693 Rota S, et al. Medicine (Baltimore) 1987; 66: 126
Bladé J, et al. Arch Intern Med 1998; 158: 1889 Knudsen LM, et al. Eur J Haematol 2000; 65: 175

6. • Facteurs favorisants:
- Protéinurie de Bence Jones > 2g/24h
- Hypercalcémie (masse tumorale)
- Déshydratation, infection
- Produits de contraste iodés
- Médicaments : diurétiques, Aminoglycosides, AINS, IEC, ARAII
• Diagnostic:
- Contexte
- Electrophorèse des protéines urinaires
- PBR (+ interet pronostic)
Néphropathie à cylindres myélomateux
Ronco P, et al. In : Schrier, Gottschalk. Diseases of the Kidney, 2001 : 2205

7. Physiopathologie de la NCM
Débit urinaire des CL:
Le principal coupable ++++
Condition locales
favorisant:
l’interaction entre CL et
proteines de TH
Néphrotoxicité
intrinseque des CL :
hydrophobocité, charge
éléctrique, glycosylation

8. Le traitement de la NCM
• Avant:
Prévention +++
• Quand l’IR installée :
Traitement symptomatique en urgence
• Quelle chimiothérapie ?
Bortezomib + Dexamethasone
BD + alkylant, thalidomide, lenalidomide..?
• Si IR persistante et âge < 65 ans :
Traitement intensif et autogreffe

10. • Éliminer les LC libres circulantes en urgence ?
• Échanges plasmatiques (EP) ?
n= 97, IRA révélatrice d’un MM (créatinine > 25 mg/L)
5 à 7 EP (50 ml/kg) + VAD ou MP, vs CTH seule
• A 6 mois, aucun effet sur un critère composite incluant la survie d’IR
nécessitant une dialyse et IR sévère (DFG < 30ml/mn)
Traitement de la NCM
Clark WF, et al. Ann Intern Med 2005; 143: 777

11. Après L’échec des échanges plasmatiques!
Y a t-il d’autres moyens pour éliminer les CL

12. MYELOME MULTIPLE
Dialyse HCO
Filtre High cutoff
Larges pores
Basse
permé
abilité
Hte
perméa
bilité
High
cut-off
Toxines urémiques de fble pds moéculaire
Molécules moyennes
FLC
60-65 kDa
90% de chaînes légères éliminées en 3 semaines de HD quotidienne (contre
25% avec PE)
Membranes HCO: High cut-off

14. • Eliminer les LC libres circulantes en urgence ?
• Membrane de dialyse à très haute perméabilité
– “Protein-leaking dialyzer” de nouvelle génération (Gambro HC 1100 ®)
– Diminution franche de la concentration sérique en CL libres (35 à 70% en 2h)
Traitement de la NCM

15. Filtre HCO: résultats des étudesMYELOME MULTIPLE
Filtre HCO: résultats des études
Study Year Pts on
RRT
Disease status Renal biopsy findings Chemotherapy Renal response
Hutchison et al. (JASN) 2007 5 de novo MCN DXM-based regimen 3 (60%) HD indép
Hutchison et al. (CJASN) 2009 19
16 patients – de novo 3 patients –
relapsed
MCN
cyclophosphamide - 7;
thalidomide - 14;
vincristine + doxorubicin
- 1; dexamethasone – all
patients
14 (73.6%) dialysis
independence
Peters et al. (Hemodial Int) 2011 5 de novo MCN VD (bordezomib + DXM)
3 (60%) dialysis
independent
Sinisalo et al. (Am J Hematol) 2012 7 de novo
available in 6 (85.7%) :
MCN
VD - 3; VD + MP - 1; VD +
VADa - 1; RVD - 1; VTD - 1
6 (85.7%) dialysis
independence
Hutchison et al. (Nephrol Dial
Transplant)
2012 67
50 patients – de novo 17 patients –
relapsed
available in 38 (56.7%)
with 86.7% MCN
novel agent used in 56
patients
42 (63%) dialysis
independence
Heyne et al. (Ann Hematol) 2012 19
10 patients – de novo 9 patients –
relapsed or refractory
available in 6 (31.5%) pts
: MCN
novel agent used in 14
patients
14 (73.7%) dialysis
independence
Khalahfallah et al. (Mediterr J
Hematol Infect Dis)
2013 4
3 patients – de novo 1 patient –
relapsed
unknown
VAD - 2; VD - 1 TD - 1
(switched to RD)
3 (75%) dialysis
independence
Tan et al. (Nephrology) 2014 6 de novo MCN VCD - 3; CTD - 1; CD - 2
3 (50%) dialysis
independence
Zanetti et al. (Am J Hematol) 2015 21 de novo 15 (71.4%) MCN
VTD - 13 (ASCT eligible)
VMP - 8 (ASCT ineligible)
16 (76%) dialysis
independence
Attendre EuLITE et MYRE

16. Niveau de preuve très faible
Quand est ce que on peut avoir les resultats
d’une étude controlée et randomisé?

17. : Effect of HCO hemodialysis in Myeloma Cast nephropathy

18. La première réponse: Made in France

19. L’étude MYRE
• Essai randomisé contrôlé comparant hémodialyse intensive (8 x 5h en 10 jours)
sur membranes HCO vs HD conventionnelle HF
• Principaux critères d’inclusion : Présence d’une NCM prouvée histologiquement
avec dépendance à la dialyse après correction des facteurs favorisant l’IRA
• L’ensemble des participants était traité par une chimiothérapie associant
Bortezomib et corticothérapie
• Les patients présentant une MRC stade IV-V, déjà en cours de traitement pour un
MM ou présentant une autre néphropathie à la biopsie (Amylose, Maladie de
Randall) étaient exclus
• Le critère de jugement principal était le sevrage de dialyse à 3 mois

20. Méthodologie: Randomisation

21. Caractéristiques des malades

22. Caratéristiques des malades

23. Résultats
• 98 patients ont été randomisés, 94 inclus dans l’analyse définitive
• L’âge médian était de 68 ans, plus de 50% d’entre eux présentaient une hypertension
avant le diagnostic, 15% étaient diabétiques, 88% avaient une fonction rénale normale
• Concernant le critère de jugement principal : 41% des patients du groupe HCO étaient
sevrés de dialyse à 3 mois, contre 33% du groupe conventionnel
( La différence n’était pas significative p =0.42 )
• Les patients du groupe HCO présentaient cependant une récupération rénale plus
importante à 6 mois (sevrage de dialyse dans 56,5% des cas contre 35.4%, p =0.04) et à
12 mois (sevrage de dialyse dans 60.9% des cas contre 35.4%, p =0.02)

24. Résultats

25. Résultats

26. Résultats

27. Le taux de mortalité
HCO HF
Nombre de décès 9 (20%) 10 (21%)
Infection 7 6
Cardio vasculaire 3 0
Hémorragie 1 0

28. Conclusion
• L’essai est négatif pour le critère de jugement principal :
Pas d’amélioration significative du pronostic rénal à 3 mois
• Il semble cependant que les membranes HCO présentent un intérêt
sur le long terme, à investiguer dans de futures études…

29. MAIS……
• Un effectif plus important aurait peut-être permis de démontrer une différence à 3
mois?
• Le groupe contrôle était traité par hémodialyse seule, l’hémodiafiltration à haut
volume aurait peut-être été plus pertinente?
• Le groupe contrôle était hétérogène quant aux membranes utilisées : Polysulfone,
PMMA, Polyacrilonitrile…

30. Deuxième réponse: britano-germanqiue

31. Méthodologie
• Essai contrôlé de phase 2 multicentrique, randomisé et contrôlé
• Les patients atteints d'un MM récemment diagnostiqué, avec NCM confirmée par
PBR et d'une IRA nécessitant la dialyse dans 16 hôpitaux (Angleterre et
Allemagne)
• Les patients ont été assignés au hasard (1: 1) par génération de nombres
aléatoires pour recevoir une HCO-HD intensive (de 6 à 8 h) ou une HF-HD
standard et ont été stratifiés par âge et centre
• Les patients ont reçu une chimiothérapie à base de Bortézomib, de Doxorubicine
et de Dexaméthasone, puis ont été suivis pendant 2 ans
• Le principal critère d'évaluation était le sevrage de la dialyse après 90 jours

32. Méthodologie

33. Caractéristiques

34. Méthodologie
• 90 patients, dont 43 (48%) ont été randomisés pour recevoir HCO-HD et 47
(52%) ont été randomisés pour recevoir HF-HD
• Les 90 patients ont tous été inclus dans l'analyse du résultat principal
• Un patient (2%) du groupe HF-HD a retiré son consentement avant de
recevoir un traitement
• Neuf (21%) des patients du groupe HCO-HD et deux (4%) des patients du
groupe HF-HD ont abandonné le traitement à l'essai

35. Résultats
• Au bout de 90 jours:
24 patients (56%) du groupe HCO-HD
24 patients (51%) du groupe HF-HD
Étaient sevrés de la dialyse (risque relatif de 1,09 - IC 95% ; p = 0,81)

36. Résultats
Kaplan-Meier graph of overall survival by treatment group
Reverse Kaplan-Meier graph of time to independence from dialysis by treatment group

37. Résultats

38. Résultats
Kaplan-Meier graph of overall survival by treatment group

39. Complications

40. Complications

41. Complications
• En 2 ans, 98 événements indésirables graves ont été rapportés dans le groupe
HCO-HD et 82 événements indésirables graves ont été rapportés dans le groupe
HF-HD
• Les effets indésirables graves les plus fréquents étaient les infections et les
complications cardiovasculaire, thrombotique et musculo-squelettique
• Au cours des 90 premiers jours, 26 infections ont été signalées dans le groupe
HCO-HD et 13 infections dans le groupe HF-HD, dont 14 infections pulmonaires
dans le groupe HCO-HD et 3 infections pulmonaires dans le groupe HF-HD

42. Conclusion :
• Dans cette étude de phase 2, HCO-HD n’a pas amélioré les résultats
cliniques chez les patients atteints de MM et de NCM nécessitant la
dialyse pour une IRA et ayant reçu un traitement de chimiothérapie à
base de Bortézomib par rapport à ceux recevant une HF-HD
• Ces résultats n'appuient pas la poursuite d'une étude de phase 3 sur
l'HCO-HD chez ces patients

43. MAIS……
• L’effectif est faible
• Le groupe contrôle était traité par hémodialyse seule, l’hémodiafiltration à
haut volume aurait peut-être été plus pertinente?
• L’ulisation de dual membrane est responsable des complications??

44. MYRE EULITE