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REIN ET VIH
Mohamed Amine KHALFAOUI
medaminekhalfaoui@gmail.com
Service de Néphrologie-Hémodialyse et Transplantation rénale
CHU Ibn Rochd Casablanca
Un peu d’épidémiologie…
• Prévalence de la MRC difficile à évaluer (définitions ≠:
évaluation combinée protéinurie/eDFG vs eDFG seul, IRA vs IRC,
CG vs MDRD ou CKD-EPI…)
• USA (New York):
- 1239 patients VIH +
- origine afro hispanique 90%
- prévalence MRC = 15,5% (DFG<60ml/min et/ou
protéinurie>1g/l)
- facteurs de risque: âge, ethnie, coinfection VHC, CD4 bas
Chronic kidney disease in HIV infection: an urban epidemic.
Wyatt CM, AIDS 2007
• USA 1988-2004:
- 4509 VIH + et 1746 VIH-, afro-américains
- Incidence IRCT chez VIH+: 9.7/1000 PA (ère HAART)
- >> incidence IRCT dans la population VIH- (6X)
End-stage renal disease and chronic kidney disease in a cohort of African-
American HIV-infected and at-risk HIV-seronegative participants followed
between 1988 and 2004.Lucas GM, AIDS. 2007
• 2000-2007, USA: 4208 cas incidents d’IRCT chez VIH+,
88% afro-américains
Annual Data Report. United State Renal Data System (USRDS) 2009
• EUROSIDA, 6848 VIH+:
- I: 1,05/100PA
- Facteurs de risque de MRC (après ajustement sur les FDR
traditionnels): exposition au ténofovir, indinavir, atazanavir, +/-
lopinavir
Estimated glomerular filtration rate, chronic kidney disease and antiretroviral
drug use in HIV-positive patients. EuroSIDA Study Group, AIDS 2010
• EUROSIDA 2008:
- Prévalence IRCT (transplantés rénaux ou dialysés): 0,5%
- Age médian 47 ans, hommes 73%, sujets noirs 43%
Dialysis and renal transplantation in HIV-infected patients: a European
survey. EuroSIDA Investigators. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010
• COHORTE AQUITAINE ANRS CO3:
Prevalence and factors associated with renal impairment in HIV-infected patients,
ANRS C03 Aquitaine Cohort, France.
Groupe d'Epidémiologie Clinique du SIDA en Aquitaine. HIV Med. 2010
• 2588 patients entre janvier 2004 et août 2006:
- Age médian 41,9 ans; H 74,3%; MSM 42%;
- CD4 430/mm^3, 60% CV indétectable;
- exposition aux ARV 92%;
- ethnie?...
.
• Prévalence globale IR (CC selon Cockcroft et Gault
<90ml/min): 39%
- 60ml/min < CC < 90ml/min: 34,2%
- 30ml/min < CC < 60ml/min: 4,4%
- 15ml/min < CC < 30ml/min: 0,3% 4,9%
- < 15ml/min: 0,2%
• Facteurs associés à l’’insuffisance rénale:
- Sexe féminin, âge > 40ans, BMI < 22
- HTA
- Exposition au TDF ou IDV > 1 an.
Role of traditional risk factors and antiretroviral drugs in the incidence of chronic
kidney disease, ANRS CO3Aquitaine cohort, France, 2004-2012. Morlat P, Groupe
D’epidémiologie Clinique du Sida en Aquitaine (Gecsa), PloS One. 2013
- 4350 patients entre 2004 et 2012, eDFG à l’inclusion >60ml/min/1,73m^3
(MDRD)
- Incidence MRC 0,95/100PA;
- Diminution eDFG : médiane = 9ml/min/1,73m^/an
- Facteurs associés à une incidence accrue de MRC (analyse
multivariée):
- Non spécifiques: âge> 45 ans, sexe féminin, diabète, dyslipidémie, HTA,
clairance initiale < 80ml/min/1,73m^3 (77%)
- Spécifiques: CD4<200/mm^3, stade SIDA, exposition au TDF
- En cas d’exposition au TDF: incidence MRC plus importante si prise
concomittante d’IP pendant > 12 mois (IRR=3 vs 1,3 sans IP associés)
- Chez tous les patients développant une MRC: préexistence d’au
moins 1 facteur de risque non spécifiquement lié au VIH.
Il existe donc des facteurs d’aggression
multiples…
Infection VIH, ses
causes
dysimmunitaires,
ses IO (HIVAN, GN à
immuns complexes, MAT,
SRIS, DILS, BK…)
Néphrotoxiques (ATB,
PDC iodés, ARV…)
Facteurs de risque CV
(troubles lipidiques,
glycémiques, surpoids,
tabac…)
Co-infection VHC
Susceptibilité génétique (risque X4 si origine
subsaharienne pour IRCT sur HTA, diabète,
glomérulopathies)
Types d’atteinte rénale (1)
GLOMERULAIRES
TUBULO-
INTERSITIELLES
VASCULAIRES
-HIVAN (sujets noirs++)
-GN à immuns
complexes
(sujets caucasiens ++)
- « lupus-like »
- GN IgA
- GNMP
- GEM
- GN post-infectieuse
-HSF « classique »
- Autres
1) HIVAN: 1ère cause d’IRCT (cohortes nord-américaines et
européennes); sujets d’origine subsaharienne +++
2) GN à immuns complexes (« lupus-like », GN IgA, GNMP, GEM, GN
post-infectieuses):
- pas de caractéristiques histopathologiques particulières
par rapport aux formes primitives;
- rôle pathogénique direct du virus? (données de ME + IgA
dirigés contre Ag viraux de surface)
- sujets caucasiens +++
- efficacité des ARV moins évidente que pour l’HIVAN
3) HSF classique
4) Autres atteintes glomérulaires: néphropathie diabétique,
LGM…
ATTEINTES GLOMERULAIRES
HIV-associated kidney glomerular diseases: changes with time and
HAART. Francois-Xavier Lescure, E. Plaisier, Nephrol Dial Transplant
2012.
ATTEINTES GLOMERULAIRES
HSF classique vs HIVAN :
- Sujets noirs 60,9 vs 96,2%
- Infection plus ancienne et
mieux contrôlée
- Moins d’IRC sévère
- Taux d’exposition aux ARV
plus élevé
- Plus de co-infection VHC
- Plus d’HTA et de
dyslipidémie
- Pas de différence dans le
niveau de protéinurie
Types d’atteinte rénale (2)
GLOMERULAIRES
TUBULO-
INTERSITIELLES
VASCULAIRES
-HIVAN (sujets noirs++)
-GN à immuns
complexes
(sujets caucasiens ++)
- « lupus-like »
- GN IgA
- GNMP
- GEM
- GN post-infectieuse
-HSF « classique »
- Autres
- Médicamenteuses
- Toxicité cellulaire
tubulaire directe
- Immuno-allergique
- Cristallisation intratubulaire
- Infectieuses (IO)
- Immunologiques:
- IRIS
- DILS
Characteristics of Patients
with HIV and Biopsy-Proven
Acute Interstitial Nephritis.
Shyam M. Parkhie, Clin J Am
Soc Nephrol , 2010.
• NIA = 11% des 262
biopsies analysées
• Cause médicamenteuse =
72%
• AINS+++, SMZ/TMP
ATTEINTES TUBULO-INTERSTITIELLES
ATTEINTES TUBULO-INTERSTITIELLES
• IRIS et DILS
- Association à une atteinte systémique
- IRA, protéinurie tubulaire, leucocyturie
- Imagerie: néphromégalie
- DILS: acidose tubulaire sévère, diabète insipide néphrogénique
- Histologie: infiltration cellulaire massive:
- IRIS: polymorphe (lymphocytes B et T, macrophages), parfois
granulomateuse
- DILS: T CD8 +
- Traitement: corticothérapie
- IRIS: excellente corticosensibilité, rémission durable
- DILS: évolution par poussées corticosensibles
Types d’atteinte rénale (3)
GLOMERULAIRES
TUBULO-
INTERSITIELLES
VASCULAIRES
-HIVAN (sujets noirs++)
-GN à immuns
complexes
(sujets caucasiens ++)
- « lupus-like »
- GN IgA
- GNMP
- GEM
- GN post-infectieuse
-HSF « classique »
- Autres
- Médicamenteuses
- Toxicité cellulaire
tubulaire directe
- Immuno-allergique
- Cristallisation intratubulaire
- Infectieuses (IO)
- Immunologiques:
- IRIS
- DILS
- Néphro-
angiosclérose
- MAT…
Evolution du profil des maladies rénales
depuis l’avènement des ARV
É. DAUGAS et B.
DEROURE
FLAMMARION
MÉDECINE-SCIENCES
— ACTUALITÉS
NÉPHROLOGIQUES
2008
Difficile de s’en sortir sans…
… la PBR!
Predictors of complication after percutaneous ultrasound-guided kidney biopsy
in HIV-infected individuals: possible role of hepatitis C and HIV co-infection.
Tabatabai S, Clin J Am Soc Nephrol 2009
= PBR per-cutanée: pas de sur-risque dans la population
VIH+
HIVAN
Epidémiologie
• 1ers cas rapportés en 1984, chez des patients afro-américains/
haïtiens
• 1ère cause d’IRCT chez patients VIH+ aux USA et en France
• 3ème cause d’IRCT dans la population Afro-Américaine
âgée de 20 à 64 ans
Winston JA, Burns GC, Klotman PE: The human immunodeficiency virus (HIV)
epidemic and HIV-associated nephropathy. Semin Nephrol 18, 1998
• Cohorte DIVA: HIVAN = 39% des patients VIH+ hémodialysés
Outcome and prognosis factors in HIV-infected hemodialysis patients.
Tourret J Clin J Am Soc Nephrol 2006
The clinical characteristics of HIV-infected patients receiving dialysis in France
between 1997 and 2002. Vigneau C, Kidney Int 2005
Une présentation clinique classique
• Sujets masculins, issus de populations noires
• Taux de CD4 bas, réplication virale +++
• Le plus souvent non traités
• Syndrome néphrotique impur
• OMI inconstants
• Insuffisance rénale rapidement progressive
• Hématurie microscopique inconstante
• HTA inhabituelle
• Echographie: reins augmentés de taille, hyperéchogènes
…mais pas toujours:
Presentation of HIV-associated
nephropathy and outcome in
HAART-treated patients. Naïke
Bigé, Nephrol Dial Transplant (2012)
Histologie caractéristique
1- Lésions d’HSF sévère, avec collapsus du floculus
2- Dilatations tubulaires pseudo-kystiques
3- Infiltrat interstitiel inflammatoire
Presentation of HIV-associated nephropathy and outcome in
HAART-treated patients. Naïke Bigé, Nephrol Dial Transplant (2012)
Glomérule normal
HSF collapsante
HIV-associated kidney glomerular diseases: changes with time and
HAART. Francois-Xavier Lescure, E. Plaisier, Nephrol Dial Transplant
2012.
Physiopathologie: rôles indissociables de
l’infection virale et de la prédisposition
génétique
1) Restriction ethnique aux sujets originaires
d’Afrique sub-saharienne: le rôle des variants APOL1
Association of Trypanolytic ApoL1 Variants with Kidney Disease in African-
Americans, Genovese, Science. 2010
Plus de HSF et d’IRCT sur HTA chez les patients Afro-Américains
= susceptibilité génétique conférée par un polymorphisme du gène APOL1,
localisé sur le chromosome 22, plutôt que du gène MYH9 tel qu’évoqué
initialement.
- 205 sujets afro-américains
avec HSF prouvée par PBR
vs 180 sujets afro-
américains contrôles
- Région du dernier exon
d’APOL1 = association
génétique forte avec HSF
- Signal maximal pour 2
variants correspondant à
l’haplotype « G1 »
- Fréquence de G1 = HSF
52%, contrôles 18%
- Après régression
logistique, identification
d’un second signal: allèle
« G2 »
- HSF 23%, cas contrôles
15%
- Disparition de l’association
HSF-variants MYH9 après
contrôle pour G1 et G2
• 1000 Genomes Project:
 fréquence allélique G1: 40% des chromosomes Yoruba (Nigéria),
0% des chromosomes Européens, Japonais, Chinois.
 G2: 3 génomes Yoruba, 0 pour les autres groupes.
• Sélection naturelle des haplotypes G1 et G2…
 statistique iHS: augmentation de la fréquence allélique de G1, en
faveur d’une sélection naturelle de cet allèle dans les populations
africaines; moins évident pour G2.
• … pour contrer les adaptations de Trypanosoma brucei
rhodiense?
- apoL-1= protéine humaine conférant une résistance naturelle aux
trypanosomes africains (T. b. gambiense et rhodesiense) par son activité
trypanolytique = formation de pores dans la membrane parasitaire;
- Acquisition au cours du temps de mécanismes de résistance à l’apoL-1 :
pour T. b. rhodesiense = protéine SRA (Serum Resistance-associated
protein), qui interagit avec l’hélice C-terminale d’apoL-1, bloquant sa
capacité à détruire les trypanosomes.
- G1 et G2: localisés sur ce domaine C-terminal…
- Analyse in vitro de l’activité trypanolytique de 75 échantillons de plasma
avec différentes combinaisons de G2 et G1: lyse de tous les
trypanosomes T. b. rhodesiense, SRA- et SRA+…
= restauration de l’activité trypanolytique par blocage de la liaison à SRA
• Avantage hétérozygote:
- Hétérozygote G1 et hétérozygote G2 : protection contre l’infection à
T.b. rhodesiense
- Homozygote G1/G1, homozygote G2/G2, hétérozygote composite
G1/G2 : surrisque de MRC
Distribution des variants
APOL1 G1 et G2
APOL1 genetic variants in focal segmental glomerulosclerosis and HIV-
associated nephropathy. Kopp JB, J Am Soc Nephrol. 2011
- Association forte entre G1/G1, G2/G2, G1/G2 et HIVAN:
OR 29%!
=> comparable au rôle joué par le tabac dans le cancer bronchopulmonaire
NPC!
- Allèle G1 384M probablement non pathogène
- Risque estimé de développer une HIVAN chez un patient afro-américain
VIH+ non traité:
- 0 allèle APOL1 à risque: 2,5%
- 1 allèle APOL1 à risque: 4%
- 2 allèles APOL1 à risque : 50%!
• Rôle physiopathologique de
l’apolipoprotéine L1??
=> Protéine détectée dans les
podocytes glomérulaires (E), les
cellules tubulaires proximales (C), et
les cellules endothéliales des
artérioles intra-rénales (G)
APOL1 localization in normal kidney and
nondiabetic kidney disease.
Madhavan SM, J Am Soc Nephrol. 2011
• Modification de la distribution de l’ApoL1 dans l’HIVAN?
(majoration du signal au niveau des parois des artérioles, au
détriment du signal dans les glomérules)
• Sous-groupe de cellules musculaires lisses (α-SMA) de la
média des artérioles rénales + pour ApoL1…
=> vers la découverte d’un mécanisme vasculaire
intervenant dans la genèse de la maladie chez les
patients originaires d’Afrique subsaharienne?
• Autres facteurs génétiques de l’hôte: HIVAN 1 et
HIVAN 2
• Gharavi et al: locus sur le chromosome 3 (modèle murin) fortement
associé à l’HIVAN => « HIVAN 1 »
• Papeta et al: expression d’un gène podocytaire, (Nphs2, codant
pour la podocine) régulée par HIVAN 1 et un autre locus sur le
chromosome 13, « HIVAN 2 » (modèle murin)
=> Altération de la régulation des gènes podocytaires par l’infection à
VIH1 en présence d’allèles de susceptibilité
2) L’expression intrarénale du génome viral est
indispensable au développement des lésions d’HIVAN
• L’épithélium rénal constitue un compartiment viral distinct
Renal Epithelium Is a Previously Unrecognized Site of
HIV-1 Infection, BRUGGEMAN, JASN 2000
DNA in situ PCRIn situ hybridization for HIV-1 mRNA
Replication and compartmentalization of HIV-1 in kidney epithelium of patients
with HIV-associated nephropathy. Marras D, Nat Med. 2002
= Analyse phylogénétique comparative de séquences virales
obtenues de cellules épithéliales rénales et de cellules
mononuclées du sang périphérique: évolution spécifique du virus
infectant les cellules rénales.
=> REIN = RESERVOIR VIRAL
• Mécanisme de l’infection des cellules de l’épithélium
rénal: l’énigme reste entière
• pas d’expression des récepteurs de surface (CD4) ni des
corécepteurs (CXCR4, CCR5)
• Ping and al.:
• Transfert direct de l’ARN viral des lymphocytes T CD4+ infectés vers les
cellules de l’épithélium rénal;
• nécessite une adhésion cellule-cellule stable, des protéinoglycanes de
surface, mais est indépendant de l’expression de Env.
• Le virus transféré conduit à la synthèse de novo des protéines virales
dans les cellules rénales
Virological Synapses Allow HIV-1 Uptake and Gene Expression in Renal Tubular
Epithelial Cells. Ping Chen, J Am Soc Nephrol. 2011
3) Dédifférenciation et prolifération podocytaire:
Rôle de Nef et Vpr, qui interfèrent avec certaines voies de
signalisation cellulaire:
- Nef => dysfonction podocytaire
- Vpr => apoptose des cellules tubulaires
4) Inflammation tubulo-interstitielle
- Up régulation des médiateurs pro-inflammatoire
Evolution et pronostic
HIV-associated nephropathy: outcome and prognosis factors. Groupe d' Etudes
Néphrologiques d'Ile de France. Laradi A, J Am Soc Nephrol. 1998
• Facteurs de mauvais pronostic:
• Degré d’insuffisance rénale au diagnostic
• Intensité et degré de la protéinurie
• Degré d’anémie
• Taux de CD4
• Survie médiane:
• À 6 mois: 73%
• À 12 mois: 55%
• À 36 mois: 38%
• Survie rénale médiane:
16,6 mois
Presentation of HIV-associated nephropathy and outcome in HAART-treated
patients. Naïke Bigé, Nephrol Dial Transplant (2012)
• Evolution vers l’IRCT dans plus de la moitié des cas
• Survie rénale médiane: 40 mois
• Donc amélioration du pronostic mais le pronostic reste
mauvais, malgré la mise sous ttt de tous les patients et la
négativation de la charge virale chez la moitié d’entre eux:
• HAART débuté trop tard?
• Compartiment rénal difficilement accessible aux ARV?
• Mauvaise adaptation posologique des ARV à la fonction rénale?
!! Fréquence des erreurs de dosage chez les patients
dialysés en France!! (Tourret, 2007)
Traitement
• Agents pharmacologiques utilisés:
• Corticoïdes
• Bloqueurs du SRA
• ARV
• Essais randomisés contrôlés = 0
Interventions for HIV-associated nephropathy. Ismail Yahaya, Editorial Group:
Cochrane Renal Group. 2013
• Bénéfice rénal de l’HAART : OUI
- données individuelles:
Wali 1998: amélioration spectaculaire des caractéristiques
cliniques et histologiques d’un patient atteint d’HIVAN et traité
par HAART :
* au diagnostic: DFG 7 ml/min (=> HD) et protéinurie ~ 10 g/j
* après introduction HAART: sevrage de la dialyse après treize
semaines, créatinine plasmatique 132 μmol/l, protéinurie <1g/j; biopsie rénale de
contrôle: disparition des lésions d’HIVAN et en particulier de podocytose!
Baltimore, 11 732 PA, 1989 à
2001:
 diminution de l’incidence
de l’HIVAN chez les
patients traités par HAART:
réduction du risque
estimée à 60 % après
analyse multivariée
 surtout lorsque l’HAART
est introduite précocement
- données collectives:
Highly active antiretroviral therapy and the incidence of HIV-1-associated
nephropathy: a 12-year cohort study. Gregory M. Lucas, AIDS 2004
• Bénéfices des bloqueurs du SRA : sans doute
• Bénéfice de la corticothérapie: controversé
• Bases physiopathologiques: inflammation tubulo-
interstitielle
• Attention rapport bénéfice-risque (infectieux+++)
• A réserver aux formes aggressives et/ou en cas
d’infiltrat inflammatoire majeur à la PBR
• 1 essai randomisé en cours: effet du saquinavir?
(INVIRASE®)
A study of Saquinavir soft gel capsules (SGC) used in combination with
two other anti-HIV drugs in patients with HIV-associated kidney disease
Methods Open-label, non-comparative, randomised
Participants 18 years and older of both sex
Interventions Nelfinavir mesylate, saquinavir, lamivudine and stavudine
Outcomes Progression of kidney disease, level of HIV, drug level in the
body
NEPHROTOXICITE DES
ANTIRETROVIRAUX
Adaptation posologique des ARV
• Un certain nombre d’ARV nécessite une adaptation
posologique dès que eDFG<50 mL/min/1,73 m2
MORLAT 2013
• Néphrotoxicité des ARV: 3 mécanismes :
- Toxicité tubulaire directe,
- Réaction immunoallergique interstitielle
- Précipitation intratubulaire (avec ou sans
formations de lithiases)
• 3 coupables principaux:
- indinavir
- ténofovir
- atazanavir
Rein et infection par le virus de l’immunodéficience humaine Emmanuelle Plaisier,
François-Xavier Lescure, Pierre Ronco, Presse Med. 2012
Néphrotoxicité de l’indinavir
• 1ère antiprotéase à l’origine de complications uro-
néphrologiques symptomatiques chez presque 10 % des
patients
• Coliques néphrétiques et/ou IRA secondaire:
• à la cristallisation intratubulaire de la molécule,
• à une atteinte interstitielle aiguë,
• et/ou à la formation de macrolithiases avec obstruction urologique.
• Prescription devenue marginale
• Lésions séquellaires interstitielles chroniques
Néphrotoxicité du ténofovir
• TDF = fumarate de ténofovir disoproxil ; analogue
nucléotidique acyclique de la transcriptase inverse
• Élimination rénale par filtration glomérulaire et sécrétion
tubulaire active (via des transporteurs au pôle basal :OAT1 et OAT3,
et apical :MRP4 MRP2, des cellules tubulaires proximales)
• Apparition d’une toxicité tubulaire les 12 à 18 mois suivant
son initiation = sd de FANCONI.
• Tableau biologique est parfois incomplet, mais
hypophosphorémie quasi-constante
FANCONI = trouble de la fonction
tubulaire proximale:
• Hypophosphatémie
• Hypouricémie
• Hypokaliémie
• Glycosurie normoglycémique
• Amino-acidurie
• Acidose tubulaire proximale
• Protéinurie de bas poids moléculaire
http://www.pbfluids.com
=> ostéomalacie, insuffisance rénale progressive
• Tubulopathie au ténofovir : épithélium tubulaire irrégulier,
vacuolisation cytoplasmique, noyaux dysmorphiques
• Facteurs de risque de développer une tubulotoxicité sous TDF:
• maladie rénale pré-existante ++
• Diabète,
• VHC,
• Faible poids corporel
• âge avancé
• utilisation concomitante d’IP/r
• taux de CD4 bas.
• Examen microscopique et ultrastructural : hypothèse
mitochondriale de la toxicité du ténofovir
• Influence de variants génétiques dans les gènes ABCC2 et
ABCC4, codant respectivement pour les transporteurs
tubulaires apicaux MRP2 et MRP4: controversée
Rodriguez-Nóvoa S, Renal toxicity associated with
tenofovir use. Expert Opin Drug Saf 2010
• CAT:
• Arrêt de la molécule
• Supplémentation en phosphore, potassium et bicarbonates,
recharge en vitamine D
• Evolution:
• Régression des signes de tubulopathie proximale 2 à 4 mois après
l’arrêt
• Régression de l’insuffisance rénale: inconstante
• Impact du TDF sur la fonction rénale à moyen et long terme:
débattu
 Toute prescription de TDF doit être précédée d’une
évaluation du DFG et de la phosphorémie à jeun.
 Surveillance sous traitement: mensuelle durant la
première année, puis trimestrielle.
Néphrotoxicité de l’atazanavir
• Antiprotéase métabolisé par le foie mais ayant une faible
excrétion tubulaire
• Complication uro-néphrologique = lithiase rénale (~1 %) ;
30 cas déclarés entre 2002 et 2006 aux États-Unis (Food
and Drug Administration)
• Délai moyen entre l’initiation du traitement et l’événement
lithiasique : 19 mois.
• Facteur de risque: maladie lithiasique préexistante (17 à
42 % des patients.)
• Manifestations cliniques = colique néphrétique, parfois
compliquée d’une IRA d’origine obstructive (rare)
• Composition des calculs : atazanavir seul (radio-
transparents) ou mélange d’atazanavir et d’oxalate de
calcium.
• CAT: hyperhydratation, arrêt de l’atazanavir, acidifiants
urinaires, bilan métabolique de maladie lithiasique.
• A noter: exceptionnels cas de néphrite interstitielle aiguë
granulomateuse (précipitation intratubulaire et
intraparenchymateuse de cristaux d’atazanavir)
• !! Les études de cohorte sur l’insuffisance rénale ont
toutes évoqué un signal concernant l’exposition prolongée
à l’atazanavir
L’avenir proche…
1) Arrivée sur le marché européen d’une nouvelle
trithérapie en une prise unique quotidienne associant
elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir TDF
(Stribild®, laboratoire GILEAD)
- Cobicistat = nouvel agent d’optimisation des IP
- Produit commercialisé aux USA depuis 2012
Résultats à 48 semaines de l’étude de phase 3 comparant
elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovirDF (=“Quad”) à
atazanavir/ritonavir+ emtricitabine/ténofovirDF chez des sujets infectés
par le VIH-1 naïfs de traitement
G. Pialoux1, E. DeJesus2, J K Rockstroh3, K. Henry4, J. Gathe5, B.
Kearney6, et l’équipe de l’étude 103
13e Journées Nationales d’Infectiologie
13-15 Juin 2012
- Pas d’infériorité de Quad sur ATV/r + FTC/TDF en terme de réponse
virologique
- Majoration significative de la créatininémie à 48 semaines dans
le groupe Quad (+11 µmol/l vs + 7 µmo/l, p<0.0.01)
- …impact? En fait l’élévation de la créatininémie serait due à une
diminution de la sécrétion tubulaire de la créatinine par inhibition
du transporteur MATE1 (Effect on cobicistat on renal function,
German, Clinical Sciance 2012)
=> principe de précaution: pas de prescription de « Quad » si
eDFG<70ml/min
2) Bientôt une nouvelle prodrogue du TENOFOVIR: le
ténofovir alafénamide (TAF)
- Taux plasmatiques 90% moindres que TDF, mais concentrations
intracellulaires 5 fois plus élevées
- A 24 semaines, élévation de la créatininémie significativement
plus basse dans le groupe TAF vs TDF (0.07 vs 0.12mg/dl, p=0.02)
- Moins d’effets osseux
Comparative Study of Tenofovir Alafenamide vs Tenofovir Disoproxil
Fumarate, Each with Elvitegravir, Cobicistat, and Emtricitabine, for HIV
Treatment ,
A Zolopa, 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections
March 5, 2013
RECOMMANDATIONS FRANCAISES =
RAPPORT MORLAT 2013
• L’évaluation des paramètres rénaux doit faire partie du
bilan préthérapeutique initial de tout patient VIH+…
• … et de son suivi:
• au moins annuellement
• voire tous les 6 mois en cas d’association à 2 facteurs de
risque néphrologique ou plus :
-âge > 50 ans,
-sexe féminin,
- origine africaine ou antillaise,
- co-infections virales VHC ou VHB,
- HTA,
- diabète,
- dyslipidémie,
- CD4 < 200/mm3,
- ou exposition à l’indinavir, à l’atazanavir ou au ténofovir)
• Cas particulier du ténofovir:
- Chez les patients présentant un DFG < 80 ml/mn,
le ténofovir devra être utilisé selon la balance
bénéfice/risques tenant compte notamment de la présence
d’autres facteurs de risque d’insuffisance rénale.
- À partir d’un DFG ≤ 60 ml/mn confirmé, si le
ténofovir ne peut être évité, il est recommandé d’effectuer
un dosage plasmatique du médicament afin d’en réduire la
posologie en cas de concentration élevée
• Transplantation et VIH
« Take home message » (enfin!...)
• Le spectre des atteintes rénales liées au VIH change, mais la
prévalence de l’IRCT ne diminue pas.
• Augmentation de l’incidence des néphropathies non
spécifiquement liées au VIH => contrôle des FDR CV +++++
• Avoir la PBR facile…
• HIVAN = vers un nouveau problème de santé publique dans
les pays d’Afrique Sub-saharienne? (rôle des variants APOL1)
• HIVAN = indication à l’introduction d’une trithérapie ARV quel
que soit le taux de CD4
• Penser à l’adaptation posologique des anti-rétroviraux!!
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  • 1. REIN ET VIH Mohamed Amine KHALFAOUI medaminekhalfaoui@gmail.com Service de Néphrologie-Hémodialyse et Transplantation rénale CHU Ibn Rochd Casablanca
  • 2. Un peu d’épidémiologie… • Prévalence de la MRC difficile à évaluer (définitions ≠: évaluation combinée protéinurie/eDFG vs eDFG seul, IRA vs IRC, CG vs MDRD ou CKD-EPI…) • USA (New York): - 1239 patients VIH + - origine afro hispanique 90% - prévalence MRC = 15,5% (DFG<60ml/min et/ou protéinurie>1g/l) - facteurs de risque: âge, ethnie, coinfection VHC, CD4 bas Chronic kidney disease in HIV infection: an urban epidemic. Wyatt CM, AIDS 2007
  • 3. • USA 1988-2004: - 4509 VIH + et 1746 VIH-, afro-américains - Incidence IRCT chez VIH+: 9.7/1000 PA (ère HAART) - >> incidence IRCT dans la population VIH- (6X) End-stage renal disease and chronic kidney disease in a cohort of African- American HIV-infected and at-risk HIV-seronegative participants followed between 1988 and 2004.Lucas GM, AIDS. 2007 • 2000-2007, USA: 4208 cas incidents d’IRCT chez VIH+, 88% afro-américains Annual Data Report. United State Renal Data System (USRDS) 2009
  • 4. • EUROSIDA, 6848 VIH+: - I: 1,05/100PA - Facteurs de risque de MRC (après ajustement sur les FDR traditionnels): exposition au ténofovir, indinavir, atazanavir, +/- lopinavir Estimated glomerular filtration rate, chronic kidney disease and antiretroviral drug use in HIV-positive patients. EuroSIDA Study Group, AIDS 2010 • EUROSIDA 2008: - Prévalence IRCT (transplantés rénaux ou dialysés): 0,5% - Age médian 47 ans, hommes 73%, sujets noirs 43% Dialysis and renal transplantation in HIV-infected patients: a European survey. EuroSIDA Investigators. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010
  • 5. • COHORTE AQUITAINE ANRS CO3: Prevalence and factors associated with renal impairment in HIV-infected patients, ANRS C03 Aquitaine Cohort, France. Groupe d'Epidémiologie Clinique du SIDA en Aquitaine. HIV Med. 2010 • 2588 patients entre janvier 2004 et août 2006: - Age médian 41,9 ans; H 74,3%; MSM 42%; - CD4 430/mm^3, 60% CV indétectable; - exposition aux ARV 92%; - ethnie?... .
  • 6. • Prévalence globale IR (CC selon Cockcroft et Gault <90ml/min): 39% - 60ml/min < CC < 90ml/min: 34,2% - 30ml/min < CC < 60ml/min: 4,4% - 15ml/min < CC < 30ml/min: 0,3% 4,9% - < 15ml/min: 0,2% • Facteurs associés à l’’insuffisance rénale: - Sexe féminin, âge > 40ans, BMI < 22 - HTA - Exposition au TDF ou IDV > 1 an.
  • 7. Role of traditional risk factors and antiretroviral drugs in the incidence of chronic kidney disease, ANRS CO3Aquitaine cohort, France, 2004-2012. Morlat P, Groupe D’epidémiologie Clinique du Sida en Aquitaine (Gecsa), PloS One. 2013 - 4350 patients entre 2004 et 2012, eDFG à l’inclusion >60ml/min/1,73m^3 (MDRD) - Incidence MRC 0,95/100PA; - Diminution eDFG : médiane = 9ml/min/1,73m^/an - Facteurs associés à une incidence accrue de MRC (analyse multivariée): - Non spécifiques: âge> 45 ans, sexe féminin, diabète, dyslipidémie, HTA, clairance initiale < 80ml/min/1,73m^3 (77%) - Spécifiques: CD4<200/mm^3, stade SIDA, exposition au TDF - En cas d’exposition au TDF: incidence MRC plus importante si prise concomittante d’IP pendant > 12 mois (IRR=3 vs 1,3 sans IP associés) - Chez tous les patients développant une MRC: préexistence d’au moins 1 facteur de risque non spécifiquement lié au VIH.
  • 8. Il existe donc des facteurs d’aggression multiples… Infection VIH, ses causes dysimmunitaires, ses IO (HIVAN, GN à immuns complexes, MAT, SRIS, DILS, BK…) Néphrotoxiques (ATB, PDC iodés, ARV…) Facteurs de risque CV (troubles lipidiques, glycémiques, surpoids, tabac…) Co-infection VHC Susceptibilité génétique (risque X4 si origine subsaharienne pour IRCT sur HTA, diabète, glomérulopathies)
  • 9. Types d’atteinte rénale (1) GLOMERULAIRES TUBULO- INTERSITIELLES VASCULAIRES -HIVAN (sujets noirs++) -GN à immuns complexes (sujets caucasiens ++) - « lupus-like » - GN IgA - GNMP - GEM - GN post-infectieuse -HSF « classique » - Autres
  • 10. 1) HIVAN: 1ère cause d’IRCT (cohortes nord-américaines et européennes); sujets d’origine subsaharienne +++ 2) GN à immuns complexes (« lupus-like », GN IgA, GNMP, GEM, GN post-infectieuses): - pas de caractéristiques histopathologiques particulières par rapport aux formes primitives; - rôle pathogénique direct du virus? (données de ME + IgA dirigés contre Ag viraux de surface) - sujets caucasiens +++ - efficacité des ARV moins évidente que pour l’HIVAN 3) HSF classique 4) Autres atteintes glomérulaires: néphropathie diabétique, LGM… ATTEINTES GLOMERULAIRES
  • 11. HIV-associated kidney glomerular diseases: changes with time and HAART. Francois-Xavier Lescure, E. Plaisier, Nephrol Dial Transplant 2012. ATTEINTES GLOMERULAIRES HSF classique vs HIVAN : - Sujets noirs 60,9 vs 96,2% - Infection plus ancienne et mieux contrôlée - Moins d’IRC sévère - Taux d’exposition aux ARV plus élevé - Plus de co-infection VHC - Plus d’HTA et de dyslipidémie - Pas de différence dans le niveau de protéinurie
  • 12. Types d’atteinte rénale (2) GLOMERULAIRES TUBULO- INTERSITIELLES VASCULAIRES -HIVAN (sujets noirs++) -GN à immuns complexes (sujets caucasiens ++) - « lupus-like » - GN IgA - GNMP - GEM - GN post-infectieuse -HSF « classique » - Autres - Médicamenteuses - Toxicité cellulaire tubulaire directe - Immuno-allergique - Cristallisation intratubulaire - Infectieuses (IO) - Immunologiques: - IRIS - DILS
  • 13. Characteristics of Patients with HIV and Biopsy-Proven Acute Interstitial Nephritis. Shyam M. Parkhie, Clin J Am Soc Nephrol , 2010. • NIA = 11% des 262 biopsies analysées • Cause médicamenteuse = 72% • AINS+++, SMZ/TMP ATTEINTES TUBULO-INTERSTITIELLES
  • 14. ATTEINTES TUBULO-INTERSTITIELLES • IRIS et DILS - Association à une atteinte systémique - IRA, protéinurie tubulaire, leucocyturie - Imagerie: néphromégalie - DILS: acidose tubulaire sévère, diabète insipide néphrogénique - Histologie: infiltration cellulaire massive: - IRIS: polymorphe (lymphocytes B et T, macrophages), parfois granulomateuse - DILS: T CD8 + - Traitement: corticothérapie - IRIS: excellente corticosensibilité, rémission durable - DILS: évolution par poussées corticosensibles
  • 15. Types d’atteinte rénale (3) GLOMERULAIRES TUBULO- INTERSITIELLES VASCULAIRES -HIVAN (sujets noirs++) -GN à immuns complexes (sujets caucasiens ++) - « lupus-like » - GN IgA - GNMP - GEM - GN post-infectieuse -HSF « classique » - Autres - Médicamenteuses - Toxicité cellulaire tubulaire directe - Immuno-allergique - Cristallisation intratubulaire - Infectieuses (IO) - Immunologiques: - IRIS - DILS - Néphro- angiosclérose - MAT…
  • 16. Evolution du profil des maladies rénales depuis l’avènement des ARV É. DAUGAS et B. DEROURE FLAMMARION MÉDECINE-SCIENCES — ACTUALITÉS NÉPHROLOGIQUES 2008
  • 17. Difficile de s’en sortir sans… … la PBR!
  • 18. Predictors of complication after percutaneous ultrasound-guided kidney biopsy in HIV-infected individuals: possible role of hepatitis C and HIV co-infection. Tabatabai S, Clin J Am Soc Nephrol 2009 = PBR per-cutanée: pas de sur-risque dans la population VIH+
  • 19. HIVAN
  • 20. Epidémiologie • 1ers cas rapportés en 1984, chez des patients afro-américains/ haïtiens • 1ère cause d’IRCT chez patients VIH+ aux USA et en France • 3ème cause d’IRCT dans la population Afro-Américaine âgée de 20 à 64 ans Winston JA, Burns GC, Klotman PE: The human immunodeficiency virus (HIV) epidemic and HIV-associated nephropathy. Semin Nephrol 18, 1998 • Cohorte DIVA: HIVAN = 39% des patients VIH+ hémodialysés Outcome and prognosis factors in HIV-infected hemodialysis patients. Tourret J Clin J Am Soc Nephrol 2006 The clinical characteristics of HIV-infected patients receiving dialysis in France between 1997 and 2002. Vigneau C, Kidney Int 2005
  • 21. Une présentation clinique classique • Sujets masculins, issus de populations noires • Taux de CD4 bas, réplication virale +++ • Le plus souvent non traités • Syndrome néphrotique impur • OMI inconstants • Insuffisance rénale rapidement progressive • Hématurie microscopique inconstante • HTA inhabituelle • Echographie: reins augmentés de taille, hyperéchogènes
  • 22. …mais pas toujours: Presentation of HIV-associated nephropathy and outcome in HAART-treated patients. Naïke Bigé, Nephrol Dial Transplant (2012)
  • 23. Histologie caractéristique 1- Lésions d’HSF sévère, avec collapsus du floculus 2- Dilatations tubulaires pseudo-kystiques 3- Infiltrat interstitiel inflammatoire Presentation of HIV-associated nephropathy and outcome in HAART-treated patients. Naïke Bigé, Nephrol Dial Transplant (2012) Glomérule normal HSF collapsante
  • 24. HIV-associated kidney glomerular diseases: changes with time and HAART. Francois-Xavier Lescure, E. Plaisier, Nephrol Dial Transplant 2012.
  • 25. Physiopathologie: rôles indissociables de l’infection virale et de la prédisposition génétique 1) Restriction ethnique aux sujets originaires d’Afrique sub-saharienne: le rôle des variants APOL1 Association of Trypanolytic ApoL1 Variants with Kidney Disease in African- Americans, Genovese, Science. 2010 Plus de HSF et d’IRCT sur HTA chez les patients Afro-Américains = susceptibilité génétique conférée par un polymorphisme du gène APOL1, localisé sur le chromosome 22, plutôt que du gène MYH9 tel qu’évoqué initialement.
  • 26. - 205 sujets afro-américains avec HSF prouvée par PBR vs 180 sujets afro- américains contrôles - Région du dernier exon d’APOL1 = association génétique forte avec HSF - Signal maximal pour 2 variants correspondant à l’haplotype « G1 » - Fréquence de G1 = HSF 52%, contrôles 18%
  • 27. - Après régression logistique, identification d’un second signal: allèle « G2 » - HSF 23%, cas contrôles 15%
  • 28. - Disparition de l’association HSF-variants MYH9 après contrôle pour G1 et G2
  • 29. • 1000 Genomes Project:  fréquence allélique G1: 40% des chromosomes Yoruba (Nigéria), 0% des chromosomes Européens, Japonais, Chinois.  G2: 3 génomes Yoruba, 0 pour les autres groupes. • Sélection naturelle des haplotypes G1 et G2…  statistique iHS: augmentation de la fréquence allélique de G1, en faveur d’une sélection naturelle de cet allèle dans les populations africaines; moins évident pour G2.
  • 30. • … pour contrer les adaptations de Trypanosoma brucei rhodiense? - apoL-1= protéine humaine conférant une résistance naturelle aux trypanosomes africains (T. b. gambiense et rhodesiense) par son activité trypanolytique = formation de pores dans la membrane parasitaire; - Acquisition au cours du temps de mécanismes de résistance à l’apoL-1 : pour T. b. rhodesiense = protéine SRA (Serum Resistance-associated protein), qui interagit avec l’hélice C-terminale d’apoL-1, bloquant sa capacité à détruire les trypanosomes. - G1 et G2: localisés sur ce domaine C-terminal… - Analyse in vitro de l’activité trypanolytique de 75 échantillons de plasma avec différentes combinaisons de G2 et G1: lyse de tous les trypanosomes T. b. rhodesiense, SRA- et SRA+… = restauration de l’activité trypanolytique par blocage de la liaison à SRA
  • 31. • Avantage hétérozygote: - Hétérozygote G1 et hétérozygote G2 : protection contre l’infection à T.b. rhodesiense - Homozygote G1/G1, homozygote G2/G2, hétérozygote composite G1/G2 : surrisque de MRC Distribution des variants APOL1 G1 et G2
  • 32. APOL1 genetic variants in focal segmental glomerulosclerosis and HIV- associated nephropathy. Kopp JB, J Am Soc Nephrol. 2011 - Association forte entre G1/G1, G2/G2, G1/G2 et HIVAN: OR 29%! => comparable au rôle joué par le tabac dans le cancer bronchopulmonaire NPC! - Allèle G1 384M probablement non pathogène - Risque estimé de développer une HIVAN chez un patient afro-américain VIH+ non traité: - 0 allèle APOL1 à risque: 2,5% - 1 allèle APOL1 à risque: 4% - 2 allèles APOL1 à risque : 50%!
  • 33. • Rôle physiopathologique de l’apolipoprotéine L1?? => Protéine détectée dans les podocytes glomérulaires (E), les cellules tubulaires proximales (C), et les cellules endothéliales des artérioles intra-rénales (G) APOL1 localization in normal kidney and nondiabetic kidney disease. Madhavan SM, J Am Soc Nephrol. 2011
  • 34. • Modification de la distribution de l’ApoL1 dans l’HIVAN? (majoration du signal au niveau des parois des artérioles, au détriment du signal dans les glomérules) • Sous-groupe de cellules musculaires lisses (α-SMA) de la média des artérioles rénales + pour ApoL1…
  • 35. => vers la découverte d’un mécanisme vasculaire intervenant dans la genèse de la maladie chez les patients originaires d’Afrique subsaharienne?
  • 36. • Autres facteurs génétiques de l’hôte: HIVAN 1 et HIVAN 2 • Gharavi et al: locus sur le chromosome 3 (modèle murin) fortement associé à l’HIVAN => « HIVAN 1 » • Papeta et al: expression d’un gène podocytaire, (Nphs2, codant pour la podocine) régulée par HIVAN 1 et un autre locus sur le chromosome 13, « HIVAN 2 » (modèle murin) => Altération de la régulation des gènes podocytaires par l’infection à VIH1 en présence d’allèles de susceptibilité
  • 37. 2) L’expression intrarénale du génome viral est indispensable au développement des lésions d’HIVAN • L’épithélium rénal constitue un compartiment viral distinct Renal Epithelium Is a Previously Unrecognized Site of HIV-1 Infection, BRUGGEMAN, JASN 2000 DNA in situ PCRIn situ hybridization for HIV-1 mRNA
  • 38.
  • 39. Replication and compartmentalization of HIV-1 in kidney epithelium of patients with HIV-associated nephropathy. Marras D, Nat Med. 2002 = Analyse phylogénétique comparative de séquences virales obtenues de cellules épithéliales rénales et de cellules mononuclées du sang périphérique: évolution spécifique du virus infectant les cellules rénales. => REIN = RESERVOIR VIRAL
  • 40. • Mécanisme de l’infection des cellules de l’épithélium rénal: l’énigme reste entière • pas d’expression des récepteurs de surface (CD4) ni des corécepteurs (CXCR4, CCR5) • Ping and al.: • Transfert direct de l’ARN viral des lymphocytes T CD4+ infectés vers les cellules de l’épithélium rénal; • nécessite une adhésion cellule-cellule stable, des protéinoglycanes de surface, mais est indépendant de l’expression de Env. • Le virus transféré conduit à la synthèse de novo des protéines virales dans les cellules rénales
  • 41. Virological Synapses Allow HIV-1 Uptake and Gene Expression in Renal Tubular Epithelial Cells. Ping Chen, J Am Soc Nephrol. 2011
  • 42. 3) Dédifférenciation et prolifération podocytaire: Rôle de Nef et Vpr, qui interfèrent avec certaines voies de signalisation cellulaire: - Nef => dysfonction podocytaire - Vpr => apoptose des cellules tubulaires 4) Inflammation tubulo-interstitielle - Up régulation des médiateurs pro-inflammatoire
  • 43. Evolution et pronostic HIV-associated nephropathy: outcome and prognosis factors. Groupe d' Etudes Néphrologiques d'Ile de France. Laradi A, J Am Soc Nephrol. 1998 • Facteurs de mauvais pronostic: • Degré d’insuffisance rénale au diagnostic • Intensité et degré de la protéinurie • Degré d’anémie • Taux de CD4 • Survie médiane: • À 6 mois: 73% • À 12 mois: 55% • À 36 mois: 38% • Survie rénale médiane: 16,6 mois
  • 44. Presentation of HIV-associated nephropathy and outcome in HAART-treated patients. Naïke Bigé, Nephrol Dial Transplant (2012) • Evolution vers l’IRCT dans plus de la moitié des cas • Survie rénale médiane: 40 mois • Donc amélioration du pronostic mais le pronostic reste mauvais, malgré la mise sous ttt de tous les patients et la négativation de la charge virale chez la moitié d’entre eux: • HAART débuté trop tard? • Compartiment rénal difficilement accessible aux ARV? • Mauvaise adaptation posologique des ARV à la fonction rénale? !! Fréquence des erreurs de dosage chez les patients dialysés en France!! (Tourret, 2007)
  • 45. Traitement • Agents pharmacologiques utilisés: • Corticoïdes • Bloqueurs du SRA • ARV • Essais randomisés contrôlés = 0 Interventions for HIV-associated nephropathy. Ismail Yahaya, Editorial Group: Cochrane Renal Group. 2013
  • 46. • Bénéfice rénal de l’HAART : OUI - données individuelles: Wali 1998: amélioration spectaculaire des caractéristiques cliniques et histologiques d’un patient atteint d’HIVAN et traité par HAART : * au diagnostic: DFG 7 ml/min (=> HD) et protéinurie ~ 10 g/j * après introduction HAART: sevrage de la dialyse après treize semaines, créatinine plasmatique 132 μmol/l, protéinurie <1g/j; biopsie rénale de contrôle: disparition des lésions d’HIVAN et en particulier de podocytose!
  • 47. Baltimore, 11 732 PA, 1989 à 2001:  diminution de l’incidence de l’HIVAN chez les patients traités par HAART: réduction du risque estimée à 60 % après analyse multivariée  surtout lorsque l’HAART est introduite précocement - données collectives: Highly active antiretroviral therapy and the incidence of HIV-1-associated nephropathy: a 12-year cohort study. Gregory M. Lucas, AIDS 2004
  • 48. • Bénéfices des bloqueurs du SRA : sans doute
  • 49.
  • 50. • Bénéfice de la corticothérapie: controversé • Bases physiopathologiques: inflammation tubulo- interstitielle • Attention rapport bénéfice-risque (infectieux+++) • A réserver aux formes aggressives et/ou en cas d’infiltrat inflammatoire majeur à la PBR
  • 51. • 1 essai randomisé en cours: effet du saquinavir? (INVIRASE®) A study of Saquinavir soft gel capsules (SGC) used in combination with two other anti-HIV drugs in patients with HIV-associated kidney disease Methods Open-label, non-comparative, randomised Participants 18 years and older of both sex Interventions Nelfinavir mesylate, saquinavir, lamivudine and stavudine Outcomes Progression of kidney disease, level of HIV, drug level in the body
  • 53. Adaptation posologique des ARV • Un certain nombre d’ARV nécessite une adaptation posologique dès que eDFG<50 mL/min/1,73 m2 MORLAT 2013
  • 54.
  • 55. • Néphrotoxicité des ARV: 3 mécanismes : - Toxicité tubulaire directe, - Réaction immunoallergique interstitielle - Précipitation intratubulaire (avec ou sans formations de lithiases) • 3 coupables principaux: - indinavir - ténofovir - atazanavir
  • 56. Rein et infection par le virus de l’immunodéficience humaine Emmanuelle Plaisier, François-Xavier Lescure, Pierre Ronco, Presse Med. 2012
  • 57. Néphrotoxicité de l’indinavir • 1ère antiprotéase à l’origine de complications uro- néphrologiques symptomatiques chez presque 10 % des patients • Coliques néphrétiques et/ou IRA secondaire: • à la cristallisation intratubulaire de la molécule, • à une atteinte interstitielle aiguë, • et/ou à la formation de macrolithiases avec obstruction urologique. • Prescription devenue marginale • Lésions séquellaires interstitielles chroniques
  • 58. Néphrotoxicité du ténofovir • TDF = fumarate de ténofovir disoproxil ; analogue nucléotidique acyclique de la transcriptase inverse • Élimination rénale par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active (via des transporteurs au pôle basal :OAT1 et OAT3, et apical :MRP4 MRP2, des cellules tubulaires proximales) • Apparition d’une toxicité tubulaire les 12 à 18 mois suivant son initiation = sd de FANCONI. • Tableau biologique est parfois incomplet, mais hypophosphorémie quasi-constante
  • 59. FANCONI = trouble de la fonction tubulaire proximale: • Hypophosphatémie • Hypouricémie • Hypokaliémie • Glycosurie normoglycémique • Amino-acidurie • Acidose tubulaire proximale • Protéinurie de bas poids moléculaire http://www.pbfluids.com => ostéomalacie, insuffisance rénale progressive
  • 60. • Tubulopathie au ténofovir : épithélium tubulaire irrégulier, vacuolisation cytoplasmique, noyaux dysmorphiques
  • 61. • Facteurs de risque de développer une tubulotoxicité sous TDF: • maladie rénale pré-existante ++ • Diabète, • VHC, • Faible poids corporel • âge avancé • utilisation concomitante d’IP/r • taux de CD4 bas. • Examen microscopique et ultrastructural : hypothèse mitochondriale de la toxicité du ténofovir • Influence de variants génétiques dans les gènes ABCC2 et ABCC4, codant respectivement pour les transporteurs tubulaires apicaux MRP2 et MRP4: controversée Rodriguez-Nóvoa S, Renal toxicity associated with tenofovir use. Expert Opin Drug Saf 2010
  • 62. • CAT: • Arrêt de la molécule • Supplémentation en phosphore, potassium et bicarbonates, recharge en vitamine D • Evolution: • Régression des signes de tubulopathie proximale 2 à 4 mois après l’arrêt • Régression de l’insuffisance rénale: inconstante • Impact du TDF sur la fonction rénale à moyen et long terme: débattu  Toute prescription de TDF doit être précédée d’une évaluation du DFG et de la phosphorémie à jeun.  Surveillance sous traitement: mensuelle durant la première année, puis trimestrielle.
  • 63. Néphrotoxicité de l’atazanavir • Antiprotéase métabolisé par le foie mais ayant une faible excrétion tubulaire • Complication uro-néphrologique = lithiase rénale (~1 %) ; 30 cas déclarés entre 2002 et 2006 aux États-Unis (Food and Drug Administration) • Délai moyen entre l’initiation du traitement et l’événement lithiasique : 19 mois. • Facteur de risque: maladie lithiasique préexistante (17 à 42 % des patients.)
  • 64. • Manifestations cliniques = colique néphrétique, parfois compliquée d’une IRA d’origine obstructive (rare) • Composition des calculs : atazanavir seul (radio- transparents) ou mélange d’atazanavir et d’oxalate de calcium. • CAT: hyperhydratation, arrêt de l’atazanavir, acidifiants urinaires, bilan métabolique de maladie lithiasique. • A noter: exceptionnels cas de néphrite interstitielle aiguë granulomateuse (précipitation intratubulaire et intraparenchymateuse de cristaux d’atazanavir) • !! Les études de cohorte sur l’insuffisance rénale ont toutes évoqué un signal concernant l’exposition prolongée à l’atazanavir
  • 65. L’avenir proche… 1) Arrivée sur le marché européen d’une nouvelle trithérapie en une prise unique quotidienne associant elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir TDF (Stribild®, laboratoire GILEAD) - Cobicistat = nouvel agent d’optimisation des IP - Produit commercialisé aux USA depuis 2012
  • 66. Résultats à 48 semaines de l’étude de phase 3 comparant elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovirDF (=“Quad”) à atazanavir/ritonavir+ emtricitabine/ténofovirDF chez des sujets infectés par le VIH-1 naïfs de traitement G. Pialoux1, E. DeJesus2, J K Rockstroh3, K. Henry4, J. Gathe5, B. Kearney6, et l’équipe de l’étude 103 13e Journées Nationales d’Infectiologie 13-15 Juin 2012 - Pas d’infériorité de Quad sur ATV/r + FTC/TDF en terme de réponse virologique - Majoration significative de la créatininémie à 48 semaines dans le groupe Quad (+11 µmol/l vs + 7 µmo/l, p<0.0.01) - …impact? En fait l’élévation de la créatininémie serait due à une diminution de la sécrétion tubulaire de la créatinine par inhibition du transporteur MATE1 (Effect on cobicistat on renal function, German, Clinical Sciance 2012) => principe de précaution: pas de prescription de « Quad » si eDFG<70ml/min
  • 67. 2) Bientôt une nouvelle prodrogue du TENOFOVIR: le ténofovir alafénamide (TAF) - Taux plasmatiques 90% moindres que TDF, mais concentrations intracellulaires 5 fois plus élevées - A 24 semaines, élévation de la créatininémie significativement plus basse dans le groupe TAF vs TDF (0.07 vs 0.12mg/dl, p=0.02) - Moins d’effets osseux Comparative Study of Tenofovir Alafenamide vs Tenofovir Disoproxil Fumarate, Each with Elvitegravir, Cobicistat, and Emtricitabine, for HIV Treatment , A Zolopa, 20th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections March 5, 2013
  • 68. RECOMMANDATIONS FRANCAISES = RAPPORT MORLAT 2013 • L’évaluation des paramètres rénaux doit faire partie du bilan préthérapeutique initial de tout patient VIH+…
  • 69. • … et de son suivi: • au moins annuellement • voire tous les 6 mois en cas d’association à 2 facteurs de risque néphrologique ou plus : -âge > 50 ans, -sexe féminin, - origine africaine ou antillaise, - co-infections virales VHC ou VHB, - HTA, - diabète, - dyslipidémie, - CD4 < 200/mm3, - ou exposition à l’indinavir, à l’atazanavir ou au ténofovir)
  • 70. • Cas particulier du ténofovir: - Chez les patients présentant un DFG < 80 ml/mn, le ténofovir devra être utilisé selon la balance bénéfice/risques tenant compte notamment de la présence d’autres facteurs de risque d’insuffisance rénale. - À partir d’un DFG ≤ 60 ml/mn confirmé, si le ténofovir ne peut être évité, il est recommandé d’effectuer un dosage plasmatique du médicament afin d’en réduire la posologie en cas de concentration élevée
  • 72. « Take home message » (enfin!...) • Le spectre des atteintes rénales liées au VIH change, mais la prévalence de l’IRCT ne diminue pas. • Augmentation de l’incidence des néphropathies non spécifiquement liées au VIH => contrôle des FDR CV +++++ • Avoir la PBR facile… • HIVAN = vers un nouveau problème de santé publique dans les pays d’Afrique Sub-saharienne? (rôle des variants APOL1) • HIVAN = indication à l’introduction d’une trithérapie ARV quel que soit le taux de CD4 • Penser à l’adaptation posologique des anti-rétroviraux!! • Vigilance accrue en cas de prescription de TDF dès le seuil de 80ml/min/1,73m^3 • Attention au cobicistat…