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Casablanca,19 février 2019
Mohamed Amine KHALFAOUI,MD
medaminekhalfaoui@gmail.com
Gestion et traitement des
néphropathies glomérulaires
“ Vers les KDIGO 20XX ”
Une scienceestun ensembleordonnéde paradoxes
testables, et d’erreursrectifiées…
AndréComte-Sponville
KDIGO
20XX
KDIGO
2012
Nomenclature
Traitement
Bilan
diagnostic
Pathogènès
e
Du KDIGO 2012 vers KDIGO 20XX
Principes généraux de la gestion des
glomérulonéphrites
Est ce que la PBR est toujours indispensable
chez l’adulte dans les GN ?
La PBR: pertinence et précision
• La PBR doit être interprétée selon le contexte de :
- L’ethnie
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Car ils peuvent modifier l’histologie rénale
• Exemple : comprendre et / ou estimer la fourchette
«normale» de glomérulosclérose segmentaire liée à l'âge
dans une population
PBR: évolution technique
• Le recours à la Microscopie Electronic pour chaque
ponction biopsie rénale reste controversé , Mais
indispensable dans certains cas
• Exemple:
- GNMP de type II
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à médiation immunologique
Diagramme proposé pour différencier HSF primitve et secondaire
en fonction de la présentation clinique et l'examen à la ME
Sethi S & al: towards a better understanding for the practicing nephrologist.NDT. 2015;30:375–384.
Évaluation paraclinique
Protéinurie
Hématurie
Urinaire
eDFG
Plasmatique
Protéinurie: Pu de 24h ou RPC?
• Le RAC ou RPC sont couramment utilisés, des données
récentes ont montrés la discordance entre ces ratios et
les mesures de Pu 24h
• Elles ne sont pas suffisamment précises lorsque des
décisions thérapeutiques concernant l'utilisation de
médicaments à haut risque sont prises
• La surveillance des taux d’Albumine sérique chez les
patients néphrotiques constitue également un outil
précieux pour évaluer indirectement l'étendue de la
protéinurie
Hogan MC, et al. The relatively poor correlation between random and 24-hour urine protein excretion in patients with
biopsy-proven glomerular diseases. Kidney Int. 2016;90:1080– 1089.
Estimation du DFG
• L'équation de (CKD-EPI) pour l'estimation du DFG est la
plus utilisée dans le monde
• Cependant, les équations pour estimer le DFG n'ont pas
été validées dans les maladies glomérulaires spécifiques
• Lors de l’estimation du DFG chez des patients présentant
une protéinurie de haut grade, la majorité des études
utilisent encore la clairance mésurée de la créatinine
(UV/P)
Hématurie
• Les cliniciens doivent s’intéresser à l’étude
qualitative des GR +++++
Facteurs de progression vers l’IRCT
• HTA mal controlée
• Protéinurie pérsistante
• Le diabéte mal équilibré
• Tabagisme
• Utilisation de produits néphrotoxiques
Les facteurs émergents de
progressions vers l’IRCT
• Faible poids de naissance ou toute situation de
réduction du capital néphronique…
• Trouble de sommeil: durée insuffisante, SAS,
syndrome des jambes sans repos
• L’obésité
• Le sexe
Les facteurs émergents de
la progression vers l’IRCT
Place des tests génétiques dans les GN
• Le rôle s'est élargi pour inclure non seulement la
confirmation de diagnostics cliniques:
- L'établissement de schémas héréditaires
- La détermination du traitement approprié
- L'orientation des décisions du conseil génétique
- L’étiologie des troubles rénaux familiaux inexpliqués
• Actuellement, les coûts et les implications cliniques
peu claires limitent l'utilisation des tests génétiques
Gestions des complications : HTA
• Les données corroborent pour une cible de 125/75 mm Hg chez le patient présentant
une protéinurie > 1 gr / jr
• L’apport en Na+ alimentaire du patient est essentiel dans la PEC de l’HTA
• Evaluer l'apport en Na+ avec des estimations du Natriurése de 24 h est une stratégie
efficace +++
• La restriction en Na+ abaissera non seulement la PA , mais pourrait également
renforcer les effets antiprotéuriques des bloqueurs de SRAA
• Le NIH recommande de limiter la quantité de Na+ alimentaire à moins de 1500 mg/jr,
ce qui représente une réduction de 50% à 75% par rapport à l'apport moyen en
Amérique du Nord
• Il n’existe pas de données claires sur la restriction optimale en sodium chez les enfants
Gestions des complications :
Réduction de la protéinurie
• L'approche principale est le blocage du SRAA
• Une question controversée est de savoir si les IEC/ARAII
doivent être utilisés seuls, en bithérapie et / ou en
association avec un antagoniste de l'aldostérone
• Auparavant, l'hyperkaliémie et l’IRA l'emportaient sur les
avantages de la bithérapie, mais des études récentes
indiquent qu'avec une surveillance attentive, la polythérapie
peut être sans danger?
Voskamp PWM, et al. Effect of dual compared to no or single renin-angiotensin system blockade on risk of renal
replacement therapy or death in predialysis patients: PREPARE-2 study. J Am Soc Hypertens. 2017;11:635–643.
Gestions de complications:
réduire la protéinurie
• L’avantage du double blocage du SRAA dans les GN avec un taux élevé la
protéinurie n'est pas claire
• Le blocage de l'aldostérone réduit la mortalité cardiovasculaire chez les
patients en IC et réduit également l'albuminurie, Cependant, le rapport
bénéfice / risque absolu du blocage de l'aldostérone chez les patients atteints
de GN reste incertain
• Les inhibiteurs de (SGLT2) pourraient offrir une nouvelle stratégie de réduction
de la protéinurie
• Etude récente, un traitement à court terme avec la Dapagliflozine, n'a pas
modifié la fonction hémodynamique rénale ni atténué la protéinurie chez les
humains non diabétiques présentant d’HSF, probablement en raison de la
diminution de l'expression du SGLT2
Rajasekeran H, Reich HN, Hladunewich MA, et al. Dapagliflozin in focal segmental glomerulosclerosis: a combined human-rodent pilot study. Am J Physiol
Renal Physiol. 2018;314:F412–F422.
Hyperlipidémie
• L’athérosclérose ccélérée observée chez les patients avec MRC
comprend aussi les atteints de GN, et cela pourrait être plus sévère dans
certaines GN que d'autres
• Les statines ont été traditionnellement utilisées pour traiter
l'hyperlipidémie, elles ne sont pas efficaces, en particulier avec les cibles
de LDL très bas
• Les nouveaux agents puissants tels que les inhibiteurs de la proprotéine
convertase subtilisine / kexine de type 9 ( Evolocumab, Alirocumab )
doivent être étudiés dans les GN
• Les avantages rénaux des statines ne sont pas bien établis
Hyperlipidémie
Hypercoagulabilité
• Le rapport bénéfice / risque de l'anticoagulation prophylactique
chez les patients néphrotiques, surtout les GN associées à des
événements thrombotiques, des aides à la décision sont
disponibles en ligne, en particulier pour les patients atteints de
GEM : www.med.unc.edu/gntools
• Les anticoagulants oraux non antagonistes de la vitamine K
peuvent être utilisés en toute sécurité lorsque : l’eDFG est sup
à 30 ml/min pour 1,73 m2
www.med.unc.edu/gntools
KDIGO2012
Les nouveautés
LGM & HSF
LGM & HSF
• Chez l’adulte, la durée minimale de 16 semaines de CTC à forte dose comme
traitement de 1ere intention des LGM ou d’HSF a été jugée controversée,
compte tenu de son potentiel de toxicité
• Les données permettant le recours à d'autres agents de 1ere intention ou des
thérapies combinées avec des doses plus faibles de CTC sont insuffisantes
• Les inhibiteurs de la calcineurines ou le CYC devraient rester des agents de 2eme
intention chez l’adule dans les LGM récidivantes ou cortico-dépendante
• Le RTX est un traitement émergent de 2éme intention dans les LGM chez
l’adulte, bien que les preuves ne soient que des observations
• Les recommandations pour les ICN et le MMF en tant que traitements de 2éme
et de 3éme intention, respectivement, pour HSF devrait être maintenue
La GN extramembraneuse
GEM: nouvelle terminologie
• La découverte des Ac dirigés contre les Ag podocytaires (PLA2R et le
domaine 7A de type thrombospondine THSD7A) a établi que la GEM
est une maladie auto-immune
• Grande valeur des niveaux d’Ac anti-PLA2R pour le diagnostic, le
pronostic et le suivi de la maladie
• Catégorisation de la GEM basée sur l’association ou non à des auto-Ac
• La GEM associée à d'autres processus pathologiques (infections, LES,
sarcoïdose, tumeurs malignes) constitue une catégorie distincte
GEM: nouvelle terminologie
CAT devant une forte suspicion de GEM
Facteurs de progession de la GEM vers l’IRCT
Anticorps anti-PLA2R et rémission
GEM: Traitement
• Tous les patients doivent subir un dépistage des infections et un
dépistage des tumeurs malignes en fonction de leur âge avant le
traitement IS
• Les agents alkylants restent les seuls qui ont prouvé leur efficacité
dans la prévention de l’évolution vers l’IRCT
• Ils ne devraient être prescrits que par des médecins expérimentés et
limités aux patients présentant un risque élevé de progression
• Historiquement, le traitement avec un agent alkylant était cyclique et
accompagné de bolus IV Méthylprednisolone
• D'autres schémas thérapeutiques sont utilisés en pratique clinique,
notamment le cyclophosphamide per os quotidien
GEM: Traitement
• Le traitement par les inhibiteurs de la calcineurine induisait des
rémissions avec une fréquence similaire à celle du Cyclosphamhamide,
mais était associé à un taux de rechute plus élevé
• L'utilisation continue quotidienne d'inhibiteurs de la calcineurine peut
maintenir la rémission, mais les conséquences d'un traitement à long
terme sont inconnues!
• L'étude GEMRITUX : le Rituximab s'est avéré plus efficace que le
placebo pour induire des rémissions après 17 mois et le taux de non-
réponse au Rituximab était d'environ 35%
• Une récente étude rétrospective de cohorte à tendance
proportionnelle a suggéré des taux de rémission partielle plus faibles
avec le Rituximab par rapport au cyclophosphamide
Ac anti-PLA2R & Transplantation rénale
• Les anticorps anti-PLA2R persistants avant la transplantation
rénale sont associés à un risque accru de récidive sur le
greffon
• Les données sont insuffisantes pour évaluer si une TR doit
être retardée jusqu'à ce que les anticorps deviennent
négatifs et pendant combien de temps??
GEM: perspectives
• Les resultats de l’étude MENTOR (qui a comparé le Rituximab à la
Cyclosporine) à court terme
• Les résultats de l'étude de la thérapie séquentielle avec le
Tacrolimus et le Rituximab STARMEN (qui compare le Tacrolimus
et le Rituximab à la Cyclophosphamide et aux Corticostéroïdes
«Protocol de Ponticelli»)
GN membranoproliferative
GN membranoproliferative
• Le terme «glomérulonéphrite membranoproliférative» conserve sa valeur en
tant que descripteur histologique de la lésion glomérulaire
• La compréhension croissante de la glomérulonéphrite à dépots de C3 et des
gammapathies monoclonales de signification rénale (MGRS) a besoin d'une
nomenclature basée sur la pathogenèse et le type de lésion
• L'histologie de ces étiologies spécifiques n'est pas toujours la GNMP
• Les recommandations doivent mettre l'accent sur une approche diagnostique
de la GN prenant en compte à la fois la physiopathologie et l'histologie
rénale
Nouvelle classification des GNMP
GNMP (+/- mesangioproliferative +/- croissants extracap) en MO
IF
C3 + Ig C3 seul
GN médiée par complexes immuns Glomérulopathie à C3
Infections
Maladies auto-
immunes
MGUS et
hémopathies
Dépôts denses mésangiaux
et intramembraneux ,capsule
de Bowman la MBT
Dépôts non denses
mésangiaux, intramembraneux,
endo ou extramembraneux
MDD GNC3
ME
GN membranoproliferative: histologie
• L'utilisation de techniques histologiques non
routinières:
o La recherche de C4d afin de distinguer la néphropathie à dépôts
de C3 de la GN postinfectieuse
o La rechrche de DNA J homolog subfamily B member 9 protein
dans le GN fibrillaire
Sethi S, Nasr SH, De Vriese AS, et al. C4d as a diagnostic tool in proliferative GN. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2852–2859
GN membranoproliferative: histologie
Approche physiopathologique des GN
La néphropathie à IgA
Physiopathologie proposée de la néphropathie à IgA & cibles
thérapeutiques potentielles
La néphropathie à Ig A
La néphropathie à Ig A
• La classification d’Oxford basée sur MEST a été la première occasion d'utiliser
l'histologie pour prédire l'évolution vers l’RCT indépendamment de la
protéinurie, de la TA et du eDFG au diagnostic
• Les croissants sur plus de 25% des glomérules ont été associés à un risque
accru d’IRC, même chez les patients traités par IS (bien que ceci soit basé sur de
petits sous-groupes et que les résultats ne soient pas cohérents pour tous les
résultats évalués)
• Le MEST inclut depuis 2016 un score C de 1 ou 2 (croissants <25% ou> 25%,
respectivement)
• Le score MEST-C a été développé pour prédire l’évolution de la fonction rénale
et non pour orienter le traitement ou prédire la réponse au traitement
KDIGO 2012 LES RECOMMANDATIONS :
KDIGO,LESRECOMMANDATIONS:
▸
Et si le bloqueur du SRA, ça ne suffit pas ?
The lancet : https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30550-0
Nefigan: Effets secondaires
- Pas de décès
- 13 effets secondaires « graves » (non détaillés) dont 2
potentiellement imputables au TRF-Budesonide:
. 1 TVP (16mg/J)
. 1 IRA inexpliquée (au cours de la phase de suivi,
décroissance 16mg/j —> 8mg/J)
- 3 effets indésirables sous placebo :
. 2 augmentations majeures protéinurie
. 1 IRA
Nefigan: Les points forts
De l’étude :
Multicentrique, prospective, contrôlée VS placebo
Du TRF-Budesonide :
• Efficace sur réduction de la protéinurie en association avec
un bloqueur du SRAA (réduction de 27% de la protéinurie
pour 16mg TRF/J)
• Semble mieux toléré qu’une corticothérapie orale
Traitement ciblé, spécifique de la maladie
Néfigan: Les point faibles
De l’étude :
• Faible effectif, peu de suivi à long terme, ne testant pas contre
corticothérapie +++++, pas de preuve histologique, caucasien seul
Du TRF-budesonide :
• Réduction de 27% de protéinurie VS 50% avec corticothérapie
(Pozzi, 2004)
• Et les autre sites de production d’IgA ?
Néphropathie à IgA: futur
• Les essais portant sur le Rituximab et le Tacrolimus ont donné
des résultats négatifs
• Les essais en cours portent sur le Fostamatinib (inhibiteur de la
tyrosine kinase splénique) et sur le facteur activant les cellules B et
un atacicept inducteur de la prolifération
• Une étude pilote sur l’inhibiteur du protéasome bortézomib
est en cours
GN associée a l’HVC
GN associée a l’HVC
Gammopathies monoclonal de
signification rénale
Gammapathie monoclonal de
signification rénale : MGRS
Le concept de gammapathie monoclonale de
signification rénale (MGRS):
Prolifération
plasmocytaire
Proliferation
lymphocytaire B de
faible masse
Ig monoclonal
Toxicité rénale directe ou indirecte
Caractéristiques des syndromes prolifératifs
clonaux B et plasmocytaires
Place de la PBR dans la gammapathie monoclonal
de signification rénale
Place de la PBR dans la gammapathie monoclonal
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Traitement : résultats de l’étude MYRE
La GN à dépots de C3
Traitement: controverses KDIGO 2016
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Basé sur: petits essais prospectifs, case report, avis d'experts!
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Glomérulonéphrite Fibrillaire
La gomérulonéphrite fibrillaire
• Atteinte glomérulaire à dépôts fibrillaires, non amyloïdes,
composés principalement d’Ig G polyclonaux
• Glomérulopathie idiopathique responsable de protéinurie sévère,
souvent néphrotique et d’IR arrivant à un stade terminal dans
40 % des cas à 5 ans
• La négativité des dépôts en coloration rouge Congo et l’épaisseur
des fibrilles en ME permettent le diagnostic différentiel avec les
dépôts amyloïdes
La gomérulonéphrite fibrillaire: DNA J B9
• Le marquage immunohistochimique sur la PBR de la DNA J
homolog subfamily B member 9 protein est un marqueur
sensible et spécifique de la gomérulonéphrite fibrillaire
• Les données actuelles sur le traitement de la GN fibrillaire
concerne de petites études utilisant diverses thérapies, dont
aucune n'a été concluante
Néphropathie Lupique
Néphropathie lupique
La classification ISN/RPS 2003 ne prend pas en
compte:
o Les lésions tubulo-interstitielles
o Les lésions vasculaires
o Les podocytopathies
o Ne donne pas une quantification suffisante de l'activité et de
la chronicité lésionnelles, et les catégories descriptives n'ont
pas de valeur pronostique claire
Néphropathie lupique
Aspects Histologiques
Ce qui est nouveau:
• Prolifération Endocapillaire remplacée par Hypercellularité endocapillaire
et évalué par pourcentage allant de - 25% à 50%
• Nouvelle définition et évaluation des croissants fibrocellulaires et fibreux
• Elimination de la subdivision segmentaire et Globale de la classe IV
• La désignation Active et Chronique de la Classe IV est remplacée par
l’index d’activité et de chronicité , appliqué en même temps à toutes les
classes
• La nécrose fibrinoide est incluse dans l’index d’activité
Au-delà des classes, les lésions !
Fibrinoid
necrosis
Partial
crescent
Circumf.
crescent
Marqueurs biologique
• Ac anti-DNA double brin
• Taux du complément C3, C4
• Les Ac anti-C1q
La combinaison:
 Une élévation de Ac anti-DNA double brin
 Faible taux du C3,C4 et des taux des Ac anti-C1q
 Fortement associée à une atteinte rénale dans le LES et doit
être surveillée chez les patients à risque ou porteur de NL
Néphropathie lupique
Néphropathie lupique
• L’étude a testé le nouvel inhibiteur de la calcineurine la voclosporine
chez les patients avec une NL active
• Essai de phase 2 multicentrique, RC en double aveugle, de 2 doses
de voclosporine (23,7 mg ou 39,5 mg, 2x/jr) versus placebo en
association avec du MMF (2 g / jour) et CTC oraux à faible dose pour
traitement d'induction
• Résultats suggèrent que l'ajout de voclosporine à faible dose au
MMF et aux CTC pour le traitement d'induction du NL active entraîne
une réponse rénale supérieure à celle du MMF et des CTC seuls,
mais des taux plus élevés d'effets indésirables, y compris le décés,
ont été observés
Néphropathie lupique
• La NL classe V avec une protéinurie néphrotique persistante devrait
recevoir une immunosuppression
• Mais pour les non néphrotiques Le niveau de protéinurie auquel un
traitement immunosuppresseur peut rapporter un bénéfice doit être
établi
• La NL classe V est souvent traitée initialement avec du MMF, mais si
elle n’est pas efficace, le CYC peut être utilisé
• Certaines équipes suggèrent également d’utiliser des CNI pour les NL
classe V
• Le RTX peut être pris en compte dans les options de traitement pour
la classe V
Les facteurs de mauvais pronostic de NL
Alghoritme de NL résistance
Les vasularites à ANCA
Traitement des vascularites à ANCA
Traitement des vascularites à ANCA
Traitement des vascularites à ANCA
Traitement d’induction:
- En première intention (AMM):
• RTX 375 mg/m2 x 4 peut être prescrit au même
titre que le cyclophosphamide dans les vascularites à
ANCA, sauf EGPA et les formes graves
(HIA, IRA avec créat > 350 μmol)
- En priorité, patients rechuteurs:
• RTX > cyclophosphamide
- Fertilité:
• (CYC > 10 gr, Femme après 30 ans)
Traitement des vascularites à ANCA
Traitement d’Entretien:
Plusieurs prtocols de Rituximab:
- 750 mg tous les 6 mois pendant 18 mois
- 750 mg tous les 4 mois pendant 18 mois
- 750 mg tous les 6 mois pendant 24 mois
- 750 mg tous les 12 mois pendant 24 mois
- 350 mg tous les 6 mois pendant 18 mois
- 500 mg J1,J15 puis 5,5 puis chaque 6 mois , pendant 18 mois
Échange plasmatique: Essai MEPEX
Résulalts publiés lors de l’ERA-EDTA 2018 pas d’amélioration de la survie ni
de la survie rénale
Conclusion
• Depuis la première KDIGO en 2012, des progrès importants
ont été accomplis dans la gestion des GN
• Pour chaque GN, il nous manque encore un ou plusieurs
éléments cruciaux pour une gestion clinique optimale
• Cette conférence sur les controverses peut être résumée
comme une évaluation honnête de notre situation actuelle
et une feuille de route pour le futur
…Ce qui est aujourd'hui un paradoxe pour nous sera
pourlapostéritéunevéritédémontrée!
DenisDiderot

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Les contreverses KDIGO 2019

  • 1. Casablanca,19 février 2019 Mohamed Amine KHALFAOUI,MD medaminekhalfaoui@gmail.com Gestion et traitement des néphropathies glomérulaires “ Vers les KDIGO 20XX ”
  • 2. Une scienceestun ensembleordonnéde paradoxes testables, et d’erreursrectifiées… AndréComte-Sponville
  • 4.
  • 5. Principes généraux de la gestion des glomérulonéphrites
  • 6. Est ce que la PBR est toujours indispensable chez l’adulte dans les GN ?
  • 7. La PBR: pertinence et précision • La PBR doit être interprétée selon le contexte de : - L’ethnie - L’âge - La présence ou non de l’HTA Car ils peuvent modifier l’histologie rénale • Exemple : comprendre et / ou estimer la fourchette «normale» de glomérulosclérose segmentaire liée à l'âge dans une population
  • 8. PBR: évolution technique • Le recours à la Microscopie Electronic pour chaque ponction biopsie rénale reste controversé , Mais indispensable dans certains cas • Exemple: - GNMP de type II - Différencier les variantes d’HSF adaptative de la forme à médiation immunologique
  • 9. Diagramme proposé pour différencier HSF primitve et secondaire en fonction de la présentation clinique et l'examen à la ME Sethi S & al: towards a better understanding for the practicing nephrologist.NDT. 2015;30:375–384.
  • 11. Protéinurie: Pu de 24h ou RPC? • Le RAC ou RPC sont couramment utilisés, des données récentes ont montrés la discordance entre ces ratios et les mesures de Pu 24h • Elles ne sont pas suffisamment précises lorsque des décisions thérapeutiques concernant l'utilisation de médicaments à haut risque sont prises • La surveillance des taux d’Albumine sérique chez les patients néphrotiques constitue également un outil précieux pour évaluer indirectement l'étendue de la protéinurie Hogan MC, et al. The relatively poor correlation between random and 24-hour urine protein excretion in patients with biopsy-proven glomerular diseases. Kidney Int. 2016;90:1080– 1089.
  • 12. Estimation du DFG • L'équation de (CKD-EPI) pour l'estimation du DFG est la plus utilisée dans le monde • Cependant, les équations pour estimer le DFG n'ont pas été validées dans les maladies glomérulaires spécifiques • Lors de l’estimation du DFG chez des patients présentant une protéinurie de haut grade, la majorité des études utilisent encore la clairance mésurée de la créatinine (UV/P)
  • 13. Hématurie • Les cliniciens doivent s’intéresser à l’étude qualitative des GR +++++
  • 14. Facteurs de progression vers l’IRCT • HTA mal controlée • Protéinurie pérsistante • Le diabéte mal équilibré • Tabagisme • Utilisation de produits néphrotoxiques
  • 15. Les facteurs émergents de progressions vers l’IRCT • Faible poids de naissance ou toute situation de réduction du capital néphronique… • Trouble de sommeil: durée insuffisante, SAS, syndrome des jambes sans repos • L’obésité • Le sexe
  • 16. Les facteurs émergents de la progression vers l’IRCT
  • 17. Place des tests génétiques dans les GN • Le rôle s'est élargi pour inclure non seulement la confirmation de diagnostics cliniques: - L'établissement de schémas héréditaires - La détermination du traitement approprié - L'orientation des décisions du conseil génétique - L’étiologie des troubles rénaux familiaux inexpliqués • Actuellement, les coûts et les implications cliniques peu claires limitent l'utilisation des tests génétiques
  • 18.
  • 19. Gestions des complications : HTA • Les données corroborent pour une cible de 125/75 mm Hg chez le patient présentant une protéinurie > 1 gr / jr • L’apport en Na+ alimentaire du patient est essentiel dans la PEC de l’HTA • Evaluer l'apport en Na+ avec des estimations du Natriurése de 24 h est une stratégie efficace +++ • La restriction en Na+ abaissera non seulement la PA , mais pourrait également renforcer les effets antiprotéuriques des bloqueurs de SRAA • Le NIH recommande de limiter la quantité de Na+ alimentaire à moins de 1500 mg/jr, ce qui représente une réduction de 50% à 75% par rapport à l'apport moyen en Amérique du Nord • Il n’existe pas de données claires sur la restriction optimale en sodium chez les enfants
  • 20. Gestions des complications : Réduction de la protéinurie • L'approche principale est le blocage du SRAA • Une question controversée est de savoir si les IEC/ARAII doivent être utilisés seuls, en bithérapie et / ou en association avec un antagoniste de l'aldostérone • Auparavant, l'hyperkaliémie et l’IRA l'emportaient sur les avantages de la bithérapie, mais des études récentes indiquent qu'avec une surveillance attentive, la polythérapie peut être sans danger? Voskamp PWM, et al. Effect of dual compared to no or single renin-angiotensin system blockade on risk of renal replacement therapy or death in predialysis patients: PREPARE-2 study. J Am Soc Hypertens. 2017;11:635–643.
  • 21. Gestions de complications: réduire la protéinurie • L’avantage du double blocage du SRAA dans les GN avec un taux élevé la protéinurie n'est pas claire • Le blocage de l'aldostérone réduit la mortalité cardiovasculaire chez les patients en IC et réduit également l'albuminurie, Cependant, le rapport bénéfice / risque absolu du blocage de l'aldostérone chez les patients atteints de GN reste incertain • Les inhibiteurs de (SGLT2) pourraient offrir une nouvelle stratégie de réduction de la protéinurie • Etude récente, un traitement à court terme avec la Dapagliflozine, n'a pas modifié la fonction hémodynamique rénale ni atténué la protéinurie chez les humains non diabétiques présentant d’HSF, probablement en raison de la diminution de l'expression du SGLT2 Rajasekeran H, Reich HN, Hladunewich MA, et al. Dapagliflozin in focal segmental glomerulosclerosis: a combined human-rodent pilot study. Am J Physiol Renal Physiol. 2018;314:F412–F422.
  • 22. Hyperlipidémie • L’athérosclérose ccélérée observée chez les patients avec MRC comprend aussi les atteints de GN, et cela pourrait être plus sévère dans certaines GN que d'autres • Les statines ont été traditionnellement utilisées pour traiter l'hyperlipidémie, elles ne sont pas efficaces, en particulier avec les cibles de LDL très bas • Les nouveaux agents puissants tels que les inhibiteurs de la proprotéine convertase subtilisine / kexine de type 9 ( Evolocumab, Alirocumab ) doivent être étudiés dans les GN • Les avantages rénaux des statines ne sont pas bien établis
  • 24. Hypercoagulabilité • Le rapport bénéfice / risque de l'anticoagulation prophylactique chez les patients néphrotiques, surtout les GN associées à des événements thrombotiques, des aides à la décision sont disponibles en ligne, en particulier pour les patients atteints de GEM : www.med.unc.edu/gntools • Les anticoagulants oraux non antagonistes de la vitamine K peuvent être utilisés en toute sécurité lorsque : l’eDFG est sup à 30 ml/min pour 1,73 m2
  • 28. LGM & HSF • Chez l’adulte, la durée minimale de 16 semaines de CTC à forte dose comme traitement de 1ere intention des LGM ou d’HSF a été jugée controversée, compte tenu de son potentiel de toxicité • Les données permettant le recours à d'autres agents de 1ere intention ou des thérapies combinées avec des doses plus faibles de CTC sont insuffisantes • Les inhibiteurs de la calcineurines ou le CYC devraient rester des agents de 2eme intention chez l’adule dans les LGM récidivantes ou cortico-dépendante • Le RTX est un traitement émergent de 2éme intention dans les LGM chez l’adulte, bien que les preuves ne soient que des observations • Les recommandations pour les ICN et le MMF en tant que traitements de 2éme et de 3éme intention, respectivement, pour HSF devrait être maintenue
  • 30. GEM: nouvelle terminologie • La découverte des Ac dirigés contre les Ag podocytaires (PLA2R et le domaine 7A de type thrombospondine THSD7A) a établi que la GEM est une maladie auto-immune • Grande valeur des niveaux d’Ac anti-PLA2R pour le diagnostic, le pronostic et le suivi de la maladie • Catégorisation de la GEM basée sur l’association ou non à des auto-Ac • La GEM associée à d'autres processus pathologiques (infections, LES, sarcoïdose, tumeurs malignes) constitue une catégorie distincte
  • 32. CAT devant une forte suspicion de GEM
  • 33. Facteurs de progession de la GEM vers l’IRCT
  • 35. GEM: Traitement • Tous les patients doivent subir un dépistage des infections et un dépistage des tumeurs malignes en fonction de leur âge avant le traitement IS • Les agents alkylants restent les seuls qui ont prouvé leur efficacité dans la prévention de l’évolution vers l’IRCT • Ils ne devraient être prescrits que par des médecins expérimentés et limités aux patients présentant un risque élevé de progression • Historiquement, le traitement avec un agent alkylant était cyclique et accompagné de bolus IV Méthylprednisolone • D'autres schémas thérapeutiques sont utilisés en pratique clinique, notamment le cyclophosphamide per os quotidien
  • 36. GEM: Traitement • Le traitement par les inhibiteurs de la calcineurine induisait des rémissions avec une fréquence similaire à celle du Cyclosphamhamide, mais était associé à un taux de rechute plus élevé • L'utilisation continue quotidienne d'inhibiteurs de la calcineurine peut maintenir la rémission, mais les conséquences d'un traitement à long terme sont inconnues! • L'étude GEMRITUX : le Rituximab s'est avéré plus efficace que le placebo pour induire des rémissions après 17 mois et le taux de non- réponse au Rituximab était d'environ 35% • Une récente étude rétrospective de cohorte à tendance proportionnelle a suggéré des taux de rémission partielle plus faibles avec le Rituximab par rapport au cyclophosphamide
  • 37.
  • 38. Ac anti-PLA2R & Transplantation rénale • Les anticorps anti-PLA2R persistants avant la transplantation rénale sont associés à un risque accru de récidive sur le greffon • Les données sont insuffisantes pour évaluer si une TR doit être retardée jusqu'à ce que les anticorps deviennent négatifs et pendant combien de temps??
  • 39. GEM: perspectives • Les resultats de l’étude MENTOR (qui a comparé le Rituximab à la Cyclosporine) à court terme • Les résultats de l'étude de la thérapie séquentielle avec le Tacrolimus et le Rituximab STARMEN (qui compare le Tacrolimus et le Rituximab à la Cyclophosphamide et aux Corticostéroïdes «Protocol de Ponticelli»)
  • 41. GN membranoproliferative • Le terme «glomérulonéphrite membranoproliférative» conserve sa valeur en tant que descripteur histologique de la lésion glomérulaire • La compréhension croissante de la glomérulonéphrite à dépots de C3 et des gammapathies monoclonales de signification rénale (MGRS) a besoin d'une nomenclature basée sur la pathogenèse et le type de lésion • L'histologie de ces étiologies spécifiques n'est pas toujours la GNMP • Les recommandations doivent mettre l'accent sur une approche diagnostique de la GN prenant en compte à la fois la physiopathologie et l'histologie rénale
  • 42.
  • 43. Nouvelle classification des GNMP GNMP (+/- mesangioproliferative +/- croissants extracap) en MO IF C3 + Ig C3 seul GN médiée par complexes immuns Glomérulopathie à C3 Infections Maladies auto- immunes MGUS et hémopathies Dépôts denses mésangiaux et intramembraneux ,capsule de Bowman la MBT Dépôts non denses mésangiaux, intramembraneux, endo ou extramembraneux MDD GNC3 ME
  • 44. GN membranoproliferative: histologie • L'utilisation de techniques histologiques non routinières: o La recherche de C4d afin de distinguer la néphropathie à dépôts de C3 de la GN postinfectieuse o La rechrche de DNA J homolog subfamily B member 9 protein dans le GN fibrillaire
  • 45. Sethi S, Nasr SH, De Vriese AS, et al. C4d as a diagnostic tool in proliferative GN. J Am Soc Nephrol. 2015;26:2852–2859 GN membranoproliferative: histologie
  • 48. Physiopathologie proposée de la néphropathie à IgA & cibles thérapeutiques potentielles
  • 50. La néphropathie à Ig A • La classification d’Oxford basée sur MEST a été la première occasion d'utiliser l'histologie pour prédire l'évolution vers l’RCT indépendamment de la protéinurie, de la TA et du eDFG au diagnostic • Les croissants sur plus de 25% des glomérules ont été associés à un risque accru d’IRC, même chez les patients traités par IS (bien que ceci soit basé sur de petits sous-groupes et que les résultats ne soient pas cohérents pour tous les résultats évalués) • Le MEST inclut depuis 2016 un score C de 1 ou 2 (croissants <25% ou> 25%, respectivement) • Le score MEST-C a été développé pour prédire l’évolution de la fonction rénale et non pour orienter le traitement ou prédire la réponse au traitement
  • 51.
  • 52. KDIGO 2012 LES RECOMMANDATIONS : KDIGO,LESRECOMMANDATIONS: ▸
  • 53. Et si le bloqueur du SRA, ça ne suffit pas ?
  • 54.
  • 55.
  • 56.
  • 57.
  • 58. The lancet : https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)30550-0
  • 59.
  • 60. Nefigan: Effets secondaires - Pas de décès - 13 effets secondaires « graves » (non détaillés) dont 2 potentiellement imputables au TRF-Budesonide: . 1 TVP (16mg/J) . 1 IRA inexpliquée (au cours de la phase de suivi, décroissance 16mg/j —> 8mg/J) - 3 effets indésirables sous placebo : . 2 augmentations majeures protéinurie . 1 IRA
  • 61. Nefigan: Les points forts De l’étude : Multicentrique, prospective, contrôlée VS placebo Du TRF-Budesonide : • Efficace sur réduction de la protéinurie en association avec un bloqueur du SRAA (réduction de 27% de la protéinurie pour 16mg TRF/J) • Semble mieux toléré qu’une corticothérapie orale Traitement ciblé, spécifique de la maladie
  • 62. Néfigan: Les point faibles De l’étude : • Faible effectif, peu de suivi à long terme, ne testant pas contre corticothérapie +++++, pas de preuve histologique, caucasien seul Du TRF-budesonide : • Réduction de 27% de protéinurie VS 50% avec corticothérapie (Pozzi, 2004) • Et les autre sites de production d’IgA ?
  • 63. Néphropathie à IgA: futur • Les essais portant sur le Rituximab et le Tacrolimus ont donné des résultats négatifs • Les essais en cours portent sur le Fostamatinib (inhibiteur de la tyrosine kinase splénique) et sur le facteur activant les cellules B et un atacicept inducteur de la prolifération • Une étude pilote sur l’inhibiteur du protéasome bortézomib est en cours
  • 64. GN associée a l’HVC
  • 65. GN associée a l’HVC
  • 67.
  • 68. Gammapathie monoclonal de signification rénale : MGRS Le concept de gammapathie monoclonale de signification rénale (MGRS): Prolifération plasmocytaire Proliferation lymphocytaire B de faible masse Ig monoclonal Toxicité rénale directe ou indirecte
  • 69. Caractéristiques des syndromes prolifératifs clonaux B et plasmocytaires
  • 70. Place de la PBR dans la gammapathie monoclonal de signification rénale
  • 71. Place de la PBR dans la gammapathie monoclonal de signification rénale
  • 72.
  • 73. Traitement : résultats de l’étude MYRE
  • 74. La GN à dépots de C3
  • 75.
  • 77. Traitement Basé sur: petits essais prospectifs, case report, avis d'experts!
  • 78. Traitement Basé sur: petits essais prospectifs, case report, avis d'experts!
  • 79. Traitement Basé sur: petits essais prospectifs, case report, avis d'experts!
  • 81. La gomérulonéphrite fibrillaire • Atteinte glomérulaire à dépôts fibrillaires, non amyloïdes, composés principalement d’Ig G polyclonaux • Glomérulopathie idiopathique responsable de protéinurie sévère, souvent néphrotique et d’IR arrivant à un stade terminal dans 40 % des cas à 5 ans • La négativité des dépôts en coloration rouge Congo et l’épaisseur des fibrilles en ME permettent le diagnostic différentiel avec les dépôts amyloïdes
  • 82.
  • 83. La gomérulonéphrite fibrillaire: DNA J B9 • Le marquage immunohistochimique sur la PBR de la DNA J homolog subfamily B member 9 protein est un marqueur sensible et spécifique de la gomérulonéphrite fibrillaire • Les données actuelles sur le traitement de la GN fibrillaire concerne de petites études utilisant diverses thérapies, dont aucune n'a été concluante
  • 85. Néphropathie lupique La classification ISN/RPS 2003 ne prend pas en compte: o Les lésions tubulo-interstitielles o Les lésions vasculaires o Les podocytopathies o Ne donne pas une quantification suffisante de l'activité et de la chronicité lésionnelles, et les catégories descriptives n'ont pas de valeur pronostique claire
  • 87. Aspects Histologiques Ce qui est nouveau: • Prolifération Endocapillaire remplacée par Hypercellularité endocapillaire et évalué par pourcentage allant de - 25% à 50% • Nouvelle définition et évaluation des croissants fibrocellulaires et fibreux • Elimination de la subdivision segmentaire et Globale de la classe IV • La désignation Active et Chronique de la Classe IV est remplacée par l’index d’activité et de chronicité , appliqué en même temps à toutes les classes • La nécrose fibrinoide est incluse dans l’index d’activité
  • 88. Au-delà des classes, les lésions ! Fibrinoid necrosis Partial crescent Circumf. crescent
  • 89. Marqueurs biologique • Ac anti-DNA double brin • Taux du complément C3, C4 • Les Ac anti-C1q La combinaison:  Une élévation de Ac anti-DNA double brin  Faible taux du C3,C4 et des taux des Ac anti-C1q  Fortement associée à une atteinte rénale dans le LES et doit être surveillée chez les patients à risque ou porteur de NL
  • 91. Néphropathie lupique • L’étude a testé le nouvel inhibiteur de la calcineurine la voclosporine chez les patients avec une NL active • Essai de phase 2 multicentrique, RC en double aveugle, de 2 doses de voclosporine (23,7 mg ou 39,5 mg, 2x/jr) versus placebo en association avec du MMF (2 g / jour) et CTC oraux à faible dose pour traitement d'induction • Résultats suggèrent que l'ajout de voclosporine à faible dose au MMF et aux CTC pour le traitement d'induction du NL active entraîne une réponse rénale supérieure à celle du MMF et des CTC seuls, mais des taux plus élevés d'effets indésirables, y compris le décés, ont été observés
  • 92. Néphropathie lupique • La NL classe V avec une protéinurie néphrotique persistante devrait recevoir une immunosuppression • Mais pour les non néphrotiques Le niveau de protéinurie auquel un traitement immunosuppresseur peut rapporter un bénéfice doit être établi • La NL classe V est souvent traitée initialement avec du MMF, mais si elle n’est pas efficace, le CYC peut être utilisé • Certaines équipes suggèrent également d’utiliser des CNI pour les NL classe V • Le RTX peut être pris en compte dans les options de traitement pour la classe V
  • 93. Les facteurs de mauvais pronostic de NL
  • 94. Alghoritme de NL résistance
  • 98. Traitement des vascularites à ANCA Traitement d’induction: - En première intention (AMM): • RTX 375 mg/m2 x 4 peut être prescrit au même titre que le cyclophosphamide dans les vascularites à ANCA, sauf EGPA et les formes graves (HIA, IRA avec créat > 350 μmol) - En priorité, patients rechuteurs: • RTX > cyclophosphamide - Fertilité: • (CYC > 10 gr, Femme après 30 ans)
  • 99.
  • 100. Traitement des vascularites à ANCA Traitement d’Entretien: Plusieurs prtocols de Rituximab: - 750 mg tous les 6 mois pendant 18 mois - 750 mg tous les 4 mois pendant 18 mois - 750 mg tous les 6 mois pendant 24 mois - 750 mg tous les 12 mois pendant 24 mois - 350 mg tous les 6 mois pendant 18 mois - 500 mg J1,J15 puis 5,5 puis chaque 6 mois , pendant 18 mois
  • 102. Résulalts publiés lors de l’ERA-EDTA 2018 pas d’amélioration de la survie ni de la survie rénale
  • 103. Conclusion • Depuis la première KDIGO en 2012, des progrès importants ont été accomplis dans la gestion des GN • Pour chaque GN, il nous manque encore un ou plusieurs éléments cruciaux pour une gestion clinique optimale • Cette conférence sur les controverses peut être résumée comme une évaluation honnête de notre situation actuelle et une feuille de route pour le futur
  • 104. …Ce qui est aujourd'hui un paradoxe pour nous sera pourlapostéritéunevéritédémontrée! DenisDiderot

Notes de l'éditeur

  1. Reference??
  2. A gauche, dans l’autre G: nuclear dust; à droite, aussi prolif endocapillaire