IPP et maladie rénale chroniques

17 éme congrès national 13 Octobre 2021.
Mohamed Amine KHALFAOUI, MD
medaminekhalfaoui@gmail.com
#FOAMed
Unité de Néphrologie-Hémodialyse et Transplantation rénale
Hôpital universitaire international Cheikh Khalifa, Casablanca, Maroc
Les inhibiteurs de la pompe à proton et
risque d’insuffisance rénale chronique

Conflit d’intérêts
Aucun conflit d’intérêts à déclarer!

Introduction
• Parmi les médicaments les plus largement prescrits à travers le monde
pour traiter le RGO ou les pathologies ulcéreuses gastroduodénales
• Ils bloquent l’enzyme H+ / K+ ATPase et diminuent la production acide
de la cellule pariétale gastrique
• Très efficaces et réputés à faible toxicité ce qui explique leur utilisation
en constante augmentation
• Dans certains pays, la vente des IPP peut se faire sans ordonnance
médicale expliquant en partie cette large utilisation parfois inadéquate
• Si les IPP sont généralement bien tolérés, certains effets indésirables
sont possibles, parfois banals (céphalées, vertiges, diarrhée, constipation,
réactions cutanées) mais aussi plus rarement sévères (insuffisance hépatique,
syndrome de Stevens-Johnson, fractures de hanche, colites à Clostridium difficile…)

Les familles des inhibiteurs de
la pompe à protons (IPP)
Lansoprazole
1991
Pantoprazole
1994
Rabéprazole
1998
Esoméprazole
2000
Oméprazole
1987
Dexlansoprazole
2007
Forgacs, 336, 2018 BMJ

La consommation des IPP dans le monde
Prise continue prolongée le plus souvent
Lanas A, Am J Gastroenterol.2016
La consommation d’anti-sécrétoires (principalement d’IPPs)
augmente de façon régulière
Prise continue prolongée le plus souvent

La consommation des IPP au Maroc
IMS Health, Moroccan Data 2017

La consommation des IPP au Maroc
IMS Health, Moroccan Data 2013

La consommation des IPP chez l’IRC
• Prévalence de l'utilisation des médicaments sur ordonnance dans l’insuffisance rénale
chronique stade 3a à 5
Tuttle K , JAMA. 2019;2(12):e1918169

La consommation des IPP chez l’IRC
• Prévalence de l'utilisation des médicaments sur ordonnance dans l’insuffisance rénale
chronique stade 3a à 5

Vers la surutilisation des IPP ?
• Jusqu'à 68% des patients hospitalisés n'avaient pas d'indication
appropriée pour un traitement par IPP dans des pays développés
• Prescription inappropriée des IPP notée (en milieu hospitalier):
- États-Unis (65%)
- Australie (63%)
- Nouvelle-Zélande (40%)
- Italie (68%)
- Irlande (33%)
Pharmacy Practice 2015 Jul-Sep;13(3):633.

Les effets secondaires des inhibiteurs de
la pompe à protons (IPP)
Les organes touchés par les IPPs

Les effets secondaires des IPP
Proton-pump inhibitors: understanding the complications and risks. Malfertheiner P et al.
Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2017 Dec;14(12):697-710.

Prescription d’un médicament anti-ulcéreux
• Recommandations de bonne pratique :
- Adulte: novembre 2007 + (enfant: juin 2008)
- Basées sur la revue de la littérature:
1. supériorité anti-sécrétoire des IPP (par rapport aux anti-
H2) sont recommandés en première intention
2. Prescription d’IPP ne peut se faire sans endoscopie
préalable +++ sauf 2 situations:
• RGO typique, au moins hebdomadaire, chez le patient < 60 ans, sans
signe d’alarme
• En prévention des lésions induites par les AINS chez les malades > 65
ans ou ayant des facteurs de risque
RBPM SNFGE 2007

IPP et insuffisance rénale aiguë

Néphrites interstitielles aigues:
• 1992: possible lien entre NIA et Oméprazole a été proposé
• Depuis, d’autres molécules de cette famille ont été incriminées: le
Pantoprazole, l’Esoméprazole, le Lansoprazole et le Rabéprazole
Il s’agit donc d’un effet de classe thérapeutique plutôt que de celui lié
à un agent particulier

• Étude « cas-témoins », sur une cohorte de plus de 500 000 patients sans
histoire de NIA qui ont débuté un nouveau traitement par IPP pendant une
période d’observation de 4 ans
• L’utilisation d’un IPP durant cette période a été associée à un risque
significativement accru de NIA, en comparaison à d’anciens utilisateurs d’IPP

M-L Blank et al. KI 2017 86, 837–844

Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol ther 2017
- Principales caractéristiques des séries de NIA aux IPP:

Caractéristiques de la NIA médiée par les IPP sont :
• 60% des cas sont des femmes
• Le temps minimum d’exposition à l’IPP est de 2 semaines
• Le temps moyen de traitement avant le diagnostic est de 13 semaines,
avec un temps moyen de récupération de 35,5 semaines
• Le pronostic est généralement bon (une récupération complète et
rapide est observée dans la plupart des cas)
• Le recours à la dialyse est cependant rare
• Le risque de développer une IRA est plus élevé chez les personnes
âgées, plus susceptibles aux effets indésirables médicamenteux en
raison notamment de leurs multiples comorbidités et leur
polymédication

• Contrairement aux NIA induites par les ATB , celles médiées par les IPP
sont moins symptomatiques et présentent rarement les symptômes
classiques qui sont la fièvre, le rash cutané et l’hyperéosinophilie
• Moins de 50 % des patients font de la fièvre, moins de 10 % un rash, et
une hyperéosinophilie n’est constatée que dans environ un tiers des cas
• Le diagnostic biologique est celui d’une IRA à diurèse conservée avec
leucocyturie stérile, puis l’éosinophilurie et moins souvent l’hématurie
• La biopsie révèle un infiltrat interstitiel cellulaire diffus de lymphocytes et
d’éosinophiles ( On peut également identifier des macrophages)

Nochaiwong S,. Nephrol Dial Transplant 2017

Nochaiwong S,. Nephrol Dial Transplant 2017
Cette méta-analyse réalisée sur plus de 2 millions de patients
a démontré une association entre l’utilisation des IPP et un
risque majoré d’IRA de 61 % en moyenne

NIA sous
diagnostiqué
Passage de
l’IRA à l’IRC ?
Pas de
symptomes
classiques
Tableau
clinique
atypique
Polymédiaction
De l’IRA à l’IRC ?

IPP et insuffisance rénale chronique

Études choisies sur l'association des IPP et le
risque d’IRC
Ziyad Al-Ali 10.1053 . ajkd.2020

IPP & insuffisance rénale chronique
Lazarus et al. PPI use and the risk of CKD. JAMA Intern Med 2016;176:238-4

• Etude sur la survenue d’IRC dans une cohorte importante (cohorte
Atherosclerosis Risk in Communities « ARIC » dont 10 482 patients
avec un eDFG > 60 mL/min) suivis régulièrement (13,9 années) avec
des visites de routine
• Le diagnostic d’IRC ou d’IRA était établi sur les codages retranscrits
lors des séjours en hospitalisation
• La prise de médicaments (IPP, anti-H2 ou aucun médicament à visé
gastrique) était recueillie par interrogatoire téléphonique régulier

• La prévalence de l’utilisation d’IPP a énormément
augmenté pendant le suivi:
5 % en 1996 - 1999
jusqu’à 25 % au dernier suivi à la fin de 2011

• L’incidence de l’IRC de:
- 14,2 pour 1000 personnes-année chez les utilisateurs d’IPP
- 10,7 pour 1000 personnes-année chez les non-utilisateurs
• Le risque relatif de développer une IRC avec un
traitement par IPP était de 1,45 (IC 95 % 1,11-1,90)
dans l’analyse univariée

• Les patients ont été divisés en deux sous-groupes : simple prise
et double prise d’IPP
• La double prise d’IPP était associée à un risque plus élevé de
survenue de l’IRC (HR : 1,46, IC 95 % 1,28–1,67 vs. HR : 1,15, IC
95 % 1,09–1,21), suggérant un effet dose
• Les utilisateurs d’anti-H2, utilisés comme contrôles négatifs et
prescrits pour les mêmes indications que les IPP, n’avaient pas
d’augmentation du risque de survenue de l’IRC
DOUTE sur le caractère causal de la relation IPP/IRC

J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.

• L’association entre la survenue d’IRC, la progression de la
MRC et la survenue d’IRC stade 5 dans une cohorte de
patients suivis pendant 5 ans et débutant un traitement par
IPP (173 321 patients) ou par anti-H2 (20 270 patients)
• Les deux groupes étaient assez similaires :
- Âge (56,8 vs. 55,4 ans),
- Diabète (41,72 vs. 44,02 %),
- Hypertension artérielle (78,9 vs. 78,02 %)
- Maladie cardiovasculaire (41,43 vs. 41,73 %)
J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.

• L’incidence de survenue de l’IRC :
- 3,7 pour 1000 personnes-année ( utilisateurs d’IPP)
- 2,6 pour 1000 personnes-année ( utilisateurs d’anti-H2)
• Les patients du groupe IPP présentaient :
- Un RR d’avoir un dédoublement de la créatinine de 1,5 (HR : 1,53 ; IC 95 %
1,42–1,65)
- Un RR pour développer une IRC stade 5 de 2 (HR : 1,96 ; IC 95 % 1,21–3,18)
• Il existait un risque graduel entre la durée d’exposition (groupe recevant des
IPP entre 1 à 3 mois, 3 à 6 mois, 6 mois à 1 an et 1 à 2 ans pour les événements
suivants : survenue de l’IRC, dédoublement de la créatinine, survenue de l’IRC
stade 5
J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.

• Environ 45 % des atteintes rénales chroniques étaient liées
aux épisodes d’IRA, suggérant que dans plus de 50 % des
cas, l’atteinte rénale chronique était liée à d’autres
mécanismes!
• Ceci soulève l’hypothèse que le développement de l’IRC
sous IP soit lié à d’autres mécanismes que les NIA/IRA et
leurs séquelles?!
• Cependant, il est probable que de nombreux épisodes d’IRA
étaient trop insidieux pour être détectés
J Am Soc Nephrol 27: 3153–3163, 2016.

• Bases de données nationales du ministère des Anciens Combattants
• Cohorte de 144 032 utilisateurs
125 596 sous IPP
18 436 sous Anti-Histaminique H2
• Plus de 5 ans de suivie
Kidney International 2017 91, 1482-1494

Par rapport aux utilisateurs d’anti-histaminique H2, les
utilisateurs d'IPPs avaient un risque accru de:
• Un eDFG inférieur à 60 ml / min / 1,73 m2 (rapport de risque 1,19
(19%); IC à 95% 1,15-1,24), IRC (1,26; 1,20 - 1,33)
• Baisse du eDFG de plus de 30% (1,22; 1,16 - 1,28), et IRCT ou baisse
du eDFG de plus de 50% (1,30; 1,15 - 1,48)

Mais……
• Il s’agissait, pour toutes, d’études cas–témoins rétrospectives, ce qui inclut un nombre de biais
important
• À Titre d’exemple, dans l’étude de Lazarus et al., les patients de la cohorte ARIC recevant des IPP
présentaient significativement plus d’hypertension artérielle, de maladie vasculaire et recevaient plus
souvent un traitement antihypertenseur et des diurétiques que les patients ne recevant pas d’IPP [62].
• Dans ces études de registres, il n’y a par exemple pas d’ajustement sur le niveau de pression artérielle,
mais simplement sur le fait ou non d’être hypertendu, ce qui représente une limite importante sur
l’interprétation des analyses multivariées.
• Enfin, la possibilité de l’existence de facteurs influençant la prescription d’IPP qui puissent avoir un rôle
dans la progression de l’IRC n’a été analysée à aucun moment. On peut évoquer, entres autres,
l’influence de la fragilité´ chez les personnes âgé es ou de l’anémie, qui peuvent parfois inciter les
praticiens à la prescription « facile » des IPP ou de prescription associée d’antiagrégant plaquettaire
ou/e d’anticoagulant ; facteurs qui peuvent en soi avoir un impact sur la progression de l’IRC
• Même si l’on ne peut affirmer la causalité des IPP dans ce type d’étude, le fait de démontrer, dans deux
études [62,64], l’absence de lien IRC/anti-H2 pour des indications et des populations similaires plaide
pour la toxicité rénale des IPP

Limites …
• Des études, essentiellement observationnelles +++
• Les patients à qui ont été prescrits les IPP peuvent donc
potentiellement être plus à risque d’effets secondaires
néphrologiques pour des raisons indépendantes des IPP
• Aucune étude n’a le niveau d’évidence suffisant pour établir, à elle
seule, une relation de causalité
• Les mécanismes potentiels des atteintes rénales induites sont
hypothétiques

L’arrivée de l’étude COMPASS

• Essai multicentrique (580 centres dans 33 pays) en double aveugle, randomisé, contrôlé
par placebo & SPONSORISE évaluant des patients atteints d'une maladie vasculaire
stable
• Les participants ont été randomisés pour reçevoir:
- Rivaroxaban 2,5 mg 2 fois /jr + Aspirine 100 mg 1 fois /jr
- Rivaroxaban 5 mg 2 fois /jr seule
- Aspirine 100 mg 1 fois /jr seule
• Critères de jugement: décès cardiovasculaire, d'accident vasculaire cérébral ou
d'infarctus du myocarde dans ces 3 bras
• Tous les participants qui ne prenaient pas déjà un IPP au départ (64 %) ont été
randomisés pour recevoir soit du Pantoprazole à 40 mg, soit un placebo correspondant
une fois par jour
• La partie Pantoprazole de l'essai s'est poursuivie comme prévu pendant 3 ans
COMPASS Study
Gastroenterology 2019;157:682–691

Résultats
Gastroenterology 2019;157:682–691

Limites …
• Effet recherché ne figure pas dans le critère de jugement
principale
• Une seule molécule testée: Pantoprazol 40 mg
• Pas de données sur la sruvenue des épisodes d’IRA
• Durée de suivie limitée à 3 ans
• Essai sponsorisé (industrie pharmaceutique)

IPP et insuffisance rénale chronique
1 seul essai controlé
et randomisé
Plusieurs études
observationnelles

Autres effets néphrotoxiques des IPP
directe & indirecte

Observation médicale
• Mr. A 56 ans consulte pour une hypomagnésémie et une hypokaliémie
• Crises de tétanies, avec sensation de malaise généralisé et nausées à intervalles
réguliers (1 ou 2 par trimestre) associées à une hypomagnésémie
• Antécédents: HTA, CMI et RGO depuis 7 ans
• Cliniquement : des crampes, des nausées, une grande asthénie…
• Traitement : 2 antihypertenseurs (pas de diurétiques ), 6 grammes de KCl par jour,
300 mg de magnésium, Aspirine, de l’Oméprazole
Au bilan:
1. Hypomagnésémie profonde
2. La fraction d’excrétion du magnésium (FE Mg)
3. Perte rénale du potassium du à l’hypomagnésémie chronique

A l’entrée, le magnésium a (0,15 mmol / l). La FE du Mg est inférieure à 2% traduisant une réponse rénale adaptée

Les IPP & hypomagnésemie
Forest & aldoi:10.1371/journal.pone.0112558.g00

Misra et al. BMC Nephrology (2015) 16:136

Misra et al. BMC Nephrology (2015) 16:136
• Histogramme des taux de magnésium sérique chez les utilisateurs d'IPP par rapport
aux non-utilisateurs

• Les IPP interagissent avec le transporteur du Mg++ au niveau de
l’entérocyte, TRPM6 en diminuant son activité
• Chez certains personnes, les IPP peuvent entraîner une
hypomagnésémie plus ou moins profonde surtout si des
diurétiques sont associés
• Il faut penser devant toute hypomagnésémie à regarder s'il n'y a
pas une prise d'IPP, et chez un patient prenant un IPP avec des
signes neuro-musculaires, il faut doser le Mg++ sanguin
N Engl J Med 2006; 355:1834-1836

Jackson MA, et al. Gut gutjnl-2015-310861 1
IPP & le microbiote

IPP & le microbiote
• Mécanismes supposé́s pour expliquer l’IRC sous IPP
• Il est démontré que le microbiote intestinal peut étre modifié chez les
utilisateurs chroniques d’IPP
• Certaines molécules issues du microbiote ont un impact dans la
progression de la maladie rénale chronique comme le triméthylamine
N-oxide (TMAO)
• Les diarrhées à Clostridum ( dont la survenue est plus fréquente chez
les utilisateurs d’IPP ) peuvent provoquer une accumulation de p-
cresol, dont la transformation en p-Cresyl sulfate a été associé́ e à la
progression de l’IRC et aux événements cardiovasculaires
Jackson MA, et al. Gut gutjnl-2015-310861 1

IPP & la sénescence vasculaire
American Heart Association 10.1161/CIRCRESAHA.116.308807

IPP & sénescence vasculaire
• Hypothèse qui peut expliquer le lien IPP/IRC, mais aussi le risque
d’événement cardiovasculaire et de démence est la potentielle toxicité́
directe des IPP sur la cellule endothéliale
• Quelques données in vivo ont mis en avant le risque accru de sénescence de
la cellule endothéliale lors d’un traitement par IPP confirmé par la culture
des lignées de cellules endothéliales humaines dans des milieux contenant
une concentration d’ésoméprazole cliniquement pertinente
• Cet effet sur la dysfonction endothéliale pourrait s’ajouter aux
conséquences délètères de l’hypomagnésémie sur la cellule endothéliale
American Heart Association 10.1161/CIRCRESAHA.116.308807

Mécanisme de l’hyponatrémie
induite par les IPP
 Hypothèse 1:
• Action antidiurétique
propre ou
potentialisatrice d’une
sécrétion réactionnelle
d’ADH dans des
circonstances
favorisantes
• Cette hypothèse est
confortée par
l’hématocrite diminué
chez les patients
étudiés sous IPP
 Hypothèse 2:
• Les conséquences du blocage
des pompes H+/K+ ATPase, le
blocage de l’éjection active des
protons de la cellule pariétale
vers la lumière stomacale
• Un passage passif augmenté des
protons vers le milieu
extracellulaire accompagné
d’une entrée de Na+
• Baisse du Na+ dans le milieu
extracellulaire
Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol 2017

Mécanismes simplifiés de la néphrotoxicité des IPP
Desbuissons G, et al. IPP et rein.Néphrol 2017

Solution :
Toujours se poser la question, est ce que
l’IPP est necessaire chez mon patient ?

Un algorithme pour la déprescription des
inhibiteurs de la pompe à protons
Ziyad Al-Ali 10.1053 . ajkd.2020

Conclusion
• Les IPP sont une classe des anti-ulcéreux largement prescrites
• La pharmacologie des IPP montre une bonne biodisponibilité orale, un
métabolisme protéique hépatique P450 CYP2C19, et une excrétion réanle
des métabolites inactifs
• Les IPP provoquent très rarement une hyponatrémie
• Les IPP provoquent une hypomagnésimie avec une perte de Mg++ gastro-
intestinale
• La NIA est une complication des IPP (idiosyncrasique) et doit être évoquée
chez les patients présentant une insuffisance rénale aigue inexpliquée
• L'IRC associé à l’exposition aux IPP peut être le résultat d'une NIA-IPPs
induite méconnue (spéculation) ou d'une néphrotoxicité actuellement
méconnue (sénescence endothéliale, microbiote?)

“ … Il faut cependant rester prudent avant d’entériner
comme un fait réel le lien entre MRC et utilisation d’IPP
car des facteurs confondants existent possiblement!”
Merci!

Merci à notre grand maître !

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