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TRAITEMENT DES
PNEUMOPATHIES
INTERSTITIELLES DIFFUSES
CHRONIQUES
Dr KHOUAJA Ibtihel
Pavillon 1
Table ronde: PID chroniques
29/04/2014
PLAN
 Classification des PID: de cause connue ou inconnue.
 Traitement des PID de cause connue.
 Prise en charge des principales PID chroniques de cause
inconnue.
 Nouvelles recommandations pratiques pour la prise en
charge de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).
CLASSIFICATION DES PID: selon la
cause
 PID de causes connues:
 Néoplasique:
(lymphangite carcinomateuse, cancer bronchiolo-alvéolaire, Lymphomes).
 Infectieuses:
(Miliaire tuberculeuse, pneumocystose).
 Insuffisance cardiaque gauche.
 Pneumoconioses:
(silicose, asbestose, bérylliose)
 Pneumopathies d'hypersensibilité:
(poumon d'éleveur d'oiseaux, poumon de fermier).

Pneumopathies médicamenteuses:
(cordarone, chimiothérapie telle que la Gemcitabine).
 Pneumopathies de surcharge:
(hémosidérose).
 PID de causes inconnues:
 Granulomatoses (sarcoïdose, histiocytose à cellules de Langerhans).
 Pneumopathies infiltrantes au cours des maladies systémiques:
(Sclérodermie, LED, PR, Sd de Gougerot-Sjogren, myopathies inflammatoires)
 Pneumopathies à éosinophiles (chroniques, aiguës).
 Autres pneumopathies infiltrantes diffuses rares
(lymphangioléiomyomatose; lipoprotéinose alvéolaire; amylose; etc).
 Pneumopathies infiltrantes diffuses idiopathiques: PIDI (classification
de consensus international multidisciplinaire de l’ATS et de l’ERS
2002)*
Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).
Pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS).
Pneumopathie organisée cryptogénique (POC).
Pneumopathie interstitielle aigue (PIA).
Pneumopathie interstitielle lymphocytaire (LIP).
Pneumopathie interstitielle desquamative (DIP).
Bronchiolite respiratoire avec pneumopathie interstitielle (Rb ILD).
Nomenclature des PIDI et leurs
correspondances histopathologiques
Entité clinique
(Terminologie française et abréviations anglaises)
Histopathologie
(Terminologie et abréviations anglaises)
Fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) Usual interstitial pneumonia (UIP)
Pneumopathie interstitielle non spécifique
(NSIP)
Non-specific interstitial pneumonia (NSIP)
Pneumopathie interstitielle aiguë (AIP) Diffuse alveolar damage (DAD)
Pneumopathie organisée crypto-génique
(COP)
Organizing pneumonia (OP)
Bronchiolite respiratoire avec pneumopathie
interstitielle (RB-ILD)
Respiratory-bronchiolitis-associated
interstitial lung disease (RB-ILD)
Pneumopathie interstitielle Desquamative
(DIP)
Desquamative interstitial pneumonia (DIP).
Pneumopathie interstitielle lymphocytaire (LIP) Lymphoid interstitial pneumonia (LIP)
ATS/ERS consensus Am J Respir Crit Care Med 2002
CLASSIFICATION DES PIDI
Majeures:
- Chroniques et fibrosantes: IPF et NSIP.
- Liées au tabac: DIP, Rb ILD.
- Aigues et subaigues: COP, AIP.
Rares:
- Pneumopathie interstitielle lymphoïde idiopathique.
- Fibroelastose pleuropulmonaire idiopathique.
- Pneumopathie organisée fibrineuse aiguë.
- Pneumopathie interstitielle bronchiolocentrée.
Inclassables:
-Données cliniques, TDM ou histopathologiques manquantes.
-Association de plusieurs patterns de PIDI chez un même patient.
- Entité non encore retenue dans la classification des PIDI.
ATS/ERS consensus ERS
2012
CLASSIFICATION DES PIDI: selon le
mode de présentation:
Aigue:
-Pneumopathie interstitielle aigue, anciennement appelée syndrome de
Hamman-Rich.
Subaigue:
-Pneumonie organisée cryptogénique anciennement appelée BOOP.
Chronique:
- Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)+++
- Pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS),
- Pneumopathie interstitielle desquamative,
- Bronchiolite respiratoire avec atteinte interstitielle,
- Pneumopathie interstitielle lymphocytaire,
- Fibroélastose pulmonaire.
TRAITEMENT DES PID DE CAUSE
CONNUE
- Traitement antibiotique;
- Traitement de l’insuffisance cardiaque gauche;
- Eviction de l’allergène ou du médicament en cause
(PHS et PID médicamenteuse);
- Traitement de la néoplasie;
- Moyens de protection individuels et collectifs et
reclassement professionnel éventuel
(Pneumoconioses).
- …
TRAITEMENT DES PID CHRONIQUES
DE CAUSE INCONNUE
Sarcoïdose pulmonaire
 Corticothérapie par voie générale
Dose: 0,5 mg/kg/j d’équivalent prednisone ou 1 mg/kg/j (si atteinte extra-pulmonaire
grave) en traitement d’attaque de 1 à 3 mois suivie d’une dégression lente en cas de
réponse jusqu’à 5 à 10 mg/j en dose d’entretien.
Indications:
- Stade II ou III symptomatiques ou évoluant vers l’aggravation des lésions pulmonaires,
- Atteinte extra-pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital (cardiaque, neurologique,
rénale, oculaire rebelle au traitement local),
- Hypercalcémie maligne (>3,5 mmol/l avec insuffisance rénale ou troubles de la
conscience).
Durée de traitement: Pas de consensus clair, mais il est recommandé de poursuivre le
traitement sur une durée minimale de 12 mois (niveau de preuve 3).
 Chloroquine:
Un anti-paludéen de synthèse pouvant représenter une alternative à la corticothérapie,
mais ne réduit pas la fréquence des rechutes au délà de 6 mois d’utilisation (niveau
de preuve 3).
Intérêt dans la sarcoïdose pulmonaire chronique.
 Immuosuppresseurs:
Indiqués si cortico résistance, contre indication aux corticoides ou en présence d’effets
secondaires cortico-induits.
Le méthotrexate est le seul immunosuppresseur ayant démontré son efficacité dans la
sarcoïdose aigue comme traitement d’épargne en corticoides dans un essai clinique
randomisé en double aveugle* (niveau de preuve 3).
Garde un intéret dans la sarcoidose chronique.
 Inhibiteurs du TNFα:
Intérêt de l’infliximab à 2 posologies 3 ou 5 mg/kg/j en perfusion IV dans les atteintes
pulmonaires difficiles à controler: amélioration significative quoique modeste de la
CV forcée aprés 6 mois de traitement (niveau de preuve 3).
Garde un intérêt dans la sarcoidose chronique.**
* Baughman RP, Winger DB, Lower EE. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind randomized trial.
Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000;17:60-6.
** Baughman RP et al. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. Am J Respi Crit Care Med
2006;174:795-802.
Fibrose pulmonaire idiopathique:
TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX
 Trithérapie associant prednisone, azathioprine et N-acétylcystéine:
Aucune place actuellement dans les cas de FPI certaine ou probable.
 N-acétylcystéine en monothérapie:
En cours d’essai actuellement (Essai PANTHER).
Evaluer le rapport bénéfices/risques.
 Corticothérapie orale en monothérapie:
Aucune amélioration de la survie des patients à l’état stable.
Association à une morbidité importante à long terme.*
Effet bénéfique d’une faible dose de prednisone (10 mg) sur la toux
invalidante.
* Nagai S, Kitaaichi M, Hmada K et al. Hospital-based historical cohort study of 234 histologically proven Japanese patients
with IPF. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;16:209-14
Essai PANTHER:
Raghu G, Anstrom KJ, King Jr TE et al. Prednisone, Azathioprine, and N-Acetylcysteine for Pulmonary Fibrosis. The Idiopathic
Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network N Engl J Med 2012; 366:1968-1977
Essai contrôlé randomisé: 236 patients.
Objectif: Evaluation de l’effet du traitement oxydant par NAC au cours de la FPI peu
évoluée (CVF > 50% de la VT, DLCO > 30%, diagnostic remontant à moins de 4 ans).
3 bras: - Trithérapie: azathioprine + prednisone + NAC: 77 patients.
- NAC seul: 81 patients.
- Placebo: 78 patients.
Critère d’évaluation principal: évolution du déclin de la CVF à 60 semaines.
Résultats: -Augmentation du risque de mortalité globale et d’une hospitalisation non
programmée dans le bras trithérapie par rapport au placebo.
- Absence de différence significative concernant le déclin de la CVF entre le
bras trithérapie et le bras placebo Arrêt prématuré du bras trithérapie au bout de 6
mois d’étude.
Safety End Points.
Conclusion:
En raison de l’augmentation des taux de décès et
d’hospitalisation dans le bras trithérapie, l’utilisation
de l’association azathioprine, prednisone et NAC
pour les patients ayant une FPI peu évoluée doit être
contrindiquée.
 Pirfénidone (Esbriet®
)
Intérêt dans la FPI légère à modérée (CVF ≥ 50% de la VT et DLCO ≥ 35%).
AMM européenne en février 2012. Dose: 2403 mg/j: population occidentale et 1800 mg/j: Japon.
Présentations: 1 plaquette thermoformée PVC polyéthylène polychlortrifluoroéthylène aluminium de
21 gélules à 267 mg +1 plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène polychlortrifluoroéthylène
aluminium de 42 gélules, prix: 561,44 €.
4 plaquettes thermoformées PVC polyéthylène polychlortrifluoroéthylène aluminium de 63 gélule(s),
prix: 2122,4 € .
Contre indications: Insuffisance hépatique ou rénale sévère, patients traités par Fluvoxamine.
Effets secondaires: nausées, éruption cutanée, fatigue, diarrhée, dyspepsie, perte de poids, réactions
de photosensibilité, cytolyse hépatique.
Précautions d’utilisation:
Traitement instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la
FPI. Bilan hépatique systématique préalablement à l’instauration du traitement, puis tous les mois
pendant les six premiers mois, et tous les trois mois au delà.
L’arrêt du tabagisme est obligatoire avant et pendant le traitement (augmentation de l’activité des
enzymes responsables du métabolisme de la Pirfénidone).
Eviter l’association avec l’oméprazole.
Etudes CAPACITY 1 et CAPACTY 2
Description: essai international multicentrique randomisé en double insu contre
placebo mené par les laboratoires InterMune sous forme de deux études
parallèles de phase III (conduites dans 13 pays répartis sur les continents
européen, américain et australien).
Schémas des études: - Capacity I: évaluation d’une posologie de de Pirfénidone
de 2403 mg/j. Inclusion de 344 patients.
- Capacity II: Deux bras de traitement avec une faible et une
forte posologie de Pirfénidone: 2403 mg/j et 1197 mg/j.
Evaluation des paramètres fonctionnels respiratoires toutes les 12 semaines
jusqu’à 72 semaines.
Critères d’inclusion: FPI confirmée selon les critères de l’ATS et ERS 2000 et un
retentissement fonctionnel modéré (CVF ≥ 50% de la VT et DLCO ≥ 35%).
Critère d’évaluation principal: changement en valeur absolue du pourcentage
de la CVF à S 72.
Noble PW, Albera C, Bradford WZ et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two
randomised trials. The Lancet, Volume 377, Issue 9779, 21–27 May 2011, Pages 1727-1729
Résultats:
L’analyse groupée des 2 études a montré:
- Une réduction significative du déclin de la CVF après 72 semaines de traitement
par Pirfénidone comparativement au placebo (8.5 % bras Pirfénidone vs 11%
bras placebo, p < 0.005).
- Une différence significative en termes de progression de la maladie (définie par
une diminution absolue de la CVF de ≥ 10% par rapport à la valeur initiale, une
diminution de la DLCO de ≥ 15 % ou le décès).
- Une moindre aggravation du TM 6 mn.
- Une réduction de la mortalité liée à la FPI dans le bras Pirfénidone (HR 0.48; CI:
0.24 à 0.95). (p=0.03).
- Une amélioration de la survie sans progression de 30% (HR 0.70, 95% CI 0.56
à0.88)
Non-steroid agents for idiopathic pulmonary fibrosis
Paolo Spagnolo2
, Cinzia Del Giovane3
, Fabrizio Luppi4
, Stefania Cerri2
, Sara Balduzzi3
, E. Haydn Walters5
, Roberto D'Amico3
, Luca
Richeldi2,*
from The Cochrane Collaboration, 8 september 2010.
Forest plot of comparison:
2 Pirfenidone versus placebo, outcome.
2.1 Progression-free survival.
 Colchicine: Aucune efficacité clinique.
 Traitement anticoagulant au long cours: Aucun bénéfice sur la
progression de la maladie*.
 Antagonistes des récepteurs de l’endothéline: Aucune place actuelle
pour les antagoniste des récepteurs A et B de l’endothéline 1, contre
indication absolue de l’ambrisentan.
 Etanerecept(récepteur recombinant du TNF α): Aucun bénéfice.
 Interféron 1b:Ʊ Absence d’effet sur la progression de la maladie et sur la
survie globale.
* Noth I, Anstrom KJ, Calvert SB, et al. A placebo controlled randomized for warfarin in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Cri
Care Med 2012;186: 88-95.
 Inhibiteurs des tyrosines kinases:
Aucun effet de l’imatinib (Glivec ®
), par contre le nintedanib (Vargatef ®
) est en
cours d’essai.
 Cotrimoxazole:
Aucun effet sur la dégradation de la CVF, la DLCO, le test de marche de 6 mn
et le score de dyspnée, mais amélioration de la QDV et réduction de la
mortalité globale*.
 Losartan:
Stabilisation des paramètres fonctionnels respiratoires au delà de 12 mois de
traitement avec un profil de toxicité bas**.
* Treating idiopathic pulmonary fibrosis with the addition of cotrimoxazole: a randomized controlled trial. Shulgina L et al. Thorax
2013;68:155-162.
** Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with Losartan: A pilot project. Marisa Coluris et al. Lung 2012;190:523-527.
 Traitement du RGO:
Il est impératif de le rechercher systématiquement et de le traiter selon les
recommandations spécifiques.
Eviter l’association oméprazole-Pirfénidone.
 Traitement de la toux:
Les corticoïdes oraux et la thalidomide à faibles doses auraient un effet
bénéfique sur la toux sèche invalidante non améliorée par la codéine.
 Traitement de la dyspnée:
Intérêt de l’oxygénothérapie de déambulation en cas de dyspnée d’effort
importante et de désaturation à l’effort. Les dérivés morphiniques à faible
dose peuvent être aussi essayés dans cette situation en l’absence
d’hypercapnie.
TRAITEMENTS NON MEDICAMENTEUX
 Oxygénothérapie de longue durée:
Indiquée chez les patients présentant une hypoxémie sévère au repos: PaO2 ≤ 55
mmHg mesurée au repos en état stable à 2 reprises ou PaO2 entre 55 et 60 mmHg
en présence de l’un au moins des critères suivants: Ht ≥ 55 %, signes
d’hypertension pulmonaire, signes documentés d’insuffisance cardiaque droite.
 Ventilation mécanique:
La ventilation invasive n’a aucune place en situation aigue ou chronique: augmentation
de la mortalité hospitalière. La place de la ventilation non invasive n’est pas claire.
 Réhabilitation respiratoire:
Améliore les performances physiques et l’endurance des patients ayant une dyspnée
d’effort modérée. N’a aucun impact sur la fonction pulmonaire. Bénéfice à long
terme?
 Transplantation pulmonaire:
-Améliorerait la survie des patients ayant une maladie assez évoluée.
-Doit être envisagée chez tous les patients de moins de 65 ans dont la DLCO
est < 39% de la valeur théorique ou dont la CVF a diminué de ≥ 10% en 6
mois, en cas de diminution de la SpO2 en dessous de 88% durant un test de
marche de 6 mn, ou si le score de rayon de miel est élevé sur le scanner.
- Doit être discutée chez les patients ayant une HTAP ou une hypoxémie de
repos (BTS).
-Le patient doit être informé précocement de la possibilité de transplantation.
-Une évaluation détaillée du patient dans un centre de transplantation doit avoir
lieu le plus précocement possible.
-La survie n’est pas meilleure en cas de transplantation bipulmonaire par
rapport à une transplantation monopulmonaire.
International guidelines for the selection of of lung transplant candidates: 2006 update- a consensus report from the pulomnary
scientific council of the international society for heart and lung transplantation. Orens JB et al. J Heart Lung Transplant
2006;25:745-55.
PNEUMOPATHIES INTERSTITIELLES
NON SPECIFIQUES
Traitement non codifié.
Efficacité probable de la corticothérapie par voie orale associée
aux immunosuppresseurs.
Plusieurs études non contrôlées ont démontré l’impact positif de
l’association corticoides et cyclophosphamide sur la fonction
pulmonaire chez des malades ayant une PINS idiopathique et
liée à la sclérodermie.
Mais très peu d’essais cliniques randomisés se sont intéressés à
ce sujet.
Cyclophosphamide and low-dose prednisolone in idiopathic
pulmonary fibrosis and fibrosing nonspecific interstitial pneumonia
Y Kondoh and al. Eur Resp J (2005) 25(3):528-33.
Description:
Étude prospective ouverte non randomisée comparant l’efficacité du cyclophosphamide
associé à une faible dose de prednisolone dans le traitement de la FPI à l’état stable par
rapport à son efficacité dans le traitement de la PINS idiopathique fibrosante.
Schéma de l’étude:
Inclusion de 27 patients avec FPI et 12 patients avec PINS idiopathique au stade de
fibrose. Tous les patients ont eu une biopsie pulmonaire chirurgicale ayant confirmé le type
histologique de leur PID.
Traitement instauré: Bolus intermittents de méthylprednisolone IV: 1g/j durant 3 jours
chaque semaine pendant 4 semaines suivis de l’association d’une faible dose de
prednisolone: 20 mg tous les 2 jours avec le cyclophosphamide oral: 1- 2 mg/kg/j durant 1
an.
Evaluation de la fonction pulmonaire 1 mois avant le traitement, à 4 semaines de traitement
(à la fin des bolus de MP) et 1 an après le début du traitement combiné.
Un gain de ≥ 10 % du pourcentage de la CV prédite définit l’amélioration de la fonction
pulmonaire et une perte de ≥ 10 % du pourcentage de la CV prédite définit la détérioration
de la fonction pulmonaire.
Changes in mean vital capacity (VC)±sd.
IPF/UIP:• NSIP: ○
Résultats:
Kaplan-Meier survival curves of patients with idiopathic pulmonary
fibrosis/usual interstitial pneumonia (═). fibrosing nonspecific interstitial
pneumonia/fibrosis (-----).
Conclusion:
Les patients ayant une FPI et ceux ayant une PINSI fibrosante ont des
manifestations cliniques similaires mais des différences significatives
en ce qui concerne la réponse aux traitements combinés (prednisolone
et cyclophosphamide) et la survie.
L’introduction précoce du Cyclophosphamide combiné à une faible dose
de prednisolone dans les PINSI fibrosantes est associée à une
amélioration significative de la fonction respiratoire et de la survie des
patients. Il ressort que cette association constitue un traitement
acceptable dans les PINSI fibrosantes.
Le traitement combiné garde une efficacité limitée dans la FPI.
Cyclophosphamide versus Placebo in Scleroderma Lung Disease.
Donald P. N Engl J Med 2006; 354:2655-2666
Description:
Etude multicentrique contrôlée randomisée en double aveugle ayant pour
objectif de déterminer les effets du cyclophosphamide oral sur la fonction
pulmonaire chez les patients ayant une atteinte pulmonaire interstitielle liée à
la sclérodermie en comparaison avec un placebo.
Schéma de l’étude:
Inclusion de 158 patients ayant une sclérodermie avec atteinte pulmonaire
restrictive et des stigmates de maladie pulmonaire active sur les données du
LBA et du scanner thoracique ou les deux.
Les patients recevaient du cyclophosphamide oral (Cytoxan®
) (doses
croissantes jusqu’à 2 mg/kg/j) ou un placebo durant 1 an et étaient suivis
durant un an supplémentaire. Le suivi de la fonction pulmonaire était assuré
chaque trois mois durant la première année.
Critère de jugement principal:
Evolution de la CVF (% par rapport à la valeur prédite) à 12 mois de traitement.
Change in Values from Baseline to Month 12
The Percentage of Predicted FVC at 12
Months and Changes in the Percentage of
Predicted FVC from Baseline to 12 Months.
Adverse Events and Serious Adverse Events
Conclusion:
Intérêt du cyclophosphamide oral durant un an dans l’amélioration de la
CVF et de la CPT dans les atteintes interstitielles pulmonaires actives de
la sclérodermie systémique.
Cet effet favorable sur la CVF était maintenu durant les deux ans de l’étude.
Il existe une différence significative mais minime dans la survenue d’effets
secondaires par rapport au placebo au cours de la première année de
traitement. Ces effets secondaires sont essentiellement de type
hématologique ( leucopénie et neutropénie) et répondent à un
ajustement thérapeutique.
L’évaluation du risque bénéfice parait en faveur du cyclophosphamide oral.
Les conséquences de cette utilisation au long cours ne sont pas évalués
dans cette étude.
A long-term prospective randomized controlled study of non
specific interstitial pneumonia (NSIP) treatment in scleroderma.
Diogo S and coll. Clin Rheumatol (2011)30: 223- 229.
Description et schéma de l’étude:
Étude prospective contrôlée évaluant l’association cyclophosphamide CYC et prednisone
à forte dose durant 12 mois dans le traitement de la sclérodermie systémique avec
atteinte pulmonaire de type PINS.
Inclusion de 18 patients avec une sclérodermie systémique et atteinte pulmonaire de type
PINS documentée (Biopsie pulmonaire chirurgicale).
Randomisation en deux groupes :
-le premier reçoit CYC seul: injections mensuelles de 1g/m2/dose pendant 12 mois.
-le second reçoit CYC (même posologie) et prednisone: 60 mg/j durant 1 mois puis
dégression jusqu’à la dose de 10 mg/j à la fin du 2è mois puis maintien de cette dose
durant 12 mois.
Critères d’évaluations: évolution des paramètres fonctionnels respiratoires (CVF, VEMS,
DLCO) et du score de sclérose cutanée (MRSS) à 1 an de traitement et 3 ans après
l’arrêt du TTT.
Résultats:
PFT Mean±SD    CYC (n=9)    p CYC+PRED (n=9)        p
Before After 1 year Before After 1 year
FVC 67.33±6.43    65.22±17.54    0.76 64.77±7.77    64.00±9.74    0.40
FEV1 69.22±16.88    69.33±17.55    0.88 70.66±5.70a    68.87±10.0a    0.50
DLCO-Hb 56.40±9.15b    41.80±14.58b    0.54 64.17±16.75c    60.17±15.25c    0.28
MRSS 24.50±13.36    22.44±12.49    0.72 14.88±12.62    9.05±9.85    0.02
Comparison of the PFT and MRSS before and after treatment in both groups:
CYC versus CYC+PRED   
PFT Mean±SD    CYC (n=9)    p CYC+PRED (n=9)        p
End of therapy After 3 years End of therapy After 3 years
FVC 65.22±17.54    62.88±18.95    0.39 64.00±9.74    65.43±8.73    0.61
FEV1 69.33±17.55    64.00±19.73    0.78 68.87±10.0a    66.57±6.80    0.22
DLCO-Hb 41.80±14.58    42.80±15.61    0.54 60.17±15.25    65.33±10.89    0.28
MRSS 22.44±12.49    20.13±9.43    0.68 9.05±9.85    10.63±9.23    0.11
Comparison of the PFT and MRSS at 3 years after completing 1-year of active
therapy with CYC or CYC+PRED   
Kaplan-Meier survival risk assessment by group: CYC alone and CYC+PRED   
Conclusion:
- L’utilisation prolongée de plus d’un an du cyclophosphamide
augmenterait la probabilité de stabilisation de la fonction pulmonaire au
cours de la sclérodermie systémique avec atteinte pulmonaire de type
PINS en comparaison avec les traitements de courte durée.
- Il est privilégié d’utiliser les perfusions IV mensuelles que la forme orale
plus toxique.
- Possibilité de switch vers une autre drogue immunosuppressive telle que
l’azathioprine ou le micophénolate au delà de 6 mois de traitement
(switch maintenance).
- L’association du prednisone au CYC n’a aucun impact sur l’évolution de
l’atteinte pulmonaire mais pourrait réduire la sclérose cutanée durant la
première année de traitement.

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Traitement des pneumopathies interstitielles diffuses chroniques

  • 1. TRAITEMENT DES PNEUMOPATHIES INTERSTITIELLES DIFFUSES CHRONIQUES Dr KHOUAJA Ibtihel Pavillon 1 Table ronde: PID chroniques 29/04/2014
  • 2. PLAN  Classification des PID: de cause connue ou inconnue.  Traitement des PID de cause connue.  Prise en charge des principales PID chroniques de cause inconnue.  Nouvelles recommandations pratiques pour la prise en charge de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI).
  • 3. CLASSIFICATION DES PID: selon la cause  PID de causes connues:  Néoplasique: (lymphangite carcinomateuse, cancer bronchiolo-alvéolaire, Lymphomes).  Infectieuses: (Miliaire tuberculeuse, pneumocystose).  Insuffisance cardiaque gauche.  Pneumoconioses: (silicose, asbestose, bérylliose)  Pneumopathies d'hypersensibilité: (poumon d'éleveur d'oiseaux, poumon de fermier).  Pneumopathies médicamenteuses: (cordarone, chimiothérapie telle que la Gemcitabine).  Pneumopathies de surcharge: (hémosidérose).
  • 4.  PID de causes inconnues:  Granulomatoses (sarcoïdose, histiocytose à cellules de Langerhans).  Pneumopathies infiltrantes au cours des maladies systémiques: (Sclérodermie, LED, PR, Sd de Gougerot-Sjogren, myopathies inflammatoires)  Pneumopathies à éosinophiles (chroniques, aiguës).  Autres pneumopathies infiltrantes diffuses rares (lymphangioléiomyomatose; lipoprotéinose alvéolaire; amylose; etc).  Pneumopathies infiltrantes diffuses idiopathiques: PIDI (classification de consensus international multidisciplinaire de l’ATS et de l’ERS 2002)* Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI). Pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS). Pneumopathie organisée cryptogénique (POC). Pneumopathie interstitielle aigue (PIA). Pneumopathie interstitielle lymphocytaire (LIP). Pneumopathie interstitielle desquamative (DIP). Bronchiolite respiratoire avec pneumopathie interstitielle (Rb ILD).
  • 5. Nomenclature des PIDI et leurs correspondances histopathologiques Entité clinique (Terminologie française et abréviations anglaises) Histopathologie (Terminologie et abréviations anglaises) Fibrose pulmonaire idiopathique (IPF) Usual interstitial pneumonia (UIP) Pneumopathie interstitielle non spécifique (NSIP) Non-specific interstitial pneumonia (NSIP) Pneumopathie interstitielle aiguë (AIP) Diffuse alveolar damage (DAD) Pneumopathie organisée crypto-génique (COP) Organizing pneumonia (OP) Bronchiolite respiratoire avec pneumopathie interstitielle (RB-ILD) Respiratory-bronchiolitis-associated interstitial lung disease (RB-ILD) Pneumopathie interstitielle Desquamative (DIP) Desquamative interstitial pneumonia (DIP). Pneumopathie interstitielle lymphocytaire (LIP) Lymphoid interstitial pneumonia (LIP) ATS/ERS consensus Am J Respir Crit Care Med 2002
  • 6. CLASSIFICATION DES PIDI Majeures: - Chroniques et fibrosantes: IPF et NSIP. - Liées au tabac: DIP, Rb ILD. - Aigues et subaigues: COP, AIP. Rares: - Pneumopathie interstitielle lymphoïde idiopathique. - Fibroelastose pleuropulmonaire idiopathique. - Pneumopathie organisée fibrineuse aiguë. - Pneumopathie interstitielle bronchiolocentrée. Inclassables: -Données cliniques, TDM ou histopathologiques manquantes. -Association de plusieurs patterns de PIDI chez un même patient. - Entité non encore retenue dans la classification des PIDI. ATS/ERS consensus ERS 2012
  • 7. CLASSIFICATION DES PIDI: selon le mode de présentation: Aigue: -Pneumopathie interstitielle aigue, anciennement appelée syndrome de Hamman-Rich. Subaigue: -Pneumonie organisée cryptogénique anciennement appelée BOOP. Chronique: - Fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)+++ - Pneumopathie interstitielle non spécifique (PINS), - Pneumopathie interstitielle desquamative, - Bronchiolite respiratoire avec atteinte interstitielle, - Pneumopathie interstitielle lymphocytaire, - Fibroélastose pulmonaire.
  • 8. TRAITEMENT DES PID DE CAUSE CONNUE - Traitement antibiotique; - Traitement de l’insuffisance cardiaque gauche; - Eviction de l’allergène ou du médicament en cause (PHS et PID médicamenteuse); - Traitement de la néoplasie; - Moyens de protection individuels et collectifs et reclassement professionnel éventuel (Pneumoconioses). - …
  • 9. TRAITEMENT DES PID CHRONIQUES DE CAUSE INCONNUE Sarcoïdose pulmonaire
  • 10.  Corticothérapie par voie générale Dose: 0,5 mg/kg/j d’équivalent prednisone ou 1 mg/kg/j (si atteinte extra-pulmonaire grave) en traitement d’attaque de 1 à 3 mois suivie d’une dégression lente en cas de réponse jusqu’à 5 à 10 mg/j en dose d’entretien. Indications: - Stade II ou III symptomatiques ou évoluant vers l’aggravation des lésions pulmonaires, - Atteinte extra-pulmonaire mettant en jeu le pronostic vital (cardiaque, neurologique, rénale, oculaire rebelle au traitement local), - Hypercalcémie maligne (>3,5 mmol/l avec insuffisance rénale ou troubles de la conscience). Durée de traitement: Pas de consensus clair, mais il est recommandé de poursuivre le traitement sur une durée minimale de 12 mois (niveau de preuve 3).  Chloroquine: Un anti-paludéen de synthèse pouvant représenter une alternative à la corticothérapie, mais ne réduit pas la fréquence des rechutes au délà de 6 mois d’utilisation (niveau de preuve 3). Intérêt dans la sarcoïdose pulmonaire chronique.
  • 11.  Immuosuppresseurs: Indiqués si cortico résistance, contre indication aux corticoides ou en présence d’effets secondaires cortico-induits. Le méthotrexate est le seul immunosuppresseur ayant démontré son efficacité dans la sarcoïdose aigue comme traitement d’épargne en corticoides dans un essai clinique randomisé en double aveugle* (niveau de preuve 3). Garde un intéret dans la sarcoidose chronique.  Inhibiteurs du TNFα: Intérêt de l’infliximab à 2 posologies 3 ou 5 mg/kg/j en perfusion IV dans les atteintes pulmonaires difficiles à controler: amélioration significative quoique modeste de la CV forcée aprés 6 mois de traitement (niveau de preuve 3). Garde un intérêt dans la sarcoidose chronique.** * Baughman RP, Winger DB, Lower EE. Methotrexate is steroid sparing in acute sarcoidosis: results of a double blind randomized trial. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2000;17:60-6. ** Baughman RP et al. Infliximab therapy in patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. Am J Respi Crit Care Med 2006;174:795-802.
  • 13. TRAITEMENTS MEDICAMENTEUX  Trithérapie associant prednisone, azathioprine et N-acétylcystéine: Aucune place actuellement dans les cas de FPI certaine ou probable.  N-acétylcystéine en monothérapie: En cours d’essai actuellement (Essai PANTHER). Evaluer le rapport bénéfices/risques.  Corticothérapie orale en monothérapie: Aucune amélioration de la survie des patients à l’état stable. Association à une morbidité importante à long terme.* Effet bénéfique d’une faible dose de prednisone (10 mg) sur la toux invalidante. * Nagai S, Kitaaichi M, Hmada K et al. Hospital-based historical cohort study of 234 histologically proven Japanese patients with IPF. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 1999;16:209-14
  • 14. Essai PANTHER: Raghu G, Anstrom KJ, King Jr TE et al. Prednisone, Azathioprine, and N-Acetylcysteine for Pulmonary Fibrosis. The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network N Engl J Med 2012; 366:1968-1977 Essai contrôlé randomisé: 236 patients. Objectif: Evaluation de l’effet du traitement oxydant par NAC au cours de la FPI peu évoluée (CVF > 50% de la VT, DLCO > 30%, diagnostic remontant à moins de 4 ans). 3 bras: - Trithérapie: azathioprine + prednisone + NAC: 77 patients. - NAC seul: 81 patients. - Placebo: 78 patients. Critère d’évaluation principal: évolution du déclin de la CVF à 60 semaines. Résultats: -Augmentation du risque de mortalité globale et d’une hospitalisation non programmée dans le bras trithérapie par rapport au placebo. - Absence de différence significative concernant le déclin de la CVF entre le bras trithérapie et le bras placebo Arrêt prématuré du bras trithérapie au bout de 6 mois d’étude.
  • 16.
  • 17.
  • 18. Conclusion: En raison de l’augmentation des taux de décès et d’hospitalisation dans le bras trithérapie, l’utilisation de l’association azathioprine, prednisone et NAC pour les patients ayant une FPI peu évoluée doit être contrindiquée.
  • 19.  Pirfénidone (Esbriet® ) Intérêt dans la FPI légère à modérée (CVF ≥ 50% de la VT et DLCO ≥ 35%). AMM européenne en février 2012. Dose: 2403 mg/j: population occidentale et 1800 mg/j: Japon. Présentations: 1 plaquette thermoformée PVC polyéthylène polychlortrifluoroéthylène aluminium de 21 gélules à 267 mg +1 plaquette(s) thermoformée(s) PVC polyéthylène polychlortrifluoroéthylène aluminium de 42 gélules, prix: 561,44 €. 4 plaquettes thermoformées PVC polyéthylène polychlortrifluoroéthylène aluminium de 63 gélule(s), prix: 2122,4 € . Contre indications: Insuffisance hépatique ou rénale sévère, patients traités par Fluvoxamine. Effets secondaires: nausées, éruption cutanée, fatigue, diarrhée, dyspepsie, perte de poids, réactions de photosensibilité, cytolyse hépatique. Précautions d’utilisation: Traitement instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement de la FPI. Bilan hépatique systématique préalablement à l’instauration du traitement, puis tous les mois pendant les six premiers mois, et tous les trois mois au delà. L’arrêt du tabagisme est obligatoire avant et pendant le traitement (augmentation de l’activité des enzymes responsables du métabolisme de la Pirfénidone). Eviter l’association avec l’oméprazole.
  • 20. Etudes CAPACITY 1 et CAPACTY 2 Description: essai international multicentrique randomisé en double insu contre placebo mené par les laboratoires InterMune sous forme de deux études parallèles de phase III (conduites dans 13 pays répartis sur les continents européen, américain et australien). Schémas des études: - Capacity I: évaluation d’une posologie de de Pirfénidone de 2403 mg/j. Inclusion de 344 patients. - Capacity II: Deux bras de traitement avec une faible et une forte posologie de Pirfénidone: 2403 mg/j et 1197 mg/j. Evaluation des paramètres fonctionnels respiratoires toutes les 12 semaines jusqu’à 72 semaines. Critères d’inclusion: FPI confirmée selon les critères de l’ATS et ERS 2000 et un retentissement fonctionnel modéré (CVF ≥ 50% de la VT et DLCO ≥ 35%). Critère d’évaluation principal: changement en valeur absolue du pourcentage de la CVF à S 72. Noble PW, Albera C, Bradford WZ et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. The Lancet, Volume 377, Issue 9779, 21–27 May 2011, Pages 1727-1729
  • 21. Résultats: L’analyse groupée des 2 études a montré: - Une réduction significative du déclin de la CVF après 72 semaines de traitement par Pirfénidone comparativement au placebo (8.5 % bras Pirfénidone vs 11% bras placebo, p < 0.005). - Une différence significative en termes de progression de la maladie (définie par une diminution absolue de la CVF de ≥ 10% par rapport à la valeur initiale, une diminution de la DLCO de ≥ 15 % ou le décès). - Une moindre aggravation du TM 6 mn. - Une réduction de la mortalité liée à la FPI dans le bras Pirfénidone (HR 0.48; CI: 0.24 à 0.95). (p=0.03). - Une amélioration de la survie sans progression de 30% (HR 0.70, 95% CI 0.56 à0.88)
  • 22. Non-steroid agents for idiopathic pulmonary fibrosis Paolo Spagnolo2 , Cinzia Del Giovane3 , Fabrizio Luppi4 , Stefania Cerri2 , Sara Balduzzi3 , E. Haydn Walters5 , Roberto D'Amico3 , Luca Richeldi2,* from The Cochrane Collaboration, 8 september 2010. Forest plot of comparison: 2 Pirfenidone versus placebo, outcome. 2.1 Progression-free survival.
  • 23.  Colchicine: Aucune efficacité clinique.  Traitement anticoagulant au long cours: Aucun bénéfice sur la progression de la maladie*.  Antagonistes des récepteurs de l’endothéline: Aucune place actuelle pour les antagoniste des récepteurs A et B de l’endothéline 1, contre indication absolue de l’ambrisentan.  Etanerecept(récepteur recombinant du TNF α): Aucun bénéfice.  Interféron 1b:Ʊ Absence d’effet sur la progression de la maladie et sur la survie globale. * Noth I, Anstrom KJ, Calvert SB, et al. A placebo controlled randomized for warfarin in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Cri Care Med 2012;186: 88-95.
  • 24.  Inhibiteurs des tyrosines kinases: Aucun effet de l’imatinib (Glivec ® ), par contre le nintedanib (Vargatef ® ) est en cours d’essai.  Cotrimoxazole: Aucun effet sur la dégradation de la CVF, la DLCO, le test de marche de 6 mn et le score de dyspnée, mais amélioration de la QDV et réduction de la mortalité globale*.  Losartan: Stabilisation des paramètres fonctionnels respiratoires au delà de 12 mois de traitement avec un profil de toxicité bas**. * Treating idiopathic pulmonary fibrosis with the addition of cotrimoxazole: a randomized controlled trial. Shulgina L et al. Thorax 2013;68:155-162. ** Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis with Losartan: A pilot project. Marisa Coluris et al. Lung 2012;190:523-527.
  • 25.  Traitement du RGO: Il est impératif de le rechercher systématiquement et de le traiter selon les recommandations spécifiques. Eviter l’association oméprazole-Pirfénidone.  Traitement de la toux: Les corticoïdes oraux et la thalidomide à faibles doses auraient un effet bénéfique sur la toux sèche invalidante non améliorée par la codéine.  Traitement de la dyspnée: Intérêt de l’oxygénothérapie de déambulation en cas de dyspnée d’effort importante et de désaturation à l’effort. Les dérivés morphiniques à faible dose peuvent être aussi essayés dans cette situation en l’absence d’hypercapnie.
  • 26. TRAITEMENTS NON MEDICAMENTEUX  Oxygénothérapie de longue durée: Indiquée chez les patients présentant une hypoxémie sévère au repos: PaO2 ≤ 55 mmHg mesurée au repos en état stable à 2 reprises ou PaO2 entre 55 et 60 mmHg en présence de l’un au moins des critères suivants: Ht ≥ 55 %, signes d’hypertension pulmonaire, signes documentés d’insuffisance cardiaque droite.  Ventilation mécanique: La ventilation invasive n’a aucune place en situation aigue ou chronique: augmentation de la mortalité hospitalière. La place de la ventilation non invasive n’est pas claire.  Réhabilitation respiratoire: Améliore les performances physiques et l’endurance des patients ayant une dyspnée d’effort modérée. N’a aucun impact sur la fonction pulmonaire. Bénéfice à long terme?
  • 27.  Transplantation pulmonaire: -Améliorerait la survie des patients ayant une maladie assez évoluée. -Doit être envisagée chez tous les patients de moins de 65 ans dont la DLCO est < 39% de la valeur théorique ou dont la CVF a diminué de ≥ 10% en 6 mois, en cas de diminution de la SpO2 en dessous de 88% durant un test de marche de 6 mn, ou si le score de rayon de miel est élevé sur le scanner. - Doit être discutée chez les patients ayant une HTAP ou une hypoxémie de repos (BTS). -Le patient doit être informé précocement de la possibilité de transplantation. -Une évaluation détaillée du patient dans un centre de transplantation doit avoir lieu le plus précocement possible. -La survie n’est pas meilleure en cas de transplantation bipulmonaire par rapport à une transplantation monopulmonaire. International guidelines for the selection of of lung transplant candidates: 2006 update- a consensus report from the pulomnary scientific council of the international society for heart and lung transplantation. Orens JB et al. J Heart Lung Transplant 2006;25:745-55.
  • 29. Traitement non codifié. Efficacité probable de la corticothérapie par voie orale associée aux immunosuppresseurs. Plusieurs études non contrôlées ont démontré l’impact positif de l’association corticoides et cyclophosphamide sur la fonction pulmonaire chez des malades ayant une PINS idiopathique et liée à la sclérodermie. Mais très peu d’essais cliniques randomisés se sont intéressés à ce sujet.
  • 30. Cyclophosphamide and low-dose prednisolone in idiopathic pulmonary fibrosis and fibrosing nonspecific interstitial pneumonia Y Kondoh and al. Eur Resp J (2005) 25(3):528-33. Description: Étude prospective ouverte non randomisée comparant l’efficacité du cyclophosphamide associé à une faible dose de prednisolone dans le traitement de la FPI à l’état stable par rapport à son efficacité dans le traitement de la PINS idiopathique fibrosante. Schéma de l’étude: Inclusion de 27 patients avec FPI et 12 patients avec PINS idiopathique au stade de fibrose. Tous les patients ont eu une biopsie pulmonaire chirurgicale ayant confirmé le type histologique de leur PID. Traitement instauré: Bolus intermittents de méthylprednisolone IV: 1g/j durant 3 jours chaque semaine pendant 4 semaines suivis de l’association d’une faible dose de prednisolone: 20 mg tous les 2 jours avec le cyclophosphamide oral: 1- 2 mg/kg/j durant 1 an. Evaluation de la fonction pulmonaire 1 mois avant le traitement, à 4 semaines de traitement (à la fin des bolus de MP) et 1 an après le début du traitement combiné. Un gain de ≥ 10 % du pourcentage de la CV prédite définit l’amélioration de la fonction pulmonaire et une perte de ≥ 10 % du pourcentage de la CV prédite définit la détérioration de la fonction pulmonaire.
  • 31. Changes in mean vital capacity (VC)±sd. IPF/UIP:• NSIP: ○ Résultats:
  • 32. Kaplan-Meier survival curves of patients with idiopathic pulmonary fibrosis/usual interstitial pneumonia (═). fibrosing nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis (-----).
  • 33. Conclusion: Les patients ayant une FPI et ceux ayant une PINSI fibrosante ont des manifestations cliniques similaires mais des différences significatives en ce qui concerne la réponse aux traitements combinés (prednisolone et cyclophosphamide) et la survie. L’introduction précoce du Cyclophosphamide combiné à une faible dose de prednisolone dans les PINSI fibrosantes est associée à une amélioration significative de la fonction respiratoire et de la survie des patients. Il ressort que cette association constitue un traitement acceptable dans les PINSI fibrosantes. Le traitement combiné garde une efficacité limitée dans la FPI.
  • 34. Cyclophosphamide versus Placebo in Scleroderma Lung Disease. Donald P. N Engl J Med 2006; 354:2655-2666 Description: Etude multicentrique contrôlée randomisée en double aveugle ayant pour objectif de déterminer les effets du cyclophosphamide oral sur la fonction pulmonaire chez les patients ayant une atteinte pulmonaire interstitielle liée à la sclérodermie en comparaison avec un placebo. Schéma de l’étude: Inclusion de 158 patients ayant une sclérodermie avec atteinte pulmonaire restrictive et des stigmates de maladie pulmonaire active sur les données du LBA et du scanner thoracique ou les deux. Les patients recevaient du cyclophosphamide oral (Cytoxan® ) (doses croissantes jusqu’à 2 mg/kg/j) ou un placebo durant 1 an et étaient suivis durant un an supplémentaire. Le suivi de la fonction pulmonaire était assuré chaque trois mois durant la première année. Critère de jugement principal: Evolution de la CVF (% par rapport à la valeur prédite) à 12 mois de traitement.
  • 35. Change in Values from Baseline to Month 12
  • 36. The Percentage of Predicted FVC at 12 Months and Changes in the Percentage of Predicted FVC from Baseline to 12 Months.
  • 37. Adverse Events and Serious Adverse Events
  • 38. Conclusion: Intérêt du cyclophosphamide oral durant un an dans l’amélioration de la CVF et de la CPT dans les atteintes interstitielles pulmonaires actives de la sclérodermie systémique. Cet effet favorable sur la CVF était maintenu durant les deux ans de l’étude. Il existe une différence significative mais minime dans la survenue d’effets secondaires par rapport au placebo au cours de la première année de traitement. Ces effets secondaires sont essentiellement de type hématologique ( leucopénie et neutropénie) et répondent à un ajustement thérapeutique. L’évaluation du risque bénéfice parait en faveur du cyclophosphamide oral. Les conséquences de cette utilisation au long cours ne sont pas évalués dans cette étude.
  • 39. A long-term prospective randomized controlled study of non specific interstitial pneumonia (NSIP) treatment in scleroderma. Diogo S and coll. Clin Rheumatol (2011)30: 223- 229. Description et schéma de l’étude: Étude prospective contrôlée évaluant l’association cyclophosphamide CYC et prednisone à forte dose durant 12 mois dans le traitement de la sclérodermie systémique avec atteinte pulmonaire de type PINS. Inclusion de 18 patients avec une sclérodermie systémique et atteinte pulmonaire de type PINS documentée (Biopsie pulmonaire chirurgicale). Randomisation en deux groupes : -le premier reçoit CYC seul: injections mensuelles de 1g/m2/dose pendant 12 mois. -le second reçoit CYC (même posologie) et prednisone: 60 mg/j durant 1 mois puis dégression jusqu’à la dose de 10 mg/j à la fin du 2è mois puis maintien de cette dose durant 12 mois. Critères d’évaluations: évolution des paramètres fonctionnels respiratoires (CVF, VEMS, DLCO) et du score de sclérose cutanée (MRSS) à 1 an de traitement et 3 ans après l’arrêt du TTT.
  • 40. Résultats: PFT Mean±SD    CYC (n=9)    p CYC+PRED (n=9)        p Before After 1 year Before After 1 year FVC 67.33±6.43    65.22±17.54    0.76 64.77±7.77    64.00±9.74    0.40 FEV1 69.22±16.88    69.33±17.55    0.88 70.66±5.70a    68.87±10.0a    0.50 DLCO-Hb 56.40±9.15b    41.80±14.58b    0.54 64.17±16.75c    60.17±15.25c    0.28 MRSS 24.50±13.36    22.44±12.49    0.72 14.88±12.62    9.05±9.85    0.02 Comparison of the PFT and MRSS before and after treatment in both groups: CYC versus CYC+PRED   
  • 41. PFT Mean±SD    CYC (n=9)    p CYC+PRED (n=9)        p End of therapy After 3 years End of therapy After 3 years FVC 65.22±17.54    62.88±18.95    0.39 64.00±9.74    65.43±8.73    0.61 FEV1 69.33±17.55    64.00±19.73    0.78 68.87±10.0a    66.57±6.80    0.22 DLCO-Hb 41.80±14.58    42.80±15.61    0.54 60.17±15.25    65.33±10.89    0.28 MRSS 22.44±12.49    20.13±9.43    0.68 9.05±9.85    10.63±9.23    0.11 Comparison of the PFT and MRSS at 3 years after completing 1-year of active therapy with CYC or CYC+PRED   
  • 42. Kaplan-Meier survival risk assessment by group: CYC alone and CYC+PRED   
  • 43. Conclusion: - L’utilisation prolongée de plus d’un an du cyclophosphamide augmenterait la probabilité de stabilisation de la fonction pulmonaire au cours de la sclérodermie systémique avec atteinte pulmonaire de type PINS en comparaison avec les traitements de courte durée. - Il est privilégié d’utiliser les perfusions IV mensuelles que la forme orale plus toxique. - Possibilité de switch vers une autre drogue immunosuppressive telle que l’azathioprine ou le micophénolate au delà de 6 mois de traitement (switch maintenance). - L’association du prednisone au CYC n’a aucun impact sur l’évolution de l’atteinte pulmonaire mais pourrait réduire la sclérose cutanée durant la première année de traitement.

Notes de l'éditeur

  1. Figure 2. Kaplan–Meier Curves for the Time until Death, Disease Progression, or Hospitalization. Shown are the time until death (Panel A), until a composite of death or disease progression (defined as a decrease in the forced vital capacity of ≥10%) (Panel B), or until a composite of death or hospitalization (Panel C). Combination therapy refers to a three-drug regimen consisting of prednisone, azathioprine, and N-acetylcysteine.
  2. Figure 3. Timeline until Death during the 60-Week Study Period, According to Study Group. Shown are follow-up data for patients from randomization until death (from left to right). Each set of bars represents one patient who died, including eight patients receiving combination therapy and one patient receiving matched placebo. For each patient, three bars are plotted (for N-acetylcysteine [NAC], azathioprine, and prednisone), with darker shading indicating the interval in which the drug was administered and lighter shading indicating the interval in which the drug was not administered. The dark vertical lines with a corresponding number indicate the occurrence of a serious adverse event (SAE), as listed.
  3. Deux études de phase III conduites dans 13 pays répartis sur le continent américain, australien et européen. Les patients répondaient aux critères de FPI légère à modérée et parcouraient au moins 150 m au PM de 6 mn. L’analyse groupée de ces 2 études trouve une réduction significative de la diminution de la CVF après 72 semaines de TTT comparativement au placebo (8.5% chez les patients ayant pris la Pirfénidone contre 11% ayant pris le placebo, p&amp;lt;0.005). De mm une moindre progression de la maladie et une moindre dégradation du TM 6 mn ont été observés.
  4. L’analyse ANOVA trouve une différence significative entre le bras FPI et le bras PINS. Amélioration significative de la fonction pulmonaire aprés 4 semaines de MP en bolus dans le groupe FPI, cette amélioration ne s’est pas maintenue aprés 1 an de ttt combiné. Dans le groupe NSIP fibrosante, on note une meilleure réponse aux bolus de MP comparée avec le groupe FPI, réponse maintenue à 1 an de ttt combiné.
  5. L’analyse de Kaplan Meier montre une différence significative en matière de survie entre les deux groupes (Test Logrank, p=0.002).
  6. La différence moyenne entre la CVF à 12 mois et celle avant le traitement est de 2.53% en faveur du CYC. Cette différence est maintenue sur 24 mois. De même, il y avait une amélioration du score de la dyspnée, une régression de la sclérose cutanée et une amélioration de la QDV. Pas d’effet sur la DLCO.
  7. The Percentage of Predicted FVC at 12 Months and Changes in the Percentage of Predicted FVC from Baseline to 12 Months. Panel A shows a scattergram of the FVC at 12 months (adjusted for the baseline FVC) according to treatment, as compared with the maximal fibrosis score as determined on baseline thoracic high-resolution CT in 69 patients in the cyclophosphamide group and 71 in the placebo group whose scans were scored by two independent radiologists who were unaware of the treatment assignments. The slope of the regression is significant in the placebo group (−2.01 percent of the predicted FVC per unit score for fibrosis, P=0.006) but not in the cyclophosphamide group (0.96 percent of the predicted FVC per unit score for fibrosis, P=0.26); the difference in the slopes between the two groups was significant (P=0.009). In Panel B, the change in the FVC from baseline to month 12 in each of 145 patients who could be evaluated is displayed as a histogram according to treatment and absolute increments or decrements of 5 percent of the predicted value. All changes of 15 percent or more are grouped, and imputed values were used for patients who completed at least the 6-month evaluation but did not return for the 12-month visit. A significantly greater percentage of patients in the cyclophosphamide group than in the placebo group (49.3 percent vs. 26.4 percent) had any improvement in the FVC (P&amp;lt;0.01); conversely, a significantly greater percentage of those in the placebo group than in the cyclophosphamide group (73.6 percent vs. 50.7 percent) had any worsening of the FVC (P&amp;lt;0.01 by Fisher&amp;apos;s exact test).
  8. Hématurie, leucopénie, neutropénie, anémie et pneumonie étaient les effets secondaires le plus fréquemment rapportés dans le groupe CYC durant la première année avec une différence significative par rapport au groupe placebo en ce qui concerne la leucopénie et la neutropénie (p&amp;lt;0.05). Ces ES étaient moindres durant la deuxième année.
  9. -Stabilisation des paramètres fonctionnels respiratoires dans les deux groupes à 1 an de traitement et 3 ans après l’arrêt du traitement. -Amélioration du score MRSS dans le groupe CYC et Prednisone après 1 an de traitement et maintien de cette amélioration lors du suivi sur 3 ans.
  10. La survie à 5 ans est similaire dans les deux groupes.