C3, GNMP, DDD

1. La néphropathie à dépôts de
C3 isolé
Mohamed Amine KHALFAOUI, MD
Service de Néphrologie, CHU Ibn Rochd, Casablanca
medaminekhalfaoui@gmail.com
Casablanca, 21 Mars 2017

2. Moins de 6 % des glomérulonéphrites dans le monde
(contre 16% il y a 20 ans)
Diminution parallèle à celle de l'incidence des glomérulonéphrites aigües post-
infectieuses et du RAA
Améliorations des conditions socio-économiques et sanitaires
Introduction
GNMP idiopathiques :
4% des syndromes néphrotiques de l’enfant
7% de l’adulte
Caucasien de 7 à 30 ans
GNMP de « type I » :
Plus fréquentes chez l’adulte
Virus de l’hépatite C +++
Servais et coll. J Med Genet 2007

3. Syndrome néphrotique impur progressif (70% des cas)
PU abondante quasi-constante
Hématurie microscopique très fréquente souvent abondante
(parfois macroscopique)
HTA, IR modérée (inconstante).
Syndrome néphritique (25% des cas)
souvent précédé d'un épisode infectieux
IRA transitoire (prolifération extra-capillaire, de thrombi multiples,etc)
Syndrome de GNRP (5% des cas), HU macroscopiques récidivantes
Présentation clinique néphrologique
Servais et coll. J Med Genet 2007

4. GNMP = Définition histologique +++
Primitives Secondaires
GNMP type I
GNMP type II
GNMP type III
MO + IF +ME Infections
Maladies auto-
immunes
MGUS et
hémopathies

5. Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles

7. Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles

8. Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles.
Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques
(globales et diffuses) :
Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)

10. Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles.
Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques
(globales et diffuses) :
Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)
Un épaississement mésangial

12. Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles.
Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques
(globales et diffuses) :
Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)
Un épaississement mésangial
Des doubles contours

14. Faible grossissement:
- lésions diffuses et globales
- glomérules hypercellulaires
avec des lumières capillaires
peu visibles.
Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques
(globales et diffuses) :
Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)
Un épaississement mésangial
Des doubles contours
Des dépôts endomembraneux (+/- extra-
membraneux)

16. La clé du diagnostic: IF ++++

17. -Prédominance de dépôts granuleux sous-endothéliaux
(Dépôts inconstants mésangiaux et
-extra-membraneux (de type « humps »))
C3 + IgG

18. Dépôts « denses » typiques dans la MBG, mais aussi dans la capsule de
Bowman et le versant externe de la MBT, voire les petits vaisseaux.
C3 ++++

19. ME ++++

20. Même présentation que la GNMP de type I avec
dépôts extra-membraneux nombreux
(et parfois des anomalies de la MBG de type
"spikes" associées).
C3 + IgG

21. Facteurs histologiques de mauvais pronostic
Prolifération extra capillaire > 20 %
Fibrose évoluée (glomérulaire ou interstitielle)
Abondance des dépôts mésangiaux pour GNMP de type 2

22. C3
IgG+IgG+ IgG-

23. C3
IgG+IgG+ IgG-

24. C3
IgG+IgG+ IgG-

25. C3
IgG+IgG+ IgG-
NOUVELLE CLASSIFICATION

27. Nouvelle classification des GNMP
GNMP (+/- mesangioproliferative +/- croissants extracap) en MO
IF
C3 + Ig C3 seul
GN médiée par complexes immuns Glomérulopathie à C3
Infections
Maladies auto-
immunes
MGUS et
hémopathies
Dépôts denses mésangiaux
et intramembraneux ,capsule
de Bowman la MBT
Dépôts non denses
mésangiaux, intramembraneux,
endo ou extramembraneux
MDD GNC3
ME

28. GNMP médiée
par la voie alterne du complément ou
glomérulopathie à C3

29. GNMP
C3 +++
Ig neg
ME
DDD
ou
maladie des dépôts denses
Glomérulonéphrite
à
dépôts de C3
Anomalies de la voie alterne
acquises ou héréditaires
(mutations ou anticorps)
Glomérulopathie à C3
I F
GNMP médiée par le complément: glomérulopathies à C3

30. C3
Voie alterne du complément

31. C3
C3b
C3a
spontané
Voie alterne du complément

32. C3
C3b
C3a
C3bB
B
Voie alterne du complément

33. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
D
Voie alterne du complément

34. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
Voie alterne du complément

35. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
Voie alterne du complément

36. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
Boucle d’amplification
Voie alterne du complément

37. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
Voie alterne du complément

38. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
Voie alterne du complément

39. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3 NEPHRITIC FACTOR

40. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3 NEPHRITIC FACTOR
Facteur H

41. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3 NEPHRITIC FACTOR
Facteur H
C3 NEF

42. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
C3 NEPHRITIC FACTOR
Facteur H
C3 NEF

43. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
ANTICORPS ANTI FH
Facteur H
Anticorps
anti FH

44. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
Facteur H
Anticorps
anti FH
ANTICORPS ANTI FH

45. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
MUTATION C3 gain de fonction

46. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
Facteur H
MUTATION C3 gain de fonction

47. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
MUTATION FH perte de fonction
Facteur H

48. C3
C3b
C3a
C3bB
B
C3bBbP
C3 convertase alt
(C3b)2BbP
C5 convertase
C5
C5b
C6,C7,C8,C9
Complexe d’attaque
membranaire
De la voie alterne du complément à la GN C3
MUTATION FH perte de fonction

50. Maladie des dépôts denses Décrit depuis 1975

51. Maladie des dépôts denses
Glomérulonéphrite membranoproliférative
(GNMP) de type II, à dépôts denses au sein
des
membranes basales ou
« maladie du dépôt dense »
0.22 p. 100 des GN primitives
2 à 3 personnes par million (16-24)
Syndrome néphrotique impur et progressif
(50%)
Enfant et jeune adulte
Parfois plus tardif
Hypocomplémentémie C3 +++
non spécifique et non corrélé à
l’activité de la maladie
C3 nef (80%) …
40-50% des GNMP évoluent vers IRT après 10 ans
Mauvais pronostic si SN, atteinte rénale ou HTA
persistante au moment du diagnostic
la MDD a le moins bon pronostic des
GNMP
Récidive histologique sur greffon dans 80-90% Alchi et coll. Pediatr Nephrol 2010

53. ACQUIRED PARTIAL LIPODYSTROPHY
Lipodystrophie partielle acquise

54. Glomérulonéphrite à dépots de C3
Un concept plus récent
GN à C3 MDD
IF Dépots mésangiaux
Endo et extra membraneux
Dépôts denses
intra membraneux
mésangiaux
MBT
capsule Bowman
ME Pas de Dépots Denses DD
Clinique Identique à MDD MDD
Signes extra rénaux non oui
Anomalies de la voie alterne oui oui
Evolution vers l’IRCT Moins péjorative 40-50%
Récidive après
transplantation rénale
+/- 80%

56. 134 patients: 29 DDD
56 GN C3
49 GNMP type I idiopathique (C3+Ig)
Exploration de la voie alterne du complément
Recherche anomalies acquises (anticorps ou mutations)

58. Age de découverte DDD < MPGN1 < GNC3
Protéinurie plus abondante DDD et MPGN 1 > GNC3
Syndrome néphrotique plus fréquent MPGN 1 > DDD > GNC3
Risque d’évolution IRCT et risque de récidive sur greffon
IDEM

59. GN à C3 et SHU atypique
Garçon de 16 mois
SHU atypique
Mutation du facteur H
Glomérulopathie à
dépôts de C3
5 ans après
TR 2 ans après
Garçon 11 mois
SHU atypique
Mutation facteur H
Glomérulopathie à
dépôts de C3
(extramembraneux)
3 ans après
TR 6 ans après
récidive shu atypique
en début de greffe

60. 12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
C3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique

61. 12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
C3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004

62. 12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
C3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004

63. 12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
C3 bas C4 normal
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004
Récidive de la maladie à
M1
CTC + Rituximab + EP
Switch ciclo tacro
Amélioration initiale puis
dégradation progressive
08/2007

64. 12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004
Récidive de la maladie à
M1
CTC + Rituximab + EP
Switch ciclo tacro
Amélioration initiale puis
dégradation progressive
08/2007
TR n°2 11/2007

65. 12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004
Récidive de la maladie à
M1
CTC + Rituximab + EP
Switch ciclo tacro
Amélioration initiale puis
dégradation progressive
08/2007
TR n°2 11/2007
06/2008 IRA + MAT
Shu atypique
Dialyse 08/2008

66. 12/1998
F 36 ans
S néphrotique impur
GNMP C3+ / Ig - + croissants
CTC + Endoxan Dialyse 04/1999
GN à C3 et SHU atypique
TR n°1 01/2004
Récidive de la maladie à
M1
CTC + Rituximab + EP
Switch ciclo tacro
Amélioration initiale puis
dégradation progressive
08/2007
TR n°2 11/2007
06/2008 IRA + MAT
Shu atypique
Dialyse 08/2008
Anticorps anti facteur H+

67. GN à C3 et SHU atypique
GN à C3 SHU atypique
MO GNMP Lésions aigues: MAT
Lésions chroniques:
doubles contours+++
IF C3+++ Pas de C3
C3 plasmatique Bas ou normal Bas ou normal
Anomalies de la voie alterne - Mutation
C3 convertase (C3 and FB)
regulateurs (FH, FI, MCP, et
thrombomoduline)
- Anticorps
anti-FH
C3 nef
Idem mais pas de C3 nef

68. GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive
histologique avec impact clinique+/- important
- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée
et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
UNOS: 189211 TR n°1 de 1987 à 2007

69. GN à C3 et Transplantation Rénale
- Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive
histologique avec impact clinique+/- important
- pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée
et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)

70. GN à C3 et Transplantation Rénale

71. Traitement
- études déjà anciennes
- menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC
inclues)
- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)
- différences entre les groupes de traitement souvent marginales
- puissance statistique particulièrement faible
- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant
des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2)

72. Traitement
- études déjà anciennes
- menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC
inclues)
- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)
- différences entre les groupes de traitement souvent marginales
- puissance statistique particulièrement faible
- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant
des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).

73. Traitement
- études déjà anciennes
- menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC
inclues)
- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)
- différences entre les groupes de traitement souvent marginales
- puissance statistique particulièrement faible
- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant
des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).

74. Traitement
- études déjà anciennes
- menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC
inclues)
- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)
- différences entre les groupes de traitement souvent marginales
- puissance statistique particulièrement faible
- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant
des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
Si croissants extracap.
Bolus CTC +/- endoxan
imurel
MMF
Études de faible puissance non randomisées

75. Traitement
- études déjà anciennes
- menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC
inclues)
- absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique)
- différences entre les groupes de traitement souvent marginales
- puissance statistique particulièrement faible
- menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant
des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
Si croissants extracap.
Bolus CTC +/- endoxan
imurel
MMF
Études de faible puissance non randomisées
A INTERPRETER AVEC BEACOUP DE PRUDENCE!!!

76. Traitement: KDIGO 2012
Traitement de la cause
GNMP à CIC
GNMP C3 ?

77. Traitement: KDIGO 2012
Traitement de la cause
GNMP à CIC
GNMP C3 ?

78. Traitement

79. GN à C3 et Eculizumab (anti C5)
Toxicité du complément dans la GN C3:
1- dépôts de C3:
inhiber la C3 convertase
2- C5b9 et proliferation cellulaire
glomerulaire:
inhiber la C5 convertase

81. INDICATIONS DE L’ECULIZUMAB:
- peu de données, donc opinions d’experts
- anti C5 agit sur la part inflammatoire de la GNMP
donc * si proliferation endo ou extra capillaire
* taux circulant de C5b9 élevé
* dégradadtion récente de la fonction rénale
* peu ou pas de fibrose interstitielle/glomérulaire
- n’empêche pas les dépôts de C3 et donc la récidive
- trop peu de données pour eculizumab en greffe:
curatif ou préventif

82. Traitement: KDIGO 2016

83. Traitement
Basé sur: petits essais prospectifs, case report, avis d'experts!

84. TraitementBasé sur: petits essais prospectifs, case report, avis d'experts!

85. Traitement
Basé sur: petits essais prospectifs, case report, avis d'experts!

86. Conclusion
GNMP : définition histologique préférer la classification physiopath !!!
Anomalies de la voie alterne ++++, parfois associées !
Traitement non spécifique: selon l’évolution clinique et l’histologie
- CIC: traitement de la cause et se méfier d’une anomalies de la voie alterne
associée
- GNC3: selon la sévérité cliniquo-histo-biologique

87. December 2011 / Avril 2017

88. Et voilà c’est fini…
• Après 5 ans parmi vous, je quitte le P31!
• Merci à tous pour ce que j’ai appris ici
• Merci à mes maîtres…
à tous les residents pour les déjeuners du midi animés
de bonnes discussions…sans oublier les gardes!
à tous ceux qui ne sont pas mentionnés dans cette
liste mais que je n’oublie jamais !
• Bonne continuation à tous…