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Dr. ABIDI KAMEL
Service de Pédiatrie – Hôpital Charles Nicolle
5/10/2015
Syndrome hémolytique et urémique
 Une petite fille âgée de 3 ans 9 mois admise pour « anémie aigue »
ATCD familiaux : 
 Origine : Djerba.
 Mère : 39 ans, en bon état de santé.
 Père : 45 ans, en bon état de santé.
 Deux sœurs en bon état de santé.
 Pas d’ATCD familiaux d’anémie, ni de transfusions répétées, ni de
splénectomie, ni de néphropathie.
ATCD personnels : 
 Mariage consanguin de premier degré.
 Grossesse bien suivie, menée à terme.
 PN: 3Kg500, TN: 52 cm, PCN: 35 cm.
 Pas d’ictère néonatal.
 Bon développement psychomoteur.
 Pas d’ATCD pathologiques.
HDM :
 Remonte à une semaine avant son admission marquée par
l’installation de vomissements incoercibles post prandiaux
avec asthénie, pâleur intense et refus d’alimentation, sans
troubles du transit sans fièvre.
 Les parents ont consulté un médecin qui a prescrit BACTRIM
et DOPERAN. Devant la non amélioration après 48 heures de
ce traitement, les parents ont reconsulté le même médecin
qui a demandé un bilan biologique:  
HDM :
 NFS :
 GB: 15 920 (PNN: 70%; LYM: 24%; MONO: 4%).
 GR: 1.37 106
/mm3
; Ht: 11.1%.
 Hb: 3.7 g/Dl ; VGM: 81 µ3
; TCMH : 27 pg.
 Réticulocytes: 14.6% → 200 000/mm3
 Plaquettes: 57 000/mm3
CRP : 27.1 mg/L
→ l’enfant nous a été adressé pour prise en charge.
Examen à l’admission:
 État général altéré. Apyrétique.
 Pâleur cutanéomuqueuse. Pas de purpura.
 Pas d’ictère. Visage bouffi. OMI.
 Poids : 16 Kg [+1DS] ; Taille : 108 cm [+2DS].
 TA: 113/66 mmHg.
 FC: 126 bpm.
 Pas de signes d’insuffisance cardiaque.
 Pouls fémoraux présents et symétriques.
 FR: 32 c/min ; auscultation pulmonaire libre.
Examen à l’admission:
 Pas d’hépatomégalie.
 Pas de splénomégalie.
 Pas de contact lombaire.
 Examen neurologique normal.
 Hématurie macroscopique
Examen à l’admission:
 Pas d’hépatomégalie.
 Pas de splénomégalie.
 Pas de contact lombaire.
 Examen neurologique normal.
 Hématurie macroscopique
 Multistix: Pturie 3+; Hturie 3+; pH:5; DU: 1005 ; leucocyturie
<0; Nitrites <0 ; urobilinogène <0.
Quel est votre conduite à tenir immédiate ?
Quel est votre conduite à tenir immédiate ?
Il s’agit d’une anémie aigue mal tolérée :
 Oxygénothérapie.
 Monitorage cardiorespiratoire (TA; FC; FR).
 Mise en place de deux voies veineuses périphériques.
 Minimiser les prélèvements sanguins.
 GS-Rh + phénotypage +++
 Transfusion par du sang phénotypé +++
 GS phénotypé : A positif C Nèg
c+ E Nèg
e+ Kell Nèg
 Transfusion 20 cc/Kg sur 3 heures avec une surveillance
stricte de la diurèse, TA, FC, FR, état neurologique et
auscultation pulmonaire.
 Prélèvements sanguins nécessaires au diagnostic
étiologique seront effectués juste avant la transfusion.
Quels sont les diagnostics à évoquer devant ce 
tableau clinique ?
Il s’agit d’une anémie normochrome 
normocytaire régénérative + thrombopénie
Il s’agit d’une anémie normochrome 
normocytaire régénérative + thrombopénie
1- anémie hémolytique constitutionnelle + thrombopénie
 Drépanocytose compliquée d’une séquestration splénique
aigue mais pas de splénomégalie.
→ Electrophorèse de l’hémoglobine juste avant la transfusion.
2- anémie hémolytique acquise auto-immune + thrombopénie
 Syndrome d’Evans
→ TCD juste avant la transfusion.
Il s’agit d’une anémie normochrome 
normocytaire régénérative + thrombopénie
3- anémie hémolytique  non immune + thrombopénie
 Syndrome hémolytique et urémique (SHU).
→ fonction rénale juste avant la transfusion.
NFS:
 GB: 17 360/mm3
 PNN : 10 570/mm3
 Hb: 3.3 g/dl
 VGM : 80.3 µ3
 TCMH : 26 pg
 Rétic : 287 500/mm3
 Plaquettes: 41 000/mm3
Frottis: 
 Réticulocytose
 Schizocytes 34%
 Thrombopénie confirmée
TCD négatif
Urée : 43.2 mmol/L
Créat : 185 µmol/L
Na+/K+ : 132/4.7 mmol/L
BT/BC : 28.8/9.8 mmol/L
ASAT/ALAT: 96/17 U/L
LDH : 4873 U/L
TP : 100%
Pt urie de 24 h: 363 mg/Kg/24h
Diurèse : 200 cc/24h.
Interpréter ce bilan biologique ?
NFS:
 GB: 17 360/mm3
 PNN : 10 570/mm3
 Hb: 3.3 g/dl
 VGM : 80.3 µ3
 TCMH : 26 pg
 Rétic : 287 500/mm3
 Plaquettes: 41 000/mm3
Frottis: 
 Réticulocytose
 Schizocytes 34%
 Thrombopénie confirmée
TCD négatif
Urée : 43.2 mmol/L
Créat : 185 µmol/L
Na+/K+ : 132/4.7 mmol/L
BT/BC : 28.8/9.8 mmol/L
ASAT/ALAT: 96/17 U/L
LDH : 4873 U/L
TP : 100%
Pt urie de 24 h: 
363 mg/Kg/24h
•Protidémie: 60 g/L.
• Albumine: 31 g/L.
• α globuline: 8,5 g/L.
• β globuline: 11,2
g/L.
• γ globuline: 5,5 g/L.
Quel diagnostic retenez-vous ?
Syndrome hémolytique et urémique
Devant la triade classique:
 Anémie hémolytique + Schizocytes (> 10 %)
 Insuffisance rénale aigue
 Thrombopénie (souvent pas de purpura ni de
saignement)
→ SHU atypique devant l’absence de diarrhée
J2 d’hospitalisation :
 Vomissements répétés.
 Douleurs abdominales.
 Sensibilité épigastrique.
J2 d’hospitalisation :
 Vomissements répétés.
 Douleurs abdominales.
 Sensibilité épigastrique.
Biologie:
 Hb: 6.7 g/dL
 Plaquettes: 34 000/mm3
 Créat : 209 µmol/L
 ASAT : 151 U/L
 Lipasémie : 469 U/L (6xN)
→ Pancréatite aigue
Syndrome hémolytique et urémique
Syndrome hémolytique et urémique
J3 d’hospitalisation :
 TA: 139/86 mmHg contrôlée à 140/85 mmHg puis à 136/82
Biologie:
 Hb: 8.1 g/dL
 Plaquettes: 17 000/mm3
 Créat : 314 µmol/L
 Urée : 52,1 mmol/L
 Lipasémie : 381 U/L (5xN)
→ HTA confirmée
J3 d’hospitalisation :
 Deux crises convulsives cloniques hémi corporelles droites
de durée inférieure à 1 minute, espacées de 15 minutes.
 TA : 140/89 (HTA menaçante)
Quelle est votre conduite à tenir ?
 Oxygénothérapie
 Bolus de Gardénal 20 mg/Kg
 Inhibiteur calcique : Nicardipine LOXEN® :
Bolus: 100 µg/Kg en 10 min à 30 min en IV puis
perfusion continue 1 à 3 mg/Kg / J.
(Ampoule de LOXEN®: 10 mg = 10 mL)
TDM cérébrale:
 Plages hypo denses cortico-sous corticales pariéto
-temporales bilatérales :
 Encéphalopathie hypertensive ?
 Lésions d’AVC ischémique ?
 À compléter par une IRM cérébrale.
IRM cérébrale:
 Aspect IRM d’un PRES syndrome avec atteinte bipariéto-
occipitale bi frontale, cérébelleuse et temporale gauches.
 Plage d’allure ischémique récente pariéto-occipitale
gauche.
J4 d’hospitalisation :
 Mise en place chirurgicale d’un KT péritonéal.
 Démarrage de la dialyse péritonéale.
 Dialyse péritonéale automatisée en continu
 Mise en place d’une Chambre à KT implantable
 Plasmaphérèse : contrainte de poids
 Transfusion de PFC 1jour/2.
 Traitement antihypertenseur
 Erythropoïétine recombinée
 NEDC
 Prise en charge psychologique
 Suspicion de SHU typique post-diarrhéique :
→ Coproculture < 0
 Suspicion de SHU à pneumocoque :
→ Rx thorax : pas de pneumopathie.
→ TCD < 0
 Suspicion de SHU atypique :
Avant toute transfusion ou apport de PFC
→ Complément : C3, C4, CH 50 (TOUJOURS) plus ou moins
dosages des facteur B, facteur H et facteur I plasmatiques
et CD46 ou MCP
Résultats Valeurs
normales
C3 0.966 0.89 – 1.87 g/l
C4 0.203 0.165 – 0.380 g/l
CH50 90% 60 – 130 %
Facteur H 100% 70 – 130 %
Facteur I 35% 70 – 130 %
MCP 1172 1003 – 3373
 Suspicion de SHU atypique :
Avant toute transfusion ou apport de PFC
→ Anomalie du métabolisme de la vitamine B 12 :
Dosage de la vitamine B12 par radio-immunologie :
282 pM/l 118 – 716
380 pg/ml 159 – 967
J10 d’hospitalisation :
 Hématémèse de grande abondance.
 Lavage gastrique positif.
Quelle est votre conduite à tenir ?
 Oxygène
 Mopral 2 mg/Kg/j (en deux prises)
 Transfusion.
 FOGD :
Oesophagite ulcérée et hémorragique.
Gastrite érosive et hémorragique.
FOGD: 1 mois normale
 2 an de recul
 PBR : MAT Artérielle/Glomérulaire
> 50 % pain à cacheter
 DPA
 20 kg
 HTA équilibrée
 Inscrite sur la liste d’attente de greffe rénale
 Transplantation / Donneur vivant ?
SHU
 Le SHU associe :
 Une anémie aiguë hémolytique mécanique de type
microangiopathique .
 Une thrombopénie de consommation.
 Une insuffisance rénale aiguë.
 Histologiquement : lésions de MAT glomérulaire ou
artérielle associées ou non à une nécrose corticale.
 Principale cause d’IRA chez le nourrisson et le jeune
enfant.
 2 formes de SHU :
 Typique (80 %)
 Atypique d’étiologie variée et d’évolution plus sévère.
Classification des SHU chez l’enfant
(Niaudet 2008)
 SHU post infectieux :
 Escherichia coli entéropathogène producteur de vérotoxines.
 Shigella dysenteriae
 Streptococcus pneumoniae
 Formes génétiques de SHU
 Anomalies du complément (mutation des gènes de CFH, CFI, MCP)
 Déficit en protéase du facteur von Willebrand.
 Déficit du métabolisme intracellulaire de la vitamine B12.
 Formes primitives
 Autosomiques récéssives.
 Autosomiques dominantes.
 Sporadiques.
 Formes associées à des traitements :
 Inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine).
 Mitomycine C
 Ticlopidine
 Récidive de SHU après transplantation rénale
Purpura Thrombotique
Thrombocytopénique (PTT)
Syndrome Hémolytique et
Urémique (SHU)
Microangiopathies thrombotiques
(MAT)
 1924: Moschowitz PTT1924: Moschowitz PTT
 1955 : Gasser SHU1955 : Gasser SHU
 1982 : Unusually large vWf1982 : Unusually large vWf
 1985 : Karmali : lien entre SHU et Shiga toxine1985 : Karmali : lien entre SHU et Shiga toxine
de E Colide E Coli
 1998 : Furlan et Tsaï : Protéase vWf1998 : Furlan et Tsaï : Protéase vWf
PTT
Adultes
Signes neuro +++
Rechutes +++
SHU
Enfants
Signes rénaux +++
Diarrhées +++
ADMTS 13 Anomalies Cplt
Etiologie et pathogénie
des SHU post infectieux
Des souches d’Escherichia Coli de sérotype O157 : H7 d’origine
intestinale sont productrices de vérotoxines (VTEC) (75 %) (autres
sérotypes 011, 0103)
Au début de la maladie les VIEC
détruisent les cellules de la
muqueuse intestinale entraînant une
colite prodromique puis survient une
dissémination par voie hématogène
des VTEC.
Les VTEC se fixent sur les cellules
endothéliales vasculaires par un
récepteur glycolipidique : le
globotriaosyl céramide fortement
exprimé dans le rein humain, en
particulier chez le nourrisson au
niveau des glomérules, et du cerveau.
Les lésions endothéliales vont
entrainer une activation de
l’agrégation plaquettaire, la formation
de microthombi, principalement au
niveau du rein, et la destruction des
GR.
 La maladie peut survenir par petites
épidémies. Elle est à l’état
endémique en Argentine
 La source de contamination est la
viande bovine insuffisamment cuite,
le lait non pasteurisé. Le germe est
saprophyte du tube digestif des
bovins parfois la contamination est
interhumaine.
 Environ 10 % des sujets contaminés
par les bactéries productrices de VT
développent une diarrhée, et 10 % de
ceux-ci développent ensuite un SHU.
Autres agents pathogènes producteurs de verotoxines : shigella
dysenterica type I (shiga – like toxin I), autres germes du tube
digestif : salmonella, campylobacter jejuni, streptocoque du
groupe D, virus.
Autres germes d’origine non digestive :
stréptocoque pneumoniae producteur
de neuraminidase qui lèse directement
les surfaces cellulaires en démasquant
l’antigène T présent au niveau des
cellules endothéliales, des GR, des
plaquettes.
Le SHU s’observe quelques jours après
le début de l’infection (pneumonie,
méningite).
La mortalité durant la phase aiguë
reste élevée et un certain nombre de
ces patients évolue vers IRC.
Autres germes : Mycoplasme pneumoniae, streptocoque ß hémolytique
groupe A. Des endotoxines polysaccharidiques dérivées des parois
bactériennes, peuvent également être responsables des altérations
endothéliales.
C – Moyens diagnostiques :
1) – Dans les selles : coprocultures en milieu Mac Conkey,
recherche des VT libres par PCR
La mise en évidence des VTEC et des verotoxines libres
dans les selles est difficile car persistent quelques jours.
2) – Au niveau du plasma : anticorps anti verotoxines de
type IgM ou antilipopolysaccharidiques du sérotype O
157 : H7.
Anatomie pathologique
 Les lésions histologiques rénales touchent une proportion
variable de glomérules.
 La lésion primitive est l’altération de l’endothélium
vasculaire :
 Les capillaires glomérulaires dans la MAT glomérulaire.
 Les artères de moyen calibre dans la MAT artérielle.
 Pouvant aboutir à une nécrose corticale en cas de
thrombose brutale.
Pronostic des MAT glomérulaires:
 % de glomérules atteints.
 Juxtaposition de glomérules porteurs de ces lésions et
de glomérules normaux ou peu altérés.
 Pronostic > 50 % de glomérules atteints  séquelles
rénales.
 Pronostic favorable si nécrose corticale peu étendue
et le % de glomérules présentant des lésions de MAT
est faible.
Pronostic des MAT artérielles:
 Plus fréquente dans le SHU atypique.
 L’atteinte est sévère et diffuse et concerne les artères
inter lobulaires.
 Les lésions sont de type ischémique secondaires à
l’obstruction artériolaire
 irréversibles.
 Pronostic : séquelles rénales.
A – SHU typique, post-diarrhéique, SHU D(+)
1)– Epidémiologie
 Le plus fréquent 80 – 90 % des SHU.
 1cas/an/100.000 enfants âgés < 15 ans (USA).
 3 – 5 cas /an/100.000 enfants âgés <5 ans (USA).
 Prédominance du jeune enfant : 70 % < 2 ans.
 Pas de différence de sexe.
 Saison été – automne.
 Sporadique – petites épidémies - endémique en Argentine,
Afrique du Sud, Pays Bas.
2) – Prodromes
 Diarrhée, sanglante (50 %), parfois méléna, vomissements,
douleurs abdominales, fièvre modérée.
 Durent quelques jours, d’allure banale.
 Après quelques jours (0 – 10j, M = 4j) survenue brutale d’une
pâleur, oligurie avec hématurie, parfois convulsions.
Atteinte hématologique :
 Pâleur intense, parfois ictère, purpura, ecchymoses.
 NFS : Anémie sévère, normochrome, normocytaire régénérative,
réticulocytose élevée, haptoglobine basse témoignant de
l’hémolyse.
 Frottis sanguin : schizocytes.
 Test de coombs négatif.
 BI discrètement augmentée, LDH très élevée.
 Hyperleucocytose fréquente avec PN élevés et passage de formes
jeunes dans le sang périphérique.
 Thrombopénie souvent < 100.000 /mm3 brève, qq jours, peut
passer inaperçue.
 Rarement syndrome hémorragique.
 Bilan d’hémostase :  PDF témoignant d’une CIV locale.
 Pas corrélation entre la sévérité de l’anémie et la sévérité de IRA
 Pas de corrélation entre la sévérité de la thrombopénie et la
sévérité de IRA.
4) - Évolution :
 Mortalité initiale rare ( 5 %) grâce au
traitement symptomatique.
 Pronostic : Bon.
 Guérison fréquente.
 La durée de l’évolution est variable, elle dépend
de la sévérité de l’atteinte rénale.
 Si l’atteinte rénale ne nécessite pas EER le
pronostic rénal est excellent.
4-1– Évolution à court terme :
 Atteinte hématologique guérit toujours : thrombopénie en moins
de 2 S, arrêt hémolyse en 1 à 4 S.
 Atteinte rénale
• S’amélioré spontanément dans presque tous les cas de SHU
typique.
• EER (60 % - 80 %).
• Anurie dure moins de 2 S dans 80 %,
• Récupération d’une fonction rénale normale en quelques
semaines : 90 %.
• PBR : MAT glom plus ou moins nécrose corticale.
• Anurie prolongée (surtout NC ou > 50 % glom. Atteints)
• En cas de nécrose corticale = parfois IRC.
• HTA persiste souvent plus longtemps et peut être définitive.
• Les rechutes sont exceptionnelles (recontamination par un
agent infectieux sécréteur d’endotoxine).
4-2– Évolution à long terme :
 Le pronostic à long terme est corrélé à la sévérité de l’atteinte
histologique initiale.
 Guérison complète : 60 - 70 %.
 Séquelles rénales : Protéinurie et/ou HTA et /ou IRC.
 Recul de 10 – 20 ans = 30 – 40 %(1/3 des cas).
 Sévères : 10 %.
 IRT : 3 % (Loirat 2010).
Après Transplantation rénale : le risque de récidive sur le greffon
est très faible voire nul.
Éléments du pronostic
 Éléments de bon pronostic.
 Age <2 ans.
 Diarrhée prodromique.
 Saison estivale.
 Éléments initiaux de mauvais pronostic :
 Hyperleucocytose initiale > 20 000 /mm3.
 Durée de l’anurie initiale >7 jours >10 jours.
 Atteinte neurologique sévère.
 HTA permanente
 Lésions histologiques :
 MATglomérulaire > 50 %. de glomérules
 Nécrose corticale (65 % IRC).
 MAT artérielle (80 % IRC).
 L’intérêt d’identifier des facteurs précoces de mauvais
pronostic et de proposer un traitement spécifique
précoce
SHU atypique
 Beaucoup plus rare ≈ 10 %.
• Pas d’incidence saisonnière.
• Peut survenir à tous les âges
• Enfants plus âges : âge > 3 ans 75 %.
• Atteinte extra-rénale 80 %
• Décès précoce 2-10 %
• Progression IRCT 30 %
• Rechutes 50 %
• Atteinte familiale 20 %
• Récidive sur greffon sauf MCP
 Début insidieux
• diarrhée prodromique ?
• C’est la pâleur et l’asthénie qui attirent l’attention
SHU atypique
 La diurèse est en règle conservée avec une hématurie
microscopique et une protéinurie pouvant entraîner un SN.
• IR apparaît progressivement et nécessite +
rapidement EER.
• HTA sévère (30 %) non expliquée par la surcharge.
• Atteinte neurologique (30 %) : convulsion, coma,
déficit moteur.
• Anémie hémolytique d’évolution plus prolongée.
 PBR : MAT artérielle irréversible  gravité du pronostic.
SHU atypique
pathogenie
 1970-1980: diminution C3 au cour du SHU atypique
 4 protéines régulatrices du complément de la voie alterne:
CFH, CFI, MCP (CD46), THBD
 2 protéines de la C3 Convertase :
C3, CFB
SHU atypique
pathogenie
CFH: glycoprotéine plasmatique
Cofacteur du facteur I
CFI: Sérine protéase, enzyme clé
MCP: glycoprotéine non circulante exprimée à la
surface de toutes les cellules sauf GR
Le complément est un élément majeur de
défense anti microbienne
Les différentes voies  Clivage de C3
Les 4 protéines: C3b C3bi
REGULATION DU COMPLEMENT
SHU atypique
pathogenie
REGULATION DU COMPLEMENT
CFH: la protéine régulatrice a plus importante
de la voie alterne
Pourcentage des patients ayant une
hypocomplémentémie C3 au cours du aSHU
MUTATION CFH CFI MCP C3 CFB THBD Anti-CFH NONE
DECREASED C3
CONCENTRATION
(<2 SD)
30 – 50
%
20 – 30
%
0-27 % 70- 80
%
100 % 50 % 40 – 60
%
Up to 20
%
Un C 3 normal ne signifie pas l’absence de muation du système complément
ou l’absence d’anti-CFH
Un C3 bas signifie obligatoirement la présence d’une anomalie de la voie
alterne
Loirat C, Frémaux-Bacchi V and all. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet journal
of rare diseases 2011, 6-60
Concentration C3, C4, CFH, CFI, CFB,MCP
au cours du aSHU
MUTATION C4 C3 CFH CFI CFB MCP
Mutation CFH N N
(bas) BAS
N N N
Mutation
CFI
N N
(bas)
N
(bas)
N
(bas)
N
(bas)
N
(bas)
Mutation MCP N N
(bas)
N N N BAS
Mutation CFB N Bas N N BAS N
Mutation C3 N Bas N N N
(bas)
N
Mutation THBD N N
(bas)
ND ND ND N
Ac Anti-CFH N N
(bas)
N
(bas)
N N
(bas)
N
Loirat C, Frémaux-Bacchi V and all. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet jour
of rare diseases 2011, 6-60
Caractéristiques cliniques aSHU en
fonction de l’anomalies du complément
Frq in
aHUS
Age
début
ESRD rechut
es
Recurren
ce TR
plasm
aTR
Mutation CFH 20-30
%
Any
age
50-70 % 50 % 75-90 % Y
Mutation
CFI
4-10 % Any age 50 % 10-30 % 45-80 % Y
Mutation MCP 5-10 % > 1 an 0-6 % 70-90
%
< 20 % +/-
Mutation C 3 2-10 % 7 mois 60 % 50 % 40-70 % Y
Mutation CFB 1-4 % 1 mois 50 % 70 % 100 % Y
Mutation THBD 3-5 % 6 mois 50 % 30 % 20 % N
Ac Anti-CFH 6 % 7-11 ans 30-40 % 40-60
%
Titres
elevés
Y +
IS
Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Macher MA, Niaudet P, Guest G, Boudailliez B, Bouissou F, Deschenes G, Gie S, Tsimaratos M,
Fishbach M, Morin D, Nivet H, Alberti C, Loirat C: Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic
uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2007, 18:2392-2400.
1ere conclusion
 CFH, CFI , CFB haut risque de recurrence
 plus de 12 % a SHU  mutations combinés
CFH, CFI, MCP, C3, CFB, THBD
Loirat C, Noris M, Fremeaux-Bacchi V: Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2008,
23:1957-1972.
Anomalies Complément  70 %
A SHU inexpliqué  30 %
a Familial HUS
 20 %
 AR AD
 Anomalies complément/ aHUS inexpliqué
 Mutations : états htz
 Pas de mutations de novo
Corrélation génotype
phénotype
 Variable selon l’anomalie génétique
 Nce- 1 ans: CFH, CFI, C 3 et CFB
 Ac Anti-CFH: ( 7 – 11 ans)
 MCP > 1 ans
Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, Daina E, Fenili C, Castelletti F, Sorosina A,
Piras R, Donadelli R, Maranta R, van der Meer I, Conway EM, Zipfel PF, Goodship TH, Remuzzi G: Relative
role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical
phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010, 5:1844-1859.
Quel anomalie du complément en fonction
de l’âge de début
Age de début Anomalie Complément à
rechercher en premier
Avant 1 an +/- C3 bas CFH, CFI, C3
Avant 1 an C3 très bas CFB
Après 1 an + C3 Nl MCP
Après 1 an + C3 bas CFH, CFI, C3
> 7-11 ans +/- C3 bas Ac Anti -CFH
Loirat C, Frémaux-Bacchi V and all. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet jour
of rare diseases 2011, 6-60
résumé
 C3 bas/ C4 Nl: Activation voie alterne
 C3 bas / CFB bas: activation intense de la voie alterne
 C3 Nl/CFB Nl: n’élimine pas une anomalie du complément
 Recherche Qtve/Qlve : étude génétique
 C 3 bas /CFH Nl/ CFINl/ Ac Anti CFH -: mutation C3 / CFB
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
 Atteinte rénale :
 A permis de diminuer la mortalité.
 EER (60 - 80 % quand anurie > 48h).
 DP : plus simple, plus rapide (sauf si colite sévère ou douleurs
abdominales importantes).
 Atteinte hématologique :
 Transfusion CG 10 ml/Kg (Hte < 15 % Hb < 8 g%).
 Déleucocyté pour éviter l’immunisation anti HLA (recherche
AC lymphocytotoxiques 15 j après chaque transfusion).
 Transfusion de plaquettes (à éviter en dehors d’hémorragies
sévères ou d’acte chirurgical) car favorise les microthrombi
intracapillaires.
TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE
 HTA :
 Par surcharge ou activation du système rénine
angiotensine secondaire à l’ischémie.
 Restriction hydrosodée - EER.
 Vasodilatateurs : inhibiteurs calciques (nicardipine,
IEC,).(nifédipine)
 Convulsions :
 Benzodiazépine.
 Perfusion de phénobarbital ou phénytoïne.
 Atteinte colique sévère
 Nutrition parentérale exclusive.
Traitement à visée pathogénique
1) Différents traitements :
 Héparine, fibrinolytiques (streptokinase, urokinase) : essais
thérapeutiques randomisés avec PBR  pas d’effets
significatifs.
 Antiagrégants plaquettaires (aspirine, dipyramidole),
perfusion de prostacycline : pas d’essais contrôlés  pas
d’effet.
 Plasma frais congelé (PFC) : essais prospectifs 10 ml/kg/24 h
x 7 j
Résultats + selon les séries.
 Échanges plasmatiques avec du PFC +++ comme liquide de
remplacement amélioré la survie.
 Perspectives thérapeutiques : AC contre les VT en IV pendant
5 à 7j.
Transplantation rénale
 En cas de SHU typique y compris sous cyclosporine le risque
de récidive sur le greffon est presque nul (Niaudet 0,2 %). La
transplantation à partir d’un donneur vivant apparenté peut
être envisagée dans cette situation.
 En cas de SHU atypique : risque de récidive .
 Chez 11 patients ayant un SHU associé à déficit en facteur H
et transplantés : 5 récidives avec perte du greffon. (Niaudet
2003).
SHU atypique et anomalies du complément
:Prise en charge
 Traitement symptomatique : HTA, IRA, Anémie,…
• Traitement « spécifique »
- Plasmathérapie débutée dès que possible
- Echanges plasmatiques +++
- Corticoïdes et/ou IS : ac anti-FH
• Questions :
– Combien de temps ?
– Problèmes abords vasculaires
•Effect of plasma exchange and immunosuppressive medications on
antibody titers and outcome in anti-complement factor H antibody-
associated hemolytic uremic syndrome. Khandelwal P, Pediatr Nephrol.
2014 Sep 13
An audit analysis of a guideline for the investigation and initial
therapy of diarrhea negative (atypical) hemolytic uremic syndrome.
Johnson S et al Pediatr Nephrol. 2014 Oct;29(10):1967-78
Overcoming technical challenges when treating atypical hemolytic
SHU atypique et anomalies du
complément :Prise en charge
Nouveauté
Eculizumab
(Soliris®)
Anticorps humanisé
monoclonal recombinant
anti C5 qui bloque
l’activation terminale du
complément
SHU atypique et anomalies du
complément :Prise en charge
 Plusieurs publications ont montré l’efficacité et la
bonne tolérance de l’Eculizumab dans les SHU
atypiques.
 Eculizumab in anti-factor h antibodies associated with atypical hemolytic uremic
syndrome. Diamante Chiodini B, Davin JC, Corazza F, Khaldi K, Dahan K, Ismaili K, Adams
B. Pediatrics. 2014 Jun;133(6):e1764-8.
 Eculizumab as first-line therapy for atypical hemolytic uremic syndrome. Christmann M,
Hansen M, Bergmann C, Schwabe D, Brand J, Schneider W. Pediatrics. 2014
Jun;133(6):e1759-63.
 Prophylactic eculizumab for kidney transplantation in a child with atypical hemolytic
uremic syndrome due to complement factor H mutation. Ranch D, Crowther B, Arar M,
Assanasen C. Pediatr Transplant. 2014 Sep;18(6):E185-9
 Eculizumab in neonatal hemolytic uremic syndrome with homozygous factor H
deficiency. Michaux K, Bacchetta J, Javouhey E, Cochat P, Frémaux-Bacchi V, Sellier-
Leclerc AL. Pediatr Nephrol. 2014 Aug 23.
 Eculizumabtherapy in a childwithhemolyticuremic syndrome and CFI mutation.
PediatrNephrol. 2012 ;27(12):2327-31.
 Novel aspects of atypical haemolytic uraemic syndrome and the role of eculizumab.
Verhave JC, Wetzels JF, van de Kar NC. Nephrol Dial Transplant. 2014 Sep;29(suppl
4):iv131-iv141
SHU atypique et anomalies du
complément :Prise en charge
 Discussions actuelles
- Protocole thérapeutique
- Tolérance
- durée du traitement.
- Coût
Traitement d’avenir
 Concentré du facteur H
SHU atypique et anomalies du
complément : Transplantation
rénale
– Transplantation rénale + EP
– Transplantation combinée foie – rein
- Transplantation rénale- ecluzimub
- Transplantation rénale- ecluzimub et EP
•Prophylactic eculizumab for kidney transplantation in a child with atypical hemolytic
uremic syndrome due to complement factor H mutation. Ranch D1
,Pediatr
Transplant. 2014 Sep;18(6):E185-9.
•Anti-C5 as prophylactic therapy in atypical hemolytic uremic syndrome in living-
related kidney transplantation. Pelicano MB, de Córdoba SR, Diekmann F, Saiz M,
Herrero S, Oppenheimer F, Campistol JM. Transplantation. 2013 Aug 27;96(4):e26-
9.
CONCLUSION
 Le pronostic du SHU s’est amélioré grâce à la
qualité du traitement symptomatique.
 La surveillance prolongée de la fonction rénale et
de la TA est nécessaire jusqu’à l’âge adulte
 La transplantation rénale :
cout/morbidité/récdive

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Syndrome hémolytique et urémique

  • 1. Dr. ABIDI KAMEL Service de Pédiatrie – Hôpital Charles Nicolle 5/10/2015
  • 3.  Une petite fille âgée de 3 ans 9 mois admise pour « anémie aigue » ATCD familiaux :   Origine : Djerba.  Mère : 39 ans, en bon état de santé.  Père : 45 ans, en bon état de santé.  Deux sœurs en bon état de santé.  Pas d’ATCD familiaux d’anémie, ni de transfusions répétées, ni de splénectomie, ni de néphropathie.
  • 4. ATCD personnels :   Mariage consanguin de premier degré.  Grossesse bien suivie, menée à terme.  PN: 3Kg500, TN: 52 cm, PCN: 35 cm.  Pas d’ictère néonatal.  Bon développement psychomoteur.  Pas d’ATCD pathologiques.
  • 5. HDM :  Remonte à une semaine avant son admission marquée par l’installation de vomissements incoercibles post prandiaux avec asthénie, pâleur intense et refus d’alimentation, sans troubles du transit sans fièvre.  Les parents ont consulté un médecin qui a prescrit BACTRIM et DOPERAN. Devant la non amélioration après 48 heures de ce traitement, les parents ont reconsulté le même médecin qui a demandé un bilan biologique:  
  • 6. HDM :  NFS :  GB: 15 920 (PNN: 70%; LYM: 24%; MONO: 4%).  GR: 1.37 106 /mm3 ; Ht: 11.1%.  Hb: 3.7 g/Dl ; VGM: 81 µ3 ; TCMH : 27 pg.  Réticulocytes: 14.6% → 200 000/mm3  Plaquettes: 57 000/mm3 CRP : 27.1 mg/L → l’enfant nous a été adressé pour prise en charge.
  • 7. Examen à l’admission:  État général altéré. Apyrétique.  Pâleur cutanéomuqueuse. Pas de purpura.  Pas d’ictère. Visage bouffi. OMI.  Poids : 16 Kg [+1DS] ; Taille : 108 cm [+2DS].  TA: 113/66 mmHg.  FC: 126 bpm.  Pas de signes d’insuffisance cardiaque.  Pouls fémoraux présents et symétriques.  FR: 32 c/min ; auscultation pulmonaire libre.
  • 8. Examen à l’admission:  Pas d’hépatomégalie.  Pas de splénomégalie.  Pas de contact lombaire.  Examen neurologique normal.  Hématurie macroscopique
  • 9. Examen à l’admission:  Pas d’hépatomégalie.  Pas de splénomégalie.  Pas de contact lombaire.  Examen neurologique normal.  Hématurie macroscopique  Multistix: Pturie 3+; Hturie 3+; pH:5; DU: 1005 ; leucocyturie <0; Nitrites <0 ; urobilinogène <0.
  • 11. Quel est votre conduite à tenir immédiate ? Il s’agit d’une anémie aigue mal tolérée :  Oxygénothérapie.  Monitorage cardiorespiratoire (TA; FC; FR).  Mise en place de deux voies veineuses périphériques.  Minimiser les prélèvements sanguins.  GS-Rh + phénotypage +++  Transfusion par du sang phénotypé +++
  • 12.  GS phénotypé : A positif C Nèg c+ E Nèg e+ Kell Nèg  Transfusion 20 cc/Kg sur 3 heures avec une surveillance stricte de la diurèse, TA, FC, FR, état neurologique et auscultation pulmonaire.  Prélèvements sanguins nécessaires au diagnostic étiologique seront effectués juste avant la transfusion.
  • 15. Il s’agit d’une anémie normochrome  normocytaire régénérative + thrombopénie 1- anémie hémolytique constitutionnelle + thrombopénie  Drépanocytose compliquée d’une séquestration splénique aigue mais pas de splénomégalie. → Electrophorèse de l’hémoglobine juste avant la transfusion. 2- anémie hémolytique acquise auto-immune + thrombopénie  Syndrome d’Evans → TCD juste avant la transfusion.
  • 17. NFS:  GB: 17 360/mm3  PNN : 10 570/mm3  Hb: 3.3 g/dl  VGM : 80.3 µ3  TCMH : 26 pg  Rétic : 287 500/mm3  Plaquettes: 41 000/mm3 Frottis:   Réticulocytose  Schizocytes 34%  Thrombopénie confirmée TCD négatif Urée : 43.2 mmol/L Créat : 185 µmol/L Na+/K+ : 132/4.7 mmol/L BT/BC : 28.8/9.8 mmol/L ASAT/ALAT: 96/17 U/L LDH : 4873 U/L TP : 100% Pt urie de 24 h: 363 mg/Kg/24h Diurèse : 200 cc/24h.
  • 19. NFS:  GB: 17 360/mm3  PNN : 10 570/mm3  Hb: 3.3 g/dl  VGM : 80.3 µ3  TCMH : 26 pg  Rétic : 287 500/mm3  Plaquettes: 41 000/mm3 Frottis:   Réticulocytose  Schizocytes 34%  Thrombopénie confirmée TCD négatif Urée : 43.2 mmol/L Créat : 185 µmol/L Na+/K+ : 132/4.7 mmol/L BT/BC : 28.8/9.8 mmol/L ASAT/ALAT: 96/17 U/L LDH : 4873 U/L TP : 100% Pt urie de 24 h:  363 mg/Kg/24h •Protidémie: 60 g/L. • Albumine: 31 g/L. • α globuline: 8,5 g/L. • β globuline: 11,2 g/L. • γ globuline: 5,5 g/L.
  • 21. Syndrome hémolytique et urémique Devant la triade classique:  Anémie hémolytique + Schizocytes (> 10 %)  Insuffisance rénale aigue  Thrombopénie (souvent pas de purpura ni de saignement) → SHU atypique devant l’absence de diarrhée
  • 22. J2 d’hospitalisation :  Vomissements répétés.  Douleurs abdominales.  Sensibilité épigastrique.
  • 23. J2 d’hospitalisation :  Vomissements répétés.  Douleurs abdominales.  Sensibilité épigastrique. Biologie:  Hb: 6.7 g/dL  Plaquettes: 34 000/mm3  Créat : 209 µmol/L  ASAT : 151 U/L  Lipasémie : 469 U/L (6xN) → Pancréatite aigue
  • 26. J3 d’hospitalisation :  TA: 139/86 mmHg contrôlée à 140/85 mmHg puis à 136/82 Biologie:  Hb: 8.1 g/dL  Plaquettes: 17 000/mm3  Créat : 314 µmol/L  Urée : 52,1 mmol/L  Lipasémie : 381 U/L (5xN) → HTA confirmée
  • 27. J3 d’hospitalisation :  Deux crises convulsives cloniques hémi corporelles droites de durée inférieure à 1 minute, espacées de 15 minutes.  TA : 140/89 (HTA menaçante) Quelle est votre conduite à tenir ?
  • 28.  Oxygénothérapie  Bolus de Gardénal 20 mg/Kg  Inhibiteur calcique : Nicardipine LOXEN® : Bolus: 100 µg/Kg en 10 min à 30 min en IV puis perfusion continue 1 à 3 mg/Kg / J. (Ampoule de LOXEN®: 10 mg = 10 mL)
  • 29. TDM cérébrale:  Plages hypo denses cortico-sous corticales pariéto -temporales bilatérales :  Encéphalopathie hypertensive ?  Lésions d’AVC ischémique ?  À compléter par une IRM cérébrale.
  • 30. IRM cérébrale:  Aspect IRM d’un PRES syndrome avec atteinte bipariéto- occipitale bi frontale, cérébelleuse et temporale gauches.  Plage d’allure ischémique récente pariéto-occipitale gauche.
  • 31. J4 d’hospitalisation :  Mise en place chirurgicale d’un KT péritonéal.  Démarrage de la dialyse péritonéale.  Dialyse péritonéale automatisée en continu  Mise en place d’une Chambre à KT implantable  Plasmaphérèse : contrainte de poids  Transfusion de PFC 1jour/2.  Traitement antihypertenseur  Erythropoïétine recombinée  NEDC  Prise en charge psychologique
  • 32.  Suspicion de SHU typique post-diarrhéique : → Coproculture < 0  Suspicion de SHU à pneumocoque : → Rx thorax : pas de pneumopathie. → TCD < 0
  • 33.  Suspicion de SHU atypique : Avant toute transfusion ou apport de PFC → Complément : C3, C4, CH 50 (TOUJOURS) plus ou moins dosages des facteur B, facteur H et facteur I plasmatiques et CD46 ou MCP Résultats Valeurs normales C3 0.966 0.89 – 1.87 g/l C4 0.203 0.165 – 0.380 g/l CH50 90% 60 – 130 % Facteur H 100% 70 – 130 % Facteur I 35% 70 – 130 % MCP 1172 1003 – 3373
  • 34.  Suspicion de SHU atypique : Avant toute transfusion ou apport de PFC → Anomalie du métabolisme de la vitamine B 12 : Dosage de la vitamine B12 par radio-immunologie : 282 pM/l 118 – 716 380 pg/ml 159 – 967
  • 35. J10 d’hospitalisation :  Hématémèse de grande abondance.  Lavage gastrique positif. Quelle est votre conduite à tenir ?
  • 36.  Oxygène  Mopral 2 mg/Kg/j (en deux prises)  Transfusion.  FOGD : Oesophagite ulcérée et hémorragique. Gastrite érosive et hémorragique. FOGD: 1 mois normale
  • 37.  2 an de recul  PBR : MAT Artérielle/Glomérulaire > 50 % pain à cacheter  DPA  20 kg  HTA équilibrée  Inscrite sur la liste d’attente de greffe rénale  Transplantation / Donneur vivant ?
  • 38. SHU  Le SHU associe :  Une anémie aiguë hémolytique mécanique de type microangiopathique .  Une thrombopénie de consommation.  Une insuffisance rénale aiguë.  Histologiquement : lésions de MAT glomérulaire ou artérielle associées ou non à une nécrose corticale.  Principale cause d’IRA chez le nourrisson et le jeune enfant.  2 formes de SHU :  Typique (80 %)  Atypique d’étiologie variée et d’évolution plus sévère.
  • 39. Classification des SHU chez l’enfant (Niaudet 2008)  SHU post infectieux :  Escherichia coli entéropathogène producteur de vérotoxines.  Shigella dysenteriae  Streptococcus pneumoniae  Formes génétiques de SHU  Anomalies du complément (mutation des gènes de CFH, CFI, MCP)  Déficit en protéase du facteur von Willebrand.  Déficit du métabolisme intracellulaire de la vitamine B12.  Formes primitives  Autosomiques récéssives.  Autosomiques dominantes.  Sporadiques.  Formes associées à des traitements :  Inhibiteurs de la calcineurine (cyclosporine).  Mitomycine C  Ticlopidine  Récidive de SHU après transplantation rénale
  • 40. Purpura Thrombotique Thrombocytopénique (PTT) Syndrome Hémolytique et Urémique (SHU) Microangiopathies thrombotiques (MAT)  1924: Moschowitz PTT1924: Moschowitz PTT  1955 : Gasser SHU1955 : Gasser SHU  1982 : Unusually large vWf1982 : Unusually large vWf  1985 : Karmali : lien entre SHU et Shiga toxine1985 : Karmali : lien entre SHU et Shiga toxine de E Colide E Coli  1998 : Furlan et Tsaï : Protéase vWf1998 : Furlan et Tsaï : Protéase vWf
  • 41. PTT Adultes Signes neuro +++ Rechutes +++ SHU Enfants Signes rénaux +++ Diarrhées +++ ADMTS 13 Anomalies Cplt
  • 42. Etiologie et pathogénie des SHU post infectieux Des souches d’Escherichia Coli de sérotype O157 : H7 d’origine intestinale sont productrices de vérotoxines (VTEC) (75 %) (autres sérotypes 011, 0103) Au début de la maladie les VIEC détruisent les cellules de la muqueuse intestinale entraînant une colite prodromique puis survient une dissémination par voie hématogène des VTEC. Les VTEC se fixent sur les cellules endothéliales vasculaires par un récepteur glycolipidique : le globotriaosyl céramide fortement exprimé dans le rein humain, en particulier chez le nourrisson au niveau des glomérules, et du cerveau. Les lésions endothéliales vont entrainer une activation de l’agrégation plaquettaire, la formation de microthombi, principalement au niveau du rein, et la destruction des GR.
  • 43.  La maladie peut survenir par petites épidémies. Elle est à l’état endémique en Argentine  La source de contamination est la viande bovine insuffisamment cuite, le lait non pasteurisé. Le germe est saprophyte du tube digestif des bovins parfois la contamination est interhumaine.  Environ 10 % des sujets contaminés par les bactéries productrices de VT développent une diarrhée, et 10 % de ceux-ci développent ensuite un SHU. Autres agents pathogènes producteurs de verotoxines : shigella dysenterica type I (shiga – like toxin I), autres germes du tube digestif : salmonella, campylobacter jejuni, streptocoque du groupe D, virus.
  • 44. Autres germes d’origine non digestive : stréptocoque pneumoniae producteur de neuraminidase qui lèse directement les surfaces cellulaires en démasquant l’antigène T présent au niveau des cellules endothéliales, des GR, des plaquettes. Le SHU s’observe quelques jours après le début de l’infection (pneumonie, méningite). La mortalité durant la phase aiguë reste élevée et un certain nombre de ces patients évolue vers IRC. Autres germes : Mycoplasme pneumoniae, streptocoque ß hémolytique groupe A. Des endotoxines polysaccharidiques dérivées des parois bactériennes, peuvent également être responsables des altérations endothéliales.
  • 45. C – Moyens diagnostiques : 1) – Dans les selles : coprocultures en milieu Mac Conkey, recherche des VT libres par PCR La mise en évidence des VTEC et des verotoxines libres dans les selles est difficile car persistent quelques jours. 2) – Au niveau du plasma : anticorps anti verotoxines de type IgM ou antilipopolysaccharidiques du sérotype O 157 : H7.
  • 46. Anatomie pathologique  Les lésions histologiques rénales touchent une proportion variable de glomérules.  La lésion primitive est l’altération de l’endothélium vasculaire :  Les capillaires glomérulaires dans la MAT glomérulaire.  Les artères de moyen calibre dans la MAT artérielle.  Pouvant aboutir à une nécrose corticale en cas de thrombose brutale.
  • 47. Pronostic des MAT glomérulaires:  % de glomérules atteints.  Juxtaposition de glomérules porteurs de ces lésions et de glomérules normaux ou peu altérés.  Pronostic > 50 % de glomérules atteints  séquelles rénales.  Pronostic favorable si nécrose corticale peu étendue et le % de glomérules présentant des lésions de MAT est faible. Pronostic des MAT artérielles:  Plus fréquente dans le SHU atypique.  L’atteinte est sévère et diffuse et concerne les artères inter lobulaires.  Les lésions sont de type ischémique secondaires à l’obstruction artériolaire  irréversibles.  Pronostic : séquelles rénales.
  • 48. A – SHU typique, post-diarrhéique, SHU D(+) 1)– Epidémiologie  Le plus fréquent 80 – 90 % des SHU.  1cas/an/100.000 enfants âgés < 15 ans (USA).  3 – 5 cas /an/100.000 enfants âgés <5 ans (USA).  Prédominance du jeune enfant : 70 % < 2 ans.  Pas de différence de sexe.  Saison été – automne.  Sporadique – petites épidémies - endémique en Argentine, Afrique du Sud, Pays Bas. 2) – Prodromes  Diarrhée, sanglante (50 %), parfois méléna, vomissements, douleurs abdominales, fièvre modérée.  Durent quelques jours, d’allure banale.  Après quelques jours (0 – 10j, M = 4j) survenue brutale d’une pâleur, oligurie avec hématurie, parfois convulsions.
  • 49. Atteinte hématologique :  Pâleur intense, parfois ictère, purpura, ecchymoses.  NFS : Anémie sévère, normochrome, normocytaire régénérative, réticulocytose élevée, haptoglobine basse témoignant de l’hémolyse.  Frottis sanguin : schizocytes.  Test de coombs négatif.  BI discrètement augmentée, LDH très élevée.  Hyperleucocytose fréquente avec PN élevés et passage de formes jeunes dans le sang périphérique.  Thrombopénie souvent < 100.000 /mm3 brève, qq jours, peut passer inaperçue.  Rarement syndrome hémorragique.  Bilan d’hémostase :  PDF témoignant d’une CIV locale.  Pas corrélation entre la sévérité de l’anémie et la sévérité de IRA  Pas de corrélation entre la sévérité de la thrombopénie et la sévérité de IRA.
  • 50. 4) - Évolution :  Mortalité initiale rare ( 5 %) grâce au traitement symptomatique.  Pronostic : Bon.  Guérison fréquente.  La durée de l’évolution est variable, elle dépend de la sévérité de l’atteinte rénale.  Si l’atteinte rénale ne nécessite pas EER le pronostic rénal est excellent.
  • 51. 4-1– Évolution à court terme :  Atteinte hématologique guérit toujours : thrombopénie en moins de 2 S, arrêt hémolyse en 1 à 4 S.  Atteinte rénale • S’amélioré spontanément dans presque tous les cas de SHU typique. • EER (60 % - 80 %). • Anurie dure moins de 2 S dans 80 %, • Récupération d’une fonction rénale normale en quelques semaines : 90 %. • PBR : MAT glom plus ou moins nécrose corticale. • Anurie prolongée (surtout NC ou > 50 % glom. Atteints) • En cas de nécrose corticale = parfois IRC. • HTA persiste souvent plus longtemps et peut être définitive. • Les rechutes sont exceptionnelles (recontamination par un agent infectieux sécréteur d’endotoxine).
  • 52. 4-2– Évolution à long terme :  Le pronostic à long terme est corrélé à la sévérité de l’atteinte histologique initiale.  Guérison complète : 60 - 70 %.  Séquelles rénales : Protéinurie et/ou HTA et /ou IRC.  Recul de 10 – 20 ans = 30 – 40 %(1/3 des cas).  Sévères : 10 %.  IRT : 3 % (Loirat 2010). Après Transplantation rénale : le risque de récidive sur le greffon est très faible voire nul.
  • 53. Éléments du pronostic  Éléments de bon pronostic.  Age <2 ans.  Diarrhée prodromique.  Saison estivale.  Éléments initiaux de mauvais pronostic :  Hyperleucocytose initiale > 20 000 /mm3.  Durée de l’anurie initiale >7 jours >10 jours.  Atteinte neurologique sévère.  HTA permanente  Lésions histologiques :  MATglomérulaire > 50 %. de glomérules  Nécrose corticale (65 % IRC).  MAT artérielle (80 % IRC).  L’intérêt d’identifier des facteurs précoces de mauvais pronostic et de proposer un traitement spécifique précoce
  • 54. SHU atypique  Beaucoup plus rare ≈ 10 %. • Pas d’incidence saisonnière. • Peut survenir à tous les âges • Enfants plus âges : âge > 3 ans 75 %. • Atteinte extra-rénale 80 % • Décès précoce 2-10 % • Progression IRCT 30 % • Rechutes 50 % • Atteinte familiale 20 % • Récidive sur greffon sauf MCP  Début insidieux • diarrhée prodromique ? • C’est la pâleur et l’asthénie qui attirent l’attention
  • 55. SHU atypique  La diurèse est en règle conservée avec une hématurie microscopique et une protéinurie pouvant entraîner un SN. • IR apparaît progressivement et nécessite + rapidement EER. • HTA sévère (30 %) non expliquée par la surcharge. • Atteinte neurologique (30 %) : convulsion, coma, déficit moteur. • Anémie hémolytique d’évolution plus prolongée.  PBR : MAT artérielle irréversible  gravité du pronostic.
  • 56. SHU atypique pathogenie  1970-1980: diminution C3 au cour du SHU atypique  4 protéines régulatrices du complément de la voie alterne: CFH, CFI, MCP (CD46), THBD  2 protéines de la C3 Convertase : C3, CFB
  • 57. SHU atypique pathogenie CFH: glycoprotéine plasmatique Cofacteur du facteur I CFI: Sérine protéase, enzyme clé MCP: glycoprotéine non circulante exprimée à la surface de toutes les cellules sauf GR Le complément est un élément majeur de défense anti microbienne Les différentes voies  Clivage de C3 Les 4 protéines: C3b C3bi REGULATION DU COMPLEMENT
  • 58. SHU atypique pathogenie REGULATION DU COMPLEMENT CFH: la protéine régulatrice a plus importante de la voie alterne
  • 59. Pourcentage des patients ayant une hypocomplémentémie C3 au cours du aSHU MUTATION CFH CFI MCP C3 CFB THBD Anti-CFH NONE DECREASED C3 CONCENTRATION (<2 SD) 30 – 50 % 20 – 30 % 0-27 % 70- 80 % 100 % 50 % 40 – 60 % Up to 20 % Un C 3 normal ne signifie pas l’absence de muation du système complément ou l’absence d’anti-CFH Un C3 bas signifie obligatoirement la présence d’une anomalie de la voie alterne Loirat C, Frémaux-Bacchi V and all. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet journal of rare diseases 2011, 6-60
  • 60. Concentration C3, C4, CFH, CFI, CFB,MCP au cours du aSHU MUTATION C4 C3 CFH CFI CFB MCP Mutation CFH N N (bas) BAS N N N Mutation CFI N N (bas) N (bas) N (bas) N (bas) N (bas) Mutation MCP N N (bas) N N N BAS Mutation CFB N Bas N N BAS N Mutation C3 N Bas N N N (bas) N Mutation THBD N N (bas) ND ND ND N Ac Anti-CFH N N (bas) N (bas) N N (bas) N Loirat C, Frémaux-Bacchi V and all. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet jour of rare diseases 2011, 6-60
  • 61. Caractéristiques cliniques aSHU en fonction de l’anomalies du complément Frq in aHUS Age début ESRD rechut es Recurren ce TR plasm aTR Mutation CFH 20-30 % Any age 50-70 % 50 % 75-90 % Y Mutation CFI 4-10 % Any age 50 % 10-30 % 45-80 % Y Mutation MCP 5-10 % > 1 an 0-6 % 70-90 % < 20 % +/- Mutation C 3 2-10 % 7 mois 60 % 50 % 40-70 % Y Mutation CFB 1-4 % 1 mois 50 % 70 % 100 % Y Mutation THBD 3-5 % 6 mois 50 % 30 % 20 % N Ac Anti-CFH 6 % 7-11 ans 30-40 % 40-60 % Titres elevés Y + IS Sellier-Leclerc AL, Fremeaux-Bacchi V, Macher MA, Niaudet P, Guest G, Boudailliez B, Bouissou F, Deschenes G, Gie S, Tsimaratos M, Fishbach M, Morin D, Nivet H, Alberti C, Loirat C: Differential impact of complement mutations on clinical characteristics in atypical hemolytic uremic syndrome. J Am Soc Nephrol 2007, 18:2392-2400.
  • 62. 1ere conclusion  CFH, CFI , CFB haut risque de recurrence  plus de 12 % a SHU  mutations combinés CFH, CFI, MCP, C3, CFB, THBD Loirat C, Noris M, Fremeaux-Bacchi V: Complement and the atypical hemolytic uremic syndrome. Pediatr Nephrol 2008, 23:1957-1972. Anomalies Complément  70 % A SHU inexpliqué  30 %
  • 63. a Familial HUS  20 %  AR AD  Anomalies complément/ aHUS inexpliqué  Mutations : états htz  Pas de mutations de novo
  • 64. Corrélation génotype phénotype  Variable selon l’anomalie génétique  Nce- 1 ans: CFH, CFI, C 3 et CFB  Ac Anti-CFH: ( 7 – 11 ans)  MCP > 1 ans Noris M, Caprioli J, Bresin E, Mossali C, Pianetti G, Gamba S, Daina E, Fenili C, Castelletti F, Sorosina A, Piras R, Donadelli R, Maranta R, van der Meer I, Conway EM, Zipfel PF, Goodship TH, Remuzzi G: Relative role of genetic complement abnormalities in sporadic and familial aHUS and their impact on clinical phenotype. Clin J Am Soc Nephrol 2010, 5:1844-1859.
  • 65. Quel anomalie du complément en fonction de l’âge de début Age de début Anomalie Complément à rechercher en premier Avant 1 an +/- C3 bas CFH, CFI, C3 Avant 1 an C3 très bas CFB Après 1 an + C3 Nl MCP Après 1 an + C3 bas CFH, CFI, C3 > 7-11 ans +/- C3 bas Ac Anti -CFH Loirat C, Frémaux-Bacchi V and all. Atypical hemolytic uremic syndrome. Orphanet jour of rare diseases 2011, 6-60
  • 66. résumé  C3 bas/ C4 Nl: Activation voie alterne  C3 bas / CFB bas: activation intense de la voie alterne  C3 Nl/CFB Nl: n’élimine pas une anomalie du complément  Recherche Qtve/Qlve : étude génétique  C 3 bas /CFH Nl/ CFINl/ Ac Anti CFH -: mutation C3 / CFB
  • 67. TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE  Atteinte rénale :  A permis de diminuer la mortalité.  EER (60 - 80 % quand anurie > 48h).  DP : plus simple, plus rapide (sauf si colite sévère ou douleurs abdominales importantes).  Atteinte hématologique :  Transfusion CG 10 ml/Kg (Hte < 15 % Hb < 8 g%).  Déleucocyté pour éviter l’immunisation anti HLA (recherche AC lymphocytotoxiques 15 j après chaque transfusion).  Transfusion de plaquettes (à éviter en dehors d’hémorragies sévères ou d’acte chirurgical) car favorise les microthrombi intracapillaires.
  • 68. TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE  HTA :  Par surcharge ou activation du système rénine angiotensine secondaire à l’ischémie.  Restriction hydrosodée - EER.  Vasodilatateurs : inhibiteurs calciques (nicardipine, IEC,).(nifédipine)  Convulsions :  Benzodiazépine.  Perfusion de phénobarbital ou phénytoïne.  Atteinte colique sévère  Nutrition parentérale exclusive.
  • 69. Traitement à visée pathogénique 1) Différents traitements :  Héparine, fibrinolytiques (streptokinase, urokinase) : essais thérapeutiques randomisés avec PBR  pas d’effets significatifs.  Antiagrégants plaquettaires (aspirine, dipyramidole), perfusion de prostacycline : pas d’essais contrôlés  pas d’effet.  Plasma frais congelé (PFC) : essais prospectifs 10 ml/kg/24 h x 7 j Résultats + selon les séries.  Échanges plasmatiques avec du PFC +++ comme liquide de remplacement amélioré la survie.  Perspectives thérapeutiques : AC contre les VT en IV pendant 5 à 7j.
  • 70. Transplantation rénale  En cas de SHU typique y compris sous cyclosporine le risque de récidive sur le greffon est presque nul (Niaudet 0,2 %). La transplantation à partir d’un donneur vivant apparenté peut être envisagée dans cette situation.  En cas de SHU atypique : risque de récidive .  Chez 11 patients ayant un SHU associé à déficit en facteur H et transplantés : 5 récidives avec perte du greffon. (Niaudet 2003).
  • 71. SHU atypique et anomalies du complément :Prise en charge  Traitement symptomatique : HTA, IRA, Anémie,… • Traitement « spécifique » - Plasmathérapie débutée dès que possible - Echanges plasmatiques +++ - Corticoïdes et/ou IS : ac anti-FH • Questions : – Combien de temps ? – Problèmes abords vasculaires •Effect of plasma exchange and immunosuppressive medications on antibody titers and outcome in anti-complement factor H antibody- associated hemolytic uremic syndrome. Khandelwal P, Pediatr Nephrol. 2014 Sep 13 An audit analysis of a guideline for the investigation and initial therapy of diarrhea negative (atypical) hemolytic uremic syndrome. Johnson S et al Pediatr Nephrol. 2014 Oct;29(10):1967-78 Overcoming technical challenges when treating atypical hemolytic
  • 72. SHU atypique et anomalies du complément :Prise en charge Nouveauté
  • 73. Eculizumab (Soliris®) Anticorps humanisé monoclonal recombinant anti C5 qui bloque l’activation terminale du complément
  • 74. SHU atypique et anomalies du complément :Prise en charge  Plusieurs publications ont montré l’efficacité et la bonne tolérance de l’Eculizumab dans les SHU atypiques.  Eculizumab in anti-factor h antibodies associated with atypical hemolytic uremic syndrome. Diamante Chiodini B, Davin JC, Corazza F, Khaldi K, Dahan K, Ismaili K, Adams B. Pediatrics. 2014 Jun;133(6):e1764-8.  Eculizumab as first-line therapy for atypical hemolytic uremic syndrome. Christmann M, Hansen M, Bergmann C, Schwabe D, Brand J, Schneider W. Pediatrics. 2014 Jun;133(6):e1759-63.  Prophylactic eculizumab for kidney transplantation in a child with atypical hemolytic uremic syndrome due to complement factor H mutation. Ranch D, Crowther B, Arar M, Assanasen C. Pediatr Transplant. 2014 Sep;18(6):E185-9  Eculizumab in neonatal hemolytic uremic syndrome with homozygous factor H deficiency. Michaux K, Bacchetta J, Javouhey E, Cochat P, Frémaux-Bacchi V, Sellier- Leclerc AL. Pediatr Nephrol. 2014 Aug 23.  Eculizumabtherapy in a childwithhemolyticuremic syndrome and CFI mutation. PediatrNephrol. 2012 ;27(12):2327-31.  Novel aspects of atypical haemolytic uraemic syndrome and the role of eculizumab. Verhave JC, Wetzels JF, van de Kar NC. Nephrol Dial Transplant. 2014 Sep;29(suppl 4):iv131-iv141
  • 75. SHU atypique et anomalies du complément :Prise en charge  Discussions actuelles - Protocole thérapeutique - Tolérance - durée du traitement. - Coût
  • 77. SHU atypique et anomalies du complément : Transplantation rénale – Transplantation rénale + EP – Transplantation combinée foie – rein - Transplantation rénale- ecluzimub - Transplantation rénale- ecluzimub et EP •Prophylactic eculizumab for kidney transplantation in a child with atypical hemolytic uremic syndrome due to complement factor H mutation. Ranch D1 ,Pediatr Transplant. 2014 Sep;18(6):E185-9. •Anti-C5 as prophylactic therapy in atypical hemolytic uremic syndrome in living- related kidney transplantation. Pelicano MB, de Córdoba SR, Diekmann F, Saiz M, Herrero S, Oppenheimer F, Campistol JM. Transplantation. 2013 Aug 27;96(4):e26- 9.
  • 78. CONCLUSION  Le pronostic du SHU s’est amélioré grâce à la qualité du traitement symptomatique.  La surveillance prolongée de la fonction rénale et de la TA est nécessaire jusqu’à l’âge adulte  La transplantation rénale : cout/morbidité/récdive

Notes de l'éditeur

  1. Une concentration basse en C3 est observée en cas de aSHU avec une mutation hmz CFH, CFB, C3 Pour les autres le C3 peut être diminué ou normal. Des taux indétectables de CFH est observée uniquement en cas de mutation hmz CFH. Diminution CFH est rencontrée au cours d’une mutation htz CFH ou au cours de possée de aSHU à Ac Anti-CFH. C4 est constament normal
  2. Une concentration basse en C3 est observée en cas de aSHU avec une mutation hmz CFH, CFB, C3 Pour les autres le C3 peut être diminué ou normal. Des taux indétectables de CFH est observée uniquement en cas de mutation hmz CFH. Diminution CFH est rencontrée au cours d’une mutation htz CFH ou au cours de possée de aSHU à Ac Anti-CFH. C4 est constament normal
  3. Une concentration basse en C3 est observée en cas de aSHU avec une mutation hmz CFH, CFB, C3 Pour les autres le C3 peut être diminué ou normal. Des taux indétectables de CFH est observée uniquement en cas de mutation hmz CFH. Diminution CFH est rencontrée au cours d’une mutation htz CFH ou au cours de possée de aSHU à Ac Anti-CFH. C4 est constament normal