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gnmp.pptx
- 1. GloméruloNéphrite Membrano-Proliférative De l’Histologieau Complément….
- 2. Moins de 6% des glomérulonéphrites en France (contre 16% il y a 20 ans) Diminution parallèle à celle de l'incidence des glomérulonéphrites aigües post- infectieuses et du RAA Améliorations des conditions socio-économiques et sanitaires Introduction GNMP idiopathiques : 4% des syndromes néphrotiques de l’enfant 7% de l’adulte Caucasien de 7 à 30 ans GNMP de « type I » : Plus fréquentes chez l’adulte Virus de l’hépatite C +++
- 3. Syndrome néphrotique impurprogressif (70% des cas) PU abondante quasi-constante Hématurie microscopique très fréquente souvent abondante (parfois macroscopique) HTA, IRC modérée (inconstante). Syndrome néphritique (25% des cas) souvent précédé d'un épisode infectieux IRA transitoire (prolifération extra-capillaire, de thrombi multiples,etc) Syndrome de GNRP (5% des cas), HU macroscopiques récidivantes Présentation clinique néphrologique
- 4. GNMP = Définitionhistologique +++ Primitives Secondaires GNMP type I GNMP type II GNMP type III MO + IF +ME Infections Maladies auto- immunes MGUS et hémopathies
- 5. Faible grossissement: - lésionsdiffuses et globales - glomérules hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles.
- 7. Faible grossissement: - lésionsdiffuses et globales - glomérules hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles.
- 8. Faible grossissement: - lésionsdiffuses et globales - glomérules hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles. Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques (globales et diffuses) : Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire)
- 10. Faible grossissement: - lésionsdiffuses et globales - glomérules hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles. Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques (globales et diffuses) : Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire) Un épaississement mésangial
- 12. Faible grossissement: - lésionsdiffuses et globales - glomérules hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles. Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques (globales et diffuses) : Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire) Un épaississement mésangial Des doubles contours
- 14. Faible grossissement: - lésionsdiffuses et globales - glomérules hypercellulaires avec des lumières capillaires peu visibles. Fort grossissement: 4 lésions caractéristiques (globales et diffuses) : Une prolifération mésangiale (et/ou endocapillaire) Un épaississement mésangial Des doubles contours Des dépôts endomembraneux (+/- extra- membraneux)
- 16. La clé dudiagnostic: IF ++++
- 17. -Prédominance de dépôtsgranuleux sous-endothéliaux (Dépôts inconstants mésangiaux et -extra-membraneux (de type « humps »)) C3 + IgG
- 18. Dépôts « denses» typiques dans la MBG, mais aussi dans la capsule de Bowman et le versant externe de la MBT, voire les petits vaisseaux. C3 ++++
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- 20. Même présentation quela GNMP de type I avec dépôts extra-membraneux nombreux (et parfois des anomalies de la MBG de type "spikes" associées). C3 + IgG
- 21. Facteurs histologiques demauvais pronostic Prolifération extra capillaire > 20 % Fibrose évoluée (glomérulaire ou interstitielle) Abondance des dépôts mésangiaux pour GNMP de type 2
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- 26. - 9 patientsMDD - Microdissection glomérulaire - Spectroscopie de masse - Analyse des dépôts Dépots DDD = Dépôts GN à C3 = composants de la voie alterne du compléments Dépots GNMP type I = Ig + composants de la voie classique
- 27. Nouvelle classification des GNMP GNMP(+/- mesangioproliferative +/- croissants extracap) en MO IF C3 + Ig C3 seul GN médiée par complexes immuns Glomérulopathie à C3 Infections Maladies auto- immunes MGUS et hémopathies Dépôts denses mésangiaux et intramembraneux Dépôts non denses mésangiaux, intramembraneux, endo ou extramembraneux MDD GNC3 ME
- 28. GNMP médiée parles complexes immuns circulants
- 29. GNMP médiée parles complexes immuns Complexes immuns circulants ou antigénémie chronique Intéraction avec la voie la classique du complément (C3 et C4 bas) IF+: C3 et Ig
- 30. GNMP médiée parles anticorps Stimulus antigénique Infectieux Maladies auto-immunes Ig monoclonales et paraprotéines Autres Hépatopathie: hépatite; cirrhose Cancer (carcinome) Sarcoidose Médicaments « Idiopathic » Viral Hépatites B and C; VIH Bactérien endocardite; shunt, abcès Parasitaire paludisme; schistosomiase Autres mycoplasma; mycobacteries Lupus Sclerodermie Goujerot Sjögren Cryoglobulinémie essentielle MGUS Leucémie Lymphome Myélome
- 31. GNMP médiée parles anticorps Stimulus antigénique Infectieux Maladies auto-immunes Ig monoclonales et paraprotéines Autres Hépatopathie: hépatite; cirrhose Cancer (carcinome) Sarcoidose Médicaments « Idiopathic » Viral Hépatites B and C; VIH Bactérien endocardite; shunt, abcès Parasitaire paludisme; schistosomiase Autres mycoplasma; mycobacteries Lupus Sclerodermie Goujerot Sjögren Cryoglobulinémie essentielle MGUS Leucémie Lymphome Myélome
- 32. GNMP médiée par lavoie alterne du complément ou glomérulopathie à C3
- 33. GNMP C3 +++ Ig neg ME DDD ou maladiedes dépôts denses Glomérulonéphrite à dépôts de C3 Anomalies de la voie alterne acquises ou héréditaires (mutations ou anticorps) Glomérulopathie à C3 I F GNMP médiée par le complément: glomérulopathies à C3
- 34. C3 Voie alterne ducomplément
- 35. C3 C3b C3a spontané Voie alterne ducomplément
- 36. C3 C3b C3a C3bB B Voie alterne ducomplément
- 37. C3 C3b C3a C3bB B C3bBbP C3 convertase alt D Voiealterne du complément
- 38. C3 C3b C3a C3bB B C3bBbP C3 convertase alt (C3b)2BbP C5convertase Voie alterne du complément
- 39. C3 C3b C3a C3bB B C3bBbP C3 convertase alt (C3b)2BbP C5convertase Voie alterne du complément
- 40. C3 C3b C3a C3bB B C3bBbP C3 convertase alt (C3b)2BbP C5convertase C5 C5b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire Boucle d’amplification Voie alterne du complément
- 41. C3 C3b C3a C3bB B C3bBbP C3 convertase alt (C3b)2BbP C5convertase Voie alterne du complément
- 42. C3 C3b C3a C3bB B C3bBbP C3 convertase alt (C3b)2BbP C5convertase C5 C5b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire Voie alterne du complément
- 43. C3 C3b C3a C3bB B C3bBbP C3 convertase alt (C3b)2BbP C5convertase C5 C5b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire De la voie alterne du complément à la GN C3 C3 NEPHRITIC FACTOR
- 44. C3 C3b C3a C3bB B C3bBbP C3 convertase alt (C3b)2BbP C5convertase C5 C5b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire De la voie alterne du complément à la GN C3 C3 NEPHRITIC FACTOR Facteur H
- 45. C3 C3b C3a C3bB B C3bBbP C3 convertase alt (C3b)2BbP C5convertase C5 C5b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire De la voie alterne du complément à la GN C3 C3 NEPHRITIC FACTOR Facteur H C3 NEF
- 46. C3 C3b C3a C3bB B C3bBbP C3 convertase alt (C3b)2BbP C5convertase C5 C5b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire De la voie alterne du complément à la GN C3 C3 NEPHRITIC FACTOR Facteur H C3 NEF
- 47. C3 C3b C3a C3bB B C3bBbP C3 convertase alt (C3b)2BbP C5convertase C5 C5b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire De la voie alterne du complément à la GN C3 ANTICORPS ANTI FH Facteur H Anticorps anti FH
- 48. C3 C3b C3a C3bB B C3bBbP C3 convertase alt (C3b)2BbP C5convertase C5 C5b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire De la voie alterne du complément à la GN C3 Facteur H Anticorps anti FH ANTICORPS ANTI FH
- 49. C3 C3b C3a C3bB B C3bBbP C3 convertase alt (C3b)2BbP C5convertase C5 C5b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire De la voie alterne du complément à la GN C3 MUTATION C3 gain de fonction
- 50. C3 C3b C3a C3bB B C3bBbP C3 convertase alt (C3b)2BbP C5convertase C5 C5b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire De la voie alterne du complément à la GN C3 Facteur H MUTATION C3 gain de fonction
- 51. C3 C3b C3a C3bB B C3bBbP C3 convertase alt (C3b)2BbP C5convertase C5 C5b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire De la voie alterne du complément à la GN C3 MUTATION FH perte de fonction Facteur H
- 52. C3 C3b C3a C3bB B C3bBbP C3 convertase alt (C3b)2BbP C5convertase C5 C5b C6,C7,C8,C9 Complexe d’attaque membranaire De la voie alterne du complément à la GN C3 MUTATION FH perte de fonction
- 55. Maladie des dépôtsdenses Décrit depuis 1975
- 56. Maladie des dépôtsdenses Glomérulonéphrite membranoproliférative (GNMP) de type II, à dépôts denses au sein des membranes basales ou « maladie du dépôt dense » 0.22 p. 100 des GN primitives 2 à 3 personnes par million (16-24) Syndrome néphrotique impur et progressif (50%) Enfant et jeune adulte Parfois plus tardif Hypocomplémentémie C3 +++ non spécifique et non corrélé à l’activité de la maladie C3 nef (80%) … 40-50% des GNMP évoluent vers IRT après 10 ans Mauvais pronostic si SN, atteinte rénale ou HTA persistante au moment du diagnostic la MDD a le moins bon pronostic des GNMP Récidive histologique sur greffon dans 80-90%
- 58. ACQUIRED PARTIAL LIPODYSTROPHY Lipodystrophiepartielle acquise
- 59. Glomérulonéphrite à dépotsde C3 Un concept plus récent GN à C3 MDD IF Dépots mésangiaux Endo et extra membraneux Dépôts denses intra membraneux mésangiaux MBT capsule Bowman ME Pas de Dépots Denses Pas de C3 Clinique Identique à MDD MDD Signes extra rénaux non oui Anomalies de la voie alterne oui oui Evolution vers l’IRCT Moins péjorative 40-50% Récidive après transplantation rénale +/- 80%
- 60. 134 patients: 29DDD 56 GN C3 49 GNMP type I idiopathique (C3+Ig) Exploration de la voie alterne du complément Recherche anomalies acquises (anticorps ou mutations)
- 62. Age de découverteDDD < MPGN1 < GNC3 Protéinurie plus abondante DDD et MPGN 1 > GNC3 Syndrome néphrotique plus fréquent MPGN 1 > DDD > GNC3 Risque d’évolution IRCT et risque de récidive sur greffon IDEM
- 64. Survie rénale globale: 63.5% à 10 ans Survie rénale adulte < DDD
- 65. GN à C3et SHU atypique Garçon de 16 mois SHU atypique Mutation du facteur H Glomérulopathie à dépôts de C3 5 ans après TR 2 ans après Garçon 11 mois SHU atypique Mutation facteur H Glomérulopathie à dépôts de C3 (extramembraneux) 3 ans après TR 6 ans après récidive shu atypique en début de greffe
- 66. 12/1998 F 36 ans Snéphrotique impur C3 bas C4 normal GNMP C3+ / Ig - + croissants CTC + Endoxan Dialyse 04/1999 GN à C3 et SHU atypique
- 67. 12/1998 F 36 ans Snéphrotique impur C3 bas C4 normal GNMP C3+ / Ig - + croissants CTC + Endoxan Dialyse 04/1999 GN à C3 et SHU atypique TR n°1 01/2004
- 68. 12/1998 F 36 ans Snéphrotique impur C3 bas C4 normal GNMP C3+ / Ig - + croissants CTC + Endoxan Dialyse 04/1999 GN à C3 et SHU atypique TR n°1 01/2004
- 69. 12/1998 F 36 ans Snéphrotique impur C3 bas C4 normal GNMP C3+ / Ig - + croissants CTC + Endoxan Dialyse 04/1999 GN à C3 et SHU atypique TR n°1 01/2004 Récidive de la maladie à M1 CTC + Rituximab + EP Switch ciclo tacro Amélioration initiale puis dégradation progressive 08/2007
- 70. 12/1998 F 36 ans Snéphrotique impur GNMP C3+ / Ig - + croissants CTC + Endoxan Dialyse 04/1999 GN à C3 et SHU atypique TR n°1 01/2004 Récidive de la maladie à M1 CTC + Rituximab + EP Switch ciclo tacro Amélioration initiale puis dégradation progressive 08/2007 TR n°2 11/2007
- 72. 12/1998 F 36 ans Snéphrotique impur GNMP C3+ / Ig - + croissants CTC + Endoxan Dialyse 04/1999 GN à C3 et SHU atypique TR n°1 01/2004 Récidive de la maladie à M1 CTC + Rituximab + EP Switch ciclo tacro Amélioration initiale puis dégradation progressive 08/2007 TR n°2 11/2007 06/2008 IRA + MAT Shu atypique Dialyse 08/2008
- 73. 12/1998 F 36 ans Snéphrotique impur GNMP C3+ / Ig - + croissants CTC + Endoxan Dialyse 04/1999 GN à C3 et SHU atypique TR n°1 01/2004 Récidive de la maladie à M1 CTC + Rituximab + EP Switch ciclo tacro Amélioration initiale puis dégradation progressive 08/2007 TR n°2 11/2007 06/2008 IRA + MAT Shu atypique Dialyse 08/2008 Anticorps anti facteur H+
- 74. GN à C3et SHU atypique GN à C3 SHU atypique MO GNMP Lésions aigues: MAT Lésions chroniques: doubles contours+++ IF C3+++ Pas de C3 C3 plasmatique Bas ou normal Bas ou normal Localisation du dérèglement de la voie alterne PHASE FLUIDE PHASE SOLIDE (lésions endothéliales) Anomalies de la voie alterne - Mutation C3 convertase (C3 and FB) regulateurs (FH, FI, MCP, et thrombomoduline) - Anticorps anti-FH C3 nef Idem mais pas de C3 nef
- 75. GN à C3et Transplantation Rénale - Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique+/- important - pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
- 76. GN à C3et Transplantation Rénale - Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique+/- important - pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
- 77. GN à C3et Transplantation Rénale - Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique+/- important - pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
- 78. GN à C3et Transplantation Rénale - Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique+/- important - pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH) UNOS: 189211 TR n°1 de 1987 à 2007
- 79. GN à C3et Transplantation Rénale - Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique+/- important - pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
- 80. GN à C3et Transplantation Rénale - Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique+/- important - pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
- 81. GN à C3et Transplantation Rénale - Récidive quasi constante pour les type II ou MDD: 80 à 100 % de récidive histologique avec impact clinique+/- important - pour les autres types, dépend essentiellement du type de mutation retrouvée et/ou présence d’anticorps (C3 nef / FH)
- 82. Traitement - études déjàanciennes - menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC inclues) - absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique) - différences entre les groupes de traitement souvent marginales - puissance statistique particulièrement faible - menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
- 83. Traitement - études déjàanciennes - menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC inclues) - absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique) - différences entre les groupes de traitement souvent marginales - puissance statistique particulièrement faible - menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
- 84. Traitement - études déjàanciennes - menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC inclues) - absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique) - différences entre les groupes de traitement souvent marginales - puissance statistique particulièrement faible - menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2).
- 85. Traitement - études déjàanciennes - menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC inclues) - absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique) - différences entre les groupes de traitement souvent marginales - puissance statistique particulièrement faible - menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2). Si croissants extracap. Bolus CTC +/- endoxan imurel MMF Études de faible puissance non randomisées
- 86. Traitement - études déjàanciennes - menées chez des patients atteints de GNMP présumées idiopathiques (GNMP à CIC inclues) - absence de groupe contrôle (ou de contrôle historique) - différences entre les groupes de traitement souvent marginales - puissance statistique particulièrement faible - menés avant l'ère de l'utilisation d’un traitement dit néphroprotecteur comportant des bloqueurs du système rénine angiotensine (IEC, ARA2). Si croissants extracap. Bolus CTC +/- endoxan imurel MMF Études de faible puissance non randomisées A INTERPRETER AVEC BEACOUP DE PRUDENCE!!!
- 87. Traitement: KDIGO 2012 Traitementde la cause GNMP à CIC GNMP C3 ?
- 88. Traitement: KDIGO 2012 Traitementde la cause GNMP à CIC GNMP C3 ?
- 89.
- 90. GN à C3et Eculizumab (anti C5) Toxicité du complément dans la GN C3: 1- dépôts de C3: inhiber la C3 convertase 2- C5b9 et proliferation cellulaire glomerulaire: inhiber la C5 convertase
- 92. INDICATIONS DE L’ECULIZUMAB: -peu de données, donc opinions d’experts - anti C5 agit sur la part inflammatoire de la GNMP donc * si proliferation endo ou extra capillaire * taux circulant de C5b9 élevé * dégradadtion récente de la fonction rénale * peu ou pas de fibrose interstitielle/glomérulaire - n’empêche pas les dépôts de C3 et donc la récidive - trop peu de données pour eculizumab en greffe: curatif ou préventif
- 93. Conclusion GNMP : définitionhistologique préférer la classification physiopath !!! Anomalies de la voie alterne ++++, parfois associées ! Traitement non spécifique: selon l’évolution clinique et l’histologie - CIC: traitement de la cause et se méfier d’une anomalies de la voie alterne associée - GNC3: selon les anomalies de la voie alterne
Notes de l'éditeur
- #10 Elle est associée de façon variable à une infiltration du flocculus par des cellules circulantes (polynucléaires neutrophiles, lymphocytes T surtout cytotoxiques CD8+, et monocytes-macrophages).
- #12 Elle est associée de façon variable à une infiltration du flocculus par des cellules circulantes (polynucléaires neutrophiles, lymphocytes T surtout cytotoxiques CD8+, et monocytes-macrophages).
- #14 Elle est associée de façon variable à une infiltration du flocculus par des cellules circulantes (polynucléaires neutrophiles, lymphocytes T surtout cytotoxiques CD8+, et monocytes-macrophages).
- #16 Elle est associée de façon variable à une infiltration du flocculus par des cellules circulantes (polynucléaires neutrophiles, lymphocytes T surtout cytotoxiques CD8+, et monocytes-macrophages).
- #61 Ig???
- #83 CTC: seulement chez l’enfant: 1 j sur 2 mais mélange GNMP 1, 3 et MDD
- #84 CTC: seulement chez l’enfant: 1 j sur 2 mais mélange GNMP 1, 3 et MDD
- #85 CTC: seulement chez l’enfant: 1 j sur 2 mais mélange GNMP 1, 3 et MDD
- #86 CTC: seulement chez l’enfant: 1 j sur 2 mais mélange GNMP 1, 3 et MDD
- #87 CTC: seulement chez l’enfant: 1 j sur 2 mais mélange GNMP 1, 3 et MDD