Le document traite des maladies lysosomales, de leurs classifications, symptômes, et traitement, en mettant l'accent sur des affections héréditaires comme la maladie de Fabry et la maladie de Gaucher. Il aborde également les avancées en matière d'enzymothérapie substitutive et les défis rencontrés dans ces traitements, notamment en ce qui concerne les effets secondaires et l'efficacité. Enfin, il fournit des chiffres clés sur l'incidence de ces maladies et l'importance d'un suivi médical approprié.

1. LES MALADIES LYSOSOMALES
Esther NOEL
Médecine interne
Centre de compétence des Maladies héréditaires du métabolisme
et de la Maladie de Fabry
CHU Strasbourg

2. MALADIES
D’INTOXICATION
Accumulation anormale
d’un composé normal
-Aminoacidopathies
-Aciduries organiques
-Intolérance aux sucres
-Déficit héréditaire cycle de l’urée
-Intoxication par les métaux
-Porphyries
MALADIES DU
METABOLISME
ENERGETIQUE
Défaut de production
ou d’utilisation
énergétique
-Défaut de fonctionnement du cycle
de Krebs et de la chaîne respiratoire
Déficit en transporteur du pyruvate, en pyru
carboxylase, en pyruvate
déshydrogénase
-Déficit de synthèse ou d’oxydation
des acides gras et des corps cétoniques
-Glycolyse, glycogénose, glycogénolyse
--Métabolisme créatinine
-Voie des pentoses phosphate
MALADIES DU
CATABOLISME
MOLECULES
COMPLEXES
Erreurs de biosynthèse
ou de dégradation
des molécules complexes
-Lysosome
-Pexoxysome
-Trafficking et processing intracellulaire
-Déficit synthèse cholestérol
-Déficit alpha antitrypsine
-CDG
M
I
T
O
C
H
O
D
R
I
E
C
Y
T
O
S
O
L

3. LE LYSOSOME
• Organite cellulaire intra cytoplasmique
-Ubiquitaire sauf globule rouge
• Dégradation de macromolécules
-Glycosaminoglycanes
-Glycoprotéines
-Sphingolipides
• >50 hydrolases acides
- résidu mannose -6-phosphate
• Cross réaction
• Autres
- Anomalies du traffic enzymatique intracellulaire
- Anomalies des protéines solubles non enzymatiques
- Anomalies des protéines membranaires

4. ENZYMOPATHIE DE SURCHARGE

5. MALADIES GÉNÉTIQUES
• Tous les gènes ont été identifiés
• Récessif autosomique
• Liées à l’X
– Maladie de Fabry
– Maladie de Hunter ou MPS de type II
• Diagnostic prénatal toujours possible

6. • Sphingolipidoses
Austin, Gaucher, Fabry, Krabbe, Niemann Pick type A et B, Niemann Pick C, Farber,
Gangliosidoses à GM1 et GM2 (Sandhoff, Tay-Sachs), Leucodystrophie métachromatique, déficit
en Prosaposin, Niemann-pick C, Maladies de surcharge en esters de cholestérol (CESD /Wolman)
• Mucopolysaccharidoses (MPS)
Hurler et Hurler-Scheie (MPS I), Hunter (MPSII) , Sanfilippo A à D (MPS III), Morquio A et B
(MPS IV A et B), Maroteaux-Lamy (MPS VI), Sly (MPS VII), Déficit en hyaluronidase (MPS IX)
• Oligosaccharidoses et glycoprotéinoses
- Alpha mannosidose, Béta mannosidose
- Mucolipidose type 22, Mucolipidose type 1 (pseudo hurler) Mucolipidose type IV, Sialidose,
Galactosialidose, Fucosidose, Aspartylglycosaminurie
• Glycogénoses Maladie de Pompe
• Céroide lipofuschinose neuronale type 1 à 10
• Anomalies du transfert lysosomal
Cystinose, Maladie de Danon, Maladie de Salla
• Autres maladies lysosomales : Pycnodysostose, Syndrome de Papillon-Lefèvre, syndrome de
Chediak-Higashi
CLASSIFICATION DES MALADIES LYSOSOMALES

7. HETEROGENEITE PHENOTYPIQUE
• Les signes cliniques dépendent de la nature du substrat accumulé et de leurs lieux de
stockage
• Spécificité tissulaire du métabolite
• La sévérité est fonction
• de l’activité résiduelle de l’enzyme avec un effet seuil : seule une diminution de
l’activité enzymatique en dessous de 20 % entraine une surcharge en substrat
• De la mutation en cause
• Facteurs influencent l’histoire naturelle
• Rôle de la surcharge
• Cascades d’évènements secondaires
• Altération de l’homéostasie du calcium intracellulaire
• Déficience de l’autophagie
• Activation de signal de transduction par des substances non physiologiques
• Inflammation
……

8. TRAITEMENT
• Traitement symptomatique jusqu’en 1992
• À ne pas oublier !
• Enzymothérapie substitutive : traitement de référence
• 1991 : Céredase® Alglucérase : Maladie de Gaucher
• 1997 : Cérezyme ® Imuglucérase Maladie de Gaucher type 1 (2003, type 3)
• 2001 : Fabrazyme® Aglasidase beta et Replagal Agalsidase alpha :
Maladie de Fabry
• 2003 : Aldurazyme® Laronidase: MPS I
• 2005 : Naglazyme® Galsulfase: MPS VI
• 2006 : Myozyme® Aglucosidoase alpha: Maladie de Pompe
• 2007 : Elaprase® Idursulfase : MPS II
• 2010 : Vpriv® vélaglucérase alpha : maladie de Gaucher
• 2014 : Vimizim® Elosulfase alpha : MPS IV
• 2016 : Kanuma® Sebelipase alfa : CESD/Wolman
• 2017 : Brineura®Cerliponase alfa (ATU) : CLN2

9. LES LIMITES DE L’ENZYMOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE
• Perfusion intraveineuse
• Bimensuelle ou hebdomadaire
• En HDJ ou HAD
• Réaction à la perfusion
•Fièvre, frissons hyperthermie, rash
•Choc anaphylactique
• Immunogénicité
•Développement d’anticorps
• tolérance de la perfusion
•Anticorps neutralisants
• Efficacité ?
• Macromolécule
•Ne passe pas la barrière hémato-encéphalique
•Passage transmembranaire nécessitant un récepteur

10. AUTRES THERAPEUTIQUES
• Réduction du subtrast
• Maladie de Gaucher
• Inhibition de la formation de sphingolipides
• Miglustat, Zavesca®
• Eliglustat tartrate, Cerdelga®
• Potentiellement administrable à d’autres maladies lysosomales
• Miglustat , Niemman Pick C
• Molécule chaperon
• Ligand de faible poids moléculaire qui se lient à l’enzyme mutée déficiente
• Restauration de l’activité enzymatique
• Maladie de Fabry
• Migalastat , Galafold ®
• Transplantation de cellules souches hématopoïétiques : MPS I
• Thérapie génique
• Thérapie spécifique d’allèle : suppression de codon stop par des inducteurs de
translecture

11. INCIDENCE : 1/ 7700 naissances
En France :
• 3000 patients
• 150 nouveaux cas par an
Maroc :
•Environ 450 MPS identifiées en 2013

12. LA MALADIE DE GAUCHER
• La plus fréquente des maladies
lysosomales de surcharge
– Prévalence : 1/50 000 (type 1)
• Affection autosomique récessive
• déficit en β-glucocérébrosidase
rare déficit en saposine C
• Absence de dégradation du substrat, le
glucosyl-céramide

13. Pas d’atteinte du SNC
Atteinte du SNC
TYPE 1
Forme non neurologique
Début enfance ou âge adulte
hépatomégalie
splénomégalie
complications hématologiques :
thrombopénie +++/ anémie
atteinte osseuse
TYPE 2
Forme neurologique aiguë
Début petite enfance, décès
précoce
atteinte neurologique gravissime
hépato- splénomégalie
TYPE 3
Forme neurologique
subaiguë
Début enfance
hépato- splénomégalie
manifestations
neurologiques
complications osseuses

14. Début dans l’enfance ou à un âge avancé
•Age moyen du diagnostic : 21 ans
PHÉNOTYPE HAUTEMENT VARIABLE

15. -atteinte modérée à sévère
-lentement à rapidement progressive
-pas de facteur pronostic clair
PHÉNOTYPE HAUTEMENT VARIABLE

16. ATTEINTES OSSEUSES : 96% DES CAS AU MOMENT DU DIAGNOSTIC
% Patients
Toute atteinte détectable à la radiographie 96%
Douleurs osseuses 66%
Crises osseuses 29%
Déformations en flacon d’Erlenmeyer 52%
Ostéopénie 42%
Infiltrations de la moelle 41%
Nécroses avasculaires 27%
Infarctus 25%
Fractures pathologiques 15%
Lésions lytiques 9%
Prothèses ostéo-articulaires 9%
(1) Weinreb N.J. et al. Effectiveness of Enzyme Replacement Therapy in 1028 patients with type 1 Gaucher Disease after
2 to 5 years of treatment. Am J Med. 2002; 113: 112-119.

17. MANIFESTATIONS OSSEUSES
Prothèse de
hanche
IRM / T1 du genou d’un patient
atteint de la maladie de
Gaucher. Réduction
pathologique du signal due à
l’infiltration de la moelle
osseuse par les cellules de
Gaucher 3
.
IRM / T1 de la partie
distale du fémur d’un
patient sain : hypersignal
provoqué par la moelle
osseuse (fraction grasse
médullaire) 3
.
Déformation du
fémur en flacon
d’Erlenmeyer 2

18. HISTOIRE DU TRAITEMENT ET HISTOIRE NATURELLE
• Avant les années 1990 : Traitement palliatif
-- Transfusions
- Splénectomie totale ou partielle
- Prise en charge de la douleur, prothèse articulaire, prise en charge des fractures
- Greffe de moelle osseuse
→→ Pas de prise en charge spécifique et pas d’étude de cohorte importante
• Depuis les années 1991 : Enzymothérapie substitutivee
1991: Alglucérase Cérédase ®
1997: Imiglucérase, Cérézyme ® AMM France 1997 (type 1),2003 (type 3)
2010: Vélaglucérase, Vpriv®
→ Etudes d’évaluation et modification de l’histoire naturelle…

19. 60
110
160
210
260
310
2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
pourcentaged'augmentationparrapportàvaleur
basale
sans splénectomie
avec splénectomie
n=15
n=222
HAUSSE DU TAUX DE PLAQUETTES (5 ANS)
n=170 n=119
n=61
n=12
n=8
n=4
pourcentaged'augmentationparrapportàvaleurbasale

20. 2
2,1
2,2
2,3
2,4
2,5
2,6
2,7
2,8
2,9
3
2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
Aug.parrapportàvaleurbasale(g/dl)
Patients non
splé nectomisé s
n=135
HAUSSE DU TAUX D’HÉMOGLOBINE (5 ANS)
n=107
n=60
n=45
Aug.parrapportàvaleurbasale(g/dl)

21. 0
5
10
15
20
25
30
t0 6 mois 12 mois 18 mois 24 mois
> 15
.
N > 5
-
15
.
N moyenne
*p < 0,01
Volumedelarate(mult
n=53
n=43
DIMINUTION DE LA SPLÉNOMÉGALIE

22. • Le traitement par ETS apporte :
– une augmentation de la DMO fémorale et rachidienne
– une diminution significative des douleurs et des crises osseuses
– une diminution des risques d’évènements squelettiques
• L’amélioration de la DMO n’est pas dépendante :
– de la splénectomie
– de l’âge
• La posologie de 60 U/kg/2 sem.
apparaît comme étant la mieux adaptée chez les patients ostéopéniques

23. 2003 2008
DIMINUTION DE L’INFILTRATION MÉDULLAIRE PAR LES CELLULES DE GAUCHER

24. REDUCTION DU SUBSTRAT
Glucosylcéramide
synthase
β Glucosidase acide
Déficitaire dans la maladie de Gaucher
Éliglustat
Céramide + glucose Glucosylcéramide
Enzymothérapie substitutive

25. 25
MÉCANISME D’ACTION D’ÉLIGLUSTAT
 Inhibiteur de la glucosylcéramide synthase

26. ÉTUDE DE PHASE 3 DE L'ÉLIGLUSTAT : ENCORE
Pourcentagedepatientsremplissantles
critèresdestabilité
84%
95% 93% 94% 96%94%
100% 100% 100%
94%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Composite Stable Hemoglobin Stable Platelets Stable Spleen
Volume
Stable Liver Volume
Eliglustat Imiglucerase
Composite Hémoglobine
stable
Plaquettes stables Volume de la rate
stable
Volume du foie
stable

27. ENCORE
Stabilité des 4 paramètres cliniques maintenue à 2 ans
Volume de la RATE
Volume du FOIEHEMOGLOBINE
NUMERATION PLAQUETTAIRE

28. Ceramide
Glc Gal Gal GalNAcSphingosine
Acide gras
Acide grasSphingosine
Ceramide
Ceramide
Ceramide Glc
Glc
Glc
Glc GalGal
Gal Gal
Gal
Globoside
Ceramidetrihexoside
Lactosylceromide
Glucosylcemide
(Glucocerebroside) +
+
+
+
αβ β
α-Galactosidase A
Cellules endothéliales,
perithéliales et musculaires
lisses des vaisseaux
Globotriaosylcéramide
30 à 300 X
COEUR REINSYSTEME NERVEUX OEILPEAUOREILLE
MALADIE DE FABRY

29. 0 60 ans
Acroparesthésies
71% Angiokératomes
30
Hypohidrose / anhidrose
Maladie de Fabry classique : signes précoces
56%
77%
Âge moyen au
diagnostic de 24 ans
Qualité de vie
 Fatigue
 Dépression
84 % Cornée verticillée

30. 0 60 ans
Acroparesthésies
71% Angiokératomes
30
Hypohidrose / anhidrose
Maladie de Fabry classique : atteinte viscérale tardive
56%
77%
Âge moyen au
diagnostic de 24 ans
 Fatigue
 Dépression
84 % Cornée verticillée
Protéinurie
Insuffisance rénale
AIT, AVCI, IRM
88%
87%
24%
HVG
TDR TDC
Surdité, hypoacousie,
Vertiges, acouphènes
100%

31. Analyse issue 2 236 patients inclus dans le registre international Fabry, en 2007
Hommes Femmes
N (%) 1159 (51,3%) 1077 (48,7%)
Age médian (inter.) 38 (1 ; 82) 42 (0 ; 86)
Antécédents familiaux, n(%) 888 (76,6%) 906 (84,1%)
Age médian des premiers symptômes, ans (inter.)* 9 (0 ; 70) 13 (0 ; 77)
Age médian au diagnostic, ans (inter.)** 24 (0 ; 81) 31 (0 ; 80)
Symptômes avant le diagnostic, n (%) 778 (67,1%) 473 (43,9%)
Diagnostic avant le début des symptômes, n (%) 105 (9,1%) 82 (7,6%)
Délai médian entre le diagnostic et le début des
symptômes, ans (inter.)
11 (0 ; 57) 11,4 (0 ; 65)
* 890 hommes; 581 femmes
** 1123 hommes; 1018 femmes
CLINIQUE DES FEMMES
• Transmission liée à l’X
• Apparition plus tardive des premiers symptômes
• Diagnostic plus tardif

32. LYONISATION DE L’X
Zygote
Stade de division précoce
Lyonisation
Mosaïque
cellulaire
• Distribution ICX randomisée : 50:50 : 71 %
– Progression de la maladie corrélée avec l’âge  importance d’un suivi régulier
• Distribution ICX biaisée : > 75:25 ou > 80:20 : 29 %
= Inactivation préférentielle du même chromosome X
Expression prédominante de l’allèle muté : associée à des manifestations précoces de la maladie, une
progression rapide, un mauvais pronostic
Expression prédominante de l’allèle sauvage : associée à un phénotype peu sévère et à une progression
minime de la pathologie

33. DIAGNOSTIQUE BIOLOGIQUE
60
v vvvvvv vvv
v
Contrôles Hétérozygotes Hémizygotes
0
Activité α-
gal A
leucocytaire
(nmoles/hr/m
g
de protéines)
+ 1/3 de faux négatifs

34. ENZYMOTHERAPIES SUBSTITUTIVES
Août 2001
Mise sur le marché Février 2002
Avril 2003
Janvier 2003AMM américaine
AMM européenne
Mise sur le marché
1 mg/kg/14 jours
FABRAZYME ®
Agalsidase bêta
Levée des circonstances
exceptionnelles de l’AMM
Février 2008
Février 2002
Août 2001
0,2 mg/kg
/
/
REPLAGAL®
Agalsidase alpha
/

35. RESULTATS AGALSIDASE BETA à 10 ANS
• Permet la clairance du substrat dans tous les tissus sauf au niveau du podocyte
• Stabilise la fonction rénale
- patients < 40 ans
- protéinurie < 1g/24 heures
• Pas d’apparition d’hypertrophie myocardique chez les patients sans HVG à la mise
sous traitement
Si HVG initiale pas de diminution de la masse myocardique
• Pas d’efficacité claire sur le SNC
• Amélioration des douleurs et de la qualité de vie

36. MOLECULE CHAPERON
Réticulum
endoplasmique
Appareil de Golgi Lysosomes
Interruption
du transfert
normal vers
l’appareil de
Golgi pour la
dégradation
Accumulation
de substrats
lysosomaux
α-Gal A mutée
généralement instable
x
• > 900 mutations du gène GLA à l’origine de la maladie de Fabry,
• Certaines mutations produisent une enzyme α-Gal A mal repliée mais dont le site
actif est préservé, qui est dégradée précocement dans le RE
30 % de ces mutations sont dites sensibles
selon le MAA (Migalastat Amenability Assay),
test in vitro validé conformément aux BPL

37. MIGALASTAT
SUBSTRAT NATUREL MIGALASTAT
GL3
Gal-Gal-Glu-Cer
Globotriaosylcéramide
AT1001
Désoxygalactonojirimycine
DGJ
NH
HO
HO
OH
HO
O
HN
OH
C13H27
O
C17H35
O
OH
OH
OHO
OH
OH
OH
O
HO
HO
OH
HO
O
O
• Analogue du galactose terminal de GL-3
• Iminosucre de faible PM (200 Da)
• Traitement par voie orale (1 jour/2)
• Volume de distribution élevé (77-133 L)
• Passage de la barrière hémato-
encéphalique sur un modèle animal
• Absence de réaction d’immunogénicité

38. Accumulation de GL3Mutant stabilisé de α-Gal A
Réticulum
endoplasmique
Appareil
de Golgi Lysosomes
Mutant instable de α-Gal A
Trafic augmenté
Migalastat
Diminution de la rétention dans le RE
Mutation
Site actif
Baisse du substrat
2 jours
• Molécule chaperon de l’enzyme α-gal A
- fixation sélective et réversible sur le site actif de l’ α-gal A

39. • Fonction rénale stable et comparable entre migalastat et TES à 18 mois
Chevauchement des IC 95% >50%  Différence entre les moyennes <2.2 
4
2
0
–2
–4
–6
–8
–10
Migalastat
n=34
TES
n=18
∆ –0.40
∆ –1.03
4
2
0
–2
–4
–6
–8
Migalastat
n=34
TES
n=18
–10
∆ –4.35
∆ –3.24
Différence de la variation moyenne annuelle
du DFGeCKD-Epi = +0,63
Différence de la variation moyenne annuelle
du DFGm = -1,11
Chevauchement des IC 95%>50%  Différence entre les moyennes <2.2

VariationannualiséeduDFGe
(ml/min/1,73m2
)
VariationannualiséeduDFGm
(ml/min/1,73m2
)
ATTRACT : REIN
• Phase d’extension à 30 mois : stabilisation de la fonction rénale

40. ATTRACT : COEUR
MigalastatTES
15.0
0.0
–15.0
BL
n=16
M6
n=16
M12
n=14
M18
n=13
BL
n=33
M6
n=32
M12
n=29
M18
n=31
15.0
0.0
–15.0
**
Variation moyenne (IC à 95%): §
-2,0 g/m2
(-11,0; +7,0)
Variation moyenne (IC à 95%): §
-6,6 g/m2
(-11,0; -2,1)*
Variationdel'IMVGdepuislabaseline(g/m2
)
Variationdel'IMVGdepuislabaseline(g/m2
)
• Réduction statistiquement significative de l'IMVG
chez les patients traités par migalastat jusqu’au 18eme mois
• Données de la phase d’extension : maintien à M30 des effets sur la
fonction cardiaque

41. (Meikle et al., 1999)
• Maladies de surcharge lysosomales
(MSL) secondaires à un déficit
constitutionnel enzymatique
catabolisant les Glycosaminoglycanes
(GAGs)
• 11 déficits enzymatiques à l’origine de
7 formes cliniques de MPS
• Transmission sur un mode
autosomique récessif (sauf MPS II liée à
l’X)
• Incidence globale ~ 1/20 000
naissances (Fuller et al, 2004)
Les MPS
Pompe
5% Fabry
7%
Gaucher
14%
Autres
40%
Maroteaux
Lamy
3%
SanFilippo B
4%
Morquio
5%
SanFilippo A
7%
Hunter
6%
Hurler-Scheie
9%
Place des MPS parmi les MSL
34%
Les MPS
LES MUCOPOLYSACCHARIDOSES

42. CLASSIFICATION DES MPS
Sous type Nom Enzyme GAG urinaires en
excès
locus
MPSI H Hurler
α-L-iduronidase DS, HS 4p16.3
MPSI HS Hurler-Scheie
MPSI S (V) Scheie
MPS IIa Hunter Sévère
Iduronate Sulfatase DS, HS Xq28
MPS IIb Hunter Modéré
MPS IIIA Sanfilippo A Héparane sulfate-Sulfatase
HS
17q25.3
MPS IIIB Sanfilippo B N-Acétyl-α-D-glucosaminidase 17q21
MPS IIIC Sanfilippo C Acetyl-Coa : α-glucosamine N- acétyl transférase Not known
MPS IIID Sanfilippo D N-Acétylglucosamine 6-Sulfatase 12q14
MPS IVA Morquio A Galactosamine- 6-Sulfatase KS, C6S 16q24.3
MPS IVB Morquio B β-Galactosidase KS 3p21.33
MPS V (voir MPS I S)
MPS VI Maroteaux-Lamy Arylsulfatase ß DS 5q13.q14
MPS VII Sly β-Glucuronidase DS, HS, C4S et
C6S
7q21.11
MPS IX Déficit hyaluronidase hyaluronidase Hyaluronane 3p21.2-p21.3

43. MPS - CLINIQUE
• Atteinte multisystémique, évolution chronique
• Atteintes communes (+/-) :
-Atteintes ostéo-articulaires (dysostoses multiples) non inflammatoires
-Faciès grossier
-Organomégalie
-Atteintes sensorielles
-Atteintes cardio-vasculaires (cardiomyopathie hypertrophique, valvulopathies)
-Atteinte des VAS
• Atteintes spécifiques :
-Atteinte neurologique profonde (MPS IH, MPS II, MPS III)
-Hyperlaxicité (MPS IV)/ raideur +++ (MPS VI)
-Lésions cutanées (MPS II)
-Lymphoedème, lymphangiome, ascite (MPS VII)
-masses péri-articulaires des tissus mous + œdème, absence de scoliose,
d’organomégalie, absence de GAG (MPS IX)

44. HURLER : SIGNES CLINIQUES LES PLUS
FRÉQUENTS
Neurologiques :
•Troubles cognitifs
•Hydrocéphalies
•Atrophie cérébrale
•Atteinte substance blanche
•Atteinte médullaire
•Syndrome du canal carpien
•Retard de langage
•Hyperactivité/trouble du
comportement
Signes Généraux :
•Dysmorphie faciale
•Macrocéphalie
•Hirsutisme
•Retard psychomoteur
•Avance staturopondérale avant 2 ans
puis cassure de la croissance
Ostéo-articulaires :
•Cyphose/Gibbosité/Scoliose,
•Raideurs articulaires
•Dysostose multiple
•Flessum coudes, genoux
•Dysplasie de la hanche
•Marche sur la pointe des pieds
•Mains en griffe
Cardiaques :
•Valvulopathies (mitrale/aortique)
•Cardiomyopathie hypertrophique
•Rétrécissement coronaire
•HTA
ORL et pulmonaires :
•Hypertrophie adénoïde et amygdalienne
•Encombrement des voies aériennes
supérieures et inférieures
•Infections récurrentes des voies aériennes
•Otites récurrentes
•Hypoacousie/surdité
•Ronflements et Apnées du sommeil
•Syndrome asthmatiforme
•Syndrome restrictif
•HTA pulmonaire
Ophtalmologiques :
•Opacité cornéenne
•Déficit de l’acuité visuelle
•Glaucome
•Rétinite pigmentaire
•Œdème papillaire
•Atrophie nerf optique
Gastro-intestinales :
•Hernies ombilicales / inguinales récidivantes
•Hépatosplénomégalie
•Distension abdominale
•Trouble du transit
Odontologie et stomatologie :
•Retard d’éruption dentaire
•Kyste folliculaire
•Hypertrophie gingivale
•Limitation ouverture buccale
•Macroglossie

45. MPS I : HURLER
Hépatomégalie
Hernie ombilicale
Diarrhées
Dysmorphie
Hydrocéphalie
Obstruction nasale
Apnées du sommeil

46. Atteintes osseuses et raideur articulaire
Limitation articulaire

47. MPS I : UNE GRANDE HÉTÉROGÉNÉITÉ
Forme atténuée Forme sévère

48. MPS I : SCHEIE

49. MPS IV : MORQUIO

50. MPS VI : MAROTEAUX LAMY

51. MPS VI : MAROTEAUX LAMY

52. 52
MPS - DIAGNOSTIC
1. Evoqué sur la clinique : les MPS I Scheie, MPS IIb, MPS VI peuvent être
diagnostiquées chez des adultes jeunes
2. Recherche des glycosaminoglycanes (GAG) urinaires :
– Etude quantitative et qualitative permettant le diagnostic de toutes les MPS :
• L’analyse quantitative met en évidence une élévation des GAG (sauf MPS IV et IX)
• L’analyse qualitative met en évidence la présence de fractions anormales
(classiquement DS et HS)
3. Diagnostic de certitude: dosage de l’activité enzymatique spécifique :
– Mise en évidence du déficit enzymatique sur leucocytes (plus rarement sur
fibroblastes)

53. MPS – PRINCIPES DE TRAITEMENT
1. TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE ++
2. TRAITEMENT ENZYMATIQUE SUBSTITUTIF
• DISPONIBLE POUR MPS I (LARONIDASE), MPS II (IDURSULFASE), MPS VI (ARYLSULFATASE),
MPS IVA (ELOSULFASE ALPHA)
• Administration iv hebdomadaire
• Le plus précocement possible
• Efficacité sur la plupart des paramètres, variable, sauf atteintes neurologiques et
dysostoses
• Bonne tolérance
3. ALLOGREFFE DE MOELLE OSSEUSE OU DE SANG DE CORDON (TCSH)
• MPS I (hurler) surtout
• Préservation du développement intellectuel
• Limitation due aux risques liés à la greffe avec inefficacité sur les signes ophtalmologiques,
valvulaires et ostéo-articulaires

54. LES MALADIES LYSOSOMALES
• La rareté de la maladie et la grande variabilité des
manifestations cliniques rendent le diagnostic
difficile
– Dépister les phénotypes atténués
• Un diagnostic précoce est essentiel pour un
meilleur bénéfice des traitements

55. contact@espoirvmlmaroc.ma