Deficits immunitaires primitifs et auto immunite

DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFSDEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS
etet
AUTOAUTO--IMMUNITÉIMMUNITÉ
DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFSDEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS
etet
AUTOAUTO--IMMUNITÉIMMUNITÉ
Marrakech, SMMI, Septembre 2018
Pr Wafaa Bono
Médecine Interne
FES-MAROC

- Introduction
- Mécanismes
- Manifestations auto-immunes des DIP
- Prise en charge
PLANPLANPLANPLAN
- Conclusion

- Déficit immunitaire et auto-immunité: sont deux
manifestations d’un dysfonctionnement du système
immunitaire qui peuvent être associés de manière
apparemment paradoxale.
- Liens physiopathologiques communs
INTRODUCTIONINTRODUCTIONINTRODUCTIONINTRODUCTION
- Les symptômes révélateurs: classiquement infectieux, mais
aussi auto-immuns parfois dominantes.

- Manifestations auto-immunes peuvent précéder les
manifestations infectieuses classiques
- Les patients avec auto-immunité au cours d’un DIP : plus à
risque de complications à long terme, avec une morbi-
mortalité augmentée
- L’attitude thérapeutique varie en fonction du déficit
INTRODUCTIONINTRODUCTIONINTRODUCTIONINTRODUCTION
- L’attitude thérapeutique varie en fonction du déficit
immunitaire sous-jacent.
- le DICV (Déficit immunitaire commun variable) est le plus
fréquent des DIP de l’adulte

MÉCANISMESMÉCANISMESMÉCANISMESMÉCANISMES

- Cytopénies auto-immunes
- Maladies auto-immunes d’organes
- Atteintes granulomateuses et pseudo-sarcoïdose
- Connectivites et Rhumatismes inflammatoires
MANIFESTATIONS AUTOMANIFESTATIONS AUTO--IMMUNESIMMUNESMANIFESTATIONS AUTOMANIFESTATIONS AUTO--IMMUNESIMMUNES

-Au cours du DICV: manifestations auto-immunes sont
retrouvées pour 25 % des patients

- le DICV : le plus fréquent, entre 1/20 000 et 1/200 000
- Le diagnostic est établi devant :
- • Une baisse d’au moins deux isotypes d’immunoglobulines, habituellement les IgG
et les IgM et/ou les IgA en dessous de deux déviations standard selon l’âge ;
- • une diminution de la réponse anticorps post-vaccinale ou après une exposition
à un agent infectieux connu ;
CYTOPÉNIES AUTOCYTOPÉNIES AUTO--IMMUNESIMMUNES
et DICVet DICV
- • l’exclusion des autres déficits immunitaires primitifs et secondaires responsables
d’une hypogammaglobulinémie.
Conley ME. Clin Immunol 1999;93:190–7.

- Par ordre de fréquence
- le PTI (7–20 %) Michel M. Medicine (Baltimore) 2004;83:254–63
- les AHAI (2,8–6,4%) Seve P. Medicine (Baltimore) 2008;87:177–84
- les neutropénies auto-immunes.
- le Syndrome d’Evans du sujet jeune (Lupus)
et DICVet DICV
- le Syndrome d’Evans du sujet jeune (Lupus)
- Survenue selon les cohortes avant (27-54%) ou au moment
(24-32%) du diagnostic de DICV

- Wang et Cuningham-Rundles
- Traitement par corticoïdes dans la majorité des cas (30/35),
associés à des IgIV à haute dose (5/35), des
immunoglobulines anti-D (4/15 PTI). Onze patients ont été
splénectomisés.
et DICVet DICV
- L’efficacité et les effets secondaires des différentes
thérapeutiques et l’évolution à long terme n’étaient pas
étudiés.
- J Autoimmun, 2005;25:57–62

- Michel et al. : 21 PTI (20 %) sur 105 DICV
- Le diagnostic de DICV était postérieur (62 %) et concomitant (19%) à celui du PTI.
- Plus de la moitié (52%) des patients présentaient une autre manifestation auto-
immune, dont 7 AHAI et 5 neutropénies auto-immunes.
- 7/13 patients (54%) traités par corticoïdes seuls ont répondu à cette thérapeutique
- tandis que les IgIV à dose immunomodulatrice (1–2 g/kg) seules ou en association
aux corticoïdes ont permis une rémission transitoire dans la moitié des cas (quatre
et DICVet DICV
patients sur huit).
- 2/4 splénectomisés ont eu une réponse complète
Michel M, Medicine (Baltimore) 2004;83:254–63.

- Pour les AHAI: La prévalence des AHAI dans la cohorte DEF-I est de 5,5 %.
- Le diagnostic de DICV : postérieur (55,5 %) et concomitant (33 %).
- moins de manifestations infectieuses (57 vs 85 %)
- les maladies auto-immunes (79 vs 26 %), une splénomégalie (71 vs 35 %)
les lymphomes malins non Hodgkiniens (29 vs 6 %)
- Une corticothérapie initiale avec une réponse initiale pour 15 patients (83
et DICVet DICV
%) avec réponse prolongée dans 67 % (corticoïdes seuls ou en association
avec les IgIV)
Seve P, Medicine (Baltimore) 2008;87:177–84.

- Après la splénectomie, 3/7 AHAI ont eu une réponse prolongée et 5/12
splénectomies ont eu une infection sévère.
- Après un suivi médian de 15 ans, le taux de récurrence était de 9,75/100
patients-années, sans différence significative chez les patients recevant ou
non des IgIV à visée substitutive.
et DICVet DICV
Seve P, Medicine (Baltimore) 2008;87:177–84.

CYTOPÉNIIES AUTOCYTOPÉNIIES AUTO--IMMUNESIMMUNES
etet
Syndrome lymphoprolifératif autoSyndrome lymphoprolifératif auto--immunimmun
Marrakech, SMMI, Septembre 2018Oliveira JB, Blood 2010;116:e35–40.

- Les manifestations auto-immunes : la seconde complication du SLPA (70
%)
- Cytopénies auto-immunes : les AHAI (50 %), les PTI (31 %) et les
neutropénies auto-immunes (23 %)
- peuvent être asymptomatiques ou pauci-symptomatiques: test de Coombs
direct positif ou des stigmates d’hémolyse —-> corticoïdes ou
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immunosuppresseurs.
- Alors que les manifestations lymphoprolifératives du SLPAI s’améliorent
avec l’âge, les cytopénies auto-immunes demeurent actives dans plus de la
moitié des cas (56 %)
Straus SE, Ann Intern Med 1999;130:591–601.

- Corticothérapie ou immunosuppresseurs : bonne réponse
- Les expériences de l’efficacité des IgIV sont divergentes
- Bleesing et al. : pas d’effet Bleesing JJ, Pediatr Clin North Am 2000;47:1291–310.
- Rao et Oliveira: formes sévères d’AHAI JB. Blood 2011;118:5741–51.
- La splénectomie doit être évitée: risque plus important d’infection pneumococcique
malgré la vaccination
- L’immunosuppresseur le plus étudié: mycophénolate mofétil avec 90%
etet
d’amélioration des AHAI ou PTI réfractaires
-Kossiva L, Th. J Pediatr Hematol Oncol 2006;28:824–6.
- Le sirolimus (inhibiteur de mTOR) largement utilisé au cours du SLPAI car augmente
les lymphocytes T régulateurs
—-> Intérêt formes sévères ou réfractaires
- Le rituximab bien que efficace —> risque important d’hypo-gammaglobulinémie et
de neutropénies

- •Entéropathie et de colites inflammatoires: 10 % au cours du DICV.
- • Pseudo-maladie coeliaque, avec absence d’auto-anticorps, (5 à 10 % des
DICV)
- • Hépatite auto-immune ou de glomérulonéphrites s’associant au syndrome
Hyper-IgM et au DICV
Maladies autoMaladies auto--immunes d’organesimmunes d’organes
- • Endocrinopathie auto-immune (thyroïdite, diabète de type
- • Atteintes d’organes plus rares: uvéites ou des pathologies neurologiques
centrales inflammatoires ou granulomateuses

- Atteinte granulomateuse concerne surtout le DICV (association à une
hypogammaglobulinémie)
- 10% sont en dehors de tout contexte infectieux
Atteinte granulomateuseAtteinte granulomateuse
et pseudoet pseudo--sarcoïdosesarcoïdose
- Pronostic péjoratif

- Toute granulomatose médiastino-pulmonaire —>
Sarcoïdose
- Or association à une hypogammaglobulinémie —>
Eliminer une cause infectieuse (mycobactérioses,
Atteinte granulomateuseAtteinte granulomateuse
et pseudoet pseudo--sarcoïdosesarcoïdose
brucellose, histoplasmose…)
- —> s’acharner à éliminer un lymphome

- Série de 455 DICV : 37 granulomatoses
- Age moyen : 26 ans (2-59)
- Surreprésentation féminine (64,8 % vs 57,5 %).
- Des signes généraux: fatigue, amaigrissement, fièvre
- Des signes fonctionnels respiratoires : toux persistante et dyspnée
rhumatologique arthralgies
Atteinte granulomateuse et DICVAtteinte granulomateuse et DICV
(Présentation clinique)(Présentation clinique)
Ardeniz O, Clin Immunol 2009;133:198–207.
- ou rhumatologique: arthralgies
- parfois hépatomégalie, splénomégalie, adénopathie
- les lésions cutanées —> atteinte infectieuse
-Les atteintes hépatiques sont rarement symptomatiques
- l’hypercalcémie et l’uvéite très rarement rencontrées

(Présentation clinique)(Présentation clinique)
Arnold DF. Clin Immunol 2008;128:18–22.

- La majorité des patients ne requiert aucun traitement.
- Les indications thérapeutiques: adénopathies compressives, la survenue d’un
GLID, ou une hépatite active.
- Risque infectieux majoré
- Les IgIV ou S/C à visée substitutive ne permettent pas de contrôler la
granulomatose.
(Prise en charge)(Prise en charge)
granulomatose.
- Aucun essai thérapeutique contrôlé dans cette population
- En cas de nécessité : corticothérapie
- En cas d’échec: résultats très variables pour les anti-TNF, le méthotrexate, la
cyclosporine et le mycophénolate mofétil

- Mortalité à 25 ans est estimée à 28,5 % vs population des DICV sans
granulome (19,8 %)
- Le sous-groupe de patients porteurs de GLID: pronostic plus sévère
avec une survie médiane estimée à
1,7 ans versus 28,8 ans (p < 0,001) et avec un risque de
lymphoprolifération de 31 %
(Prise en charge)(Prise en charge)
lymphoprolifération de 31 %
Bates CA,J Allergy Clin Immunol 2004;114:415–21).

- - Les manifestations articulaires inflammatoires: symptôme
fréquent au cours des DIP surtout le DICV (15 %) et du
syndrome Hyper-IgM.
- Resnick ES, Blood2012;119:1650–7.
- - Authentiques rhumatismes inflammatoires (arthrite juvénile
idiopathique polyarthrite rhumatoïde) # infectieuse
Connectivites et Rhumatismes inflammatoiresConnectivites et Rhumatismes inflammatoires
idiopathique ou polyarthrite rhumatoïde) # cause infectieuse
associée au déficit immunitaire (réplication EBV ou CMV,
Parvovirus B19, infection à mycoplasme).

- le LES, le syndrome de Sjögren, ou la sarcoïdose
- —-> lymphopéniesT profondes persistantes ou s’associer au DICV
- Spécifcités: âge de début précoce, transmission familiale, manifestations
atypiques (infections, granulomatose, lym-phoprolifération) ou sévères
(neurologiques)
Pistes thérapeutiques avec anticorps anti cytokines dirigées contre l’IL 17 et
Connectivites et Rhumatismes inflammatoiresConnectivites et Rhumatismes inflammatoires
- Pistes thérapeutiques avec anticorps anti-cytokines dirigées contre l’IL-17 et
l’interféron de type I
- Meyer S, Cell2016;166:582–95,

Biothérapies et DIPBiothérapies et DIPBiothérapies et DIPBiothérapies et DIP
RITUXIMAB et DICVRITUXIMAB et DICV

RITUXIMAB et DICVRITUXIMAB et DICV
- Possibilité d’augmenter le risque infectieux
- Etude sur 33 patients ayant reçu des corticoides et IgIV auparavant
dont 21ù de splénectomies
- Indications: PTI (22 cas), AHAI (5) ou associés (7)
la réponse initiale est de 85% dont 74% réponses complètes
- la réponse initiale est de 85% dont 74% réponses complètes
- Suivi de 30 mois :
- 10 rechutes re-traités avec succès 7/9
- infections sévères (24%),
- conclusion : efficace et peu effets secondaires

INFLIXIMAB et DICVINFLIXIMAB et DICV
- traitement de 3 MICI réfractaires au cours du DICV par infliximab
- 2/3 réponses favorables
- pas de surcroit d’infections, un cas d’Herpes urinaire

- La compréhension des mécanismes physiopathologiques
qui conduisent à l’auto-immunité au cours des DIPs a permis
de mieux comprendre le fonctionnement normal du système
immunitaire.
- L’association fréquente de l’auto-immunité au cours des
déficits immunitaires permet d’appréhender les modèles
CONCLUSIONCONCLUSIONCONCLUSIONCONCLUSION
complexes des MAI ou certains effets des thérapies ciblées
- Ouverture sur de nouvelles thérapeutiques

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