1. LES MALADIES LYSOSOMALES
Esther NOEL
Médecine interne
Centre de compétence des Maladies héréditaires du métabolisme
et de la Maladie de Fabry
CHU Strasbourg
2. MALADIES
D’INTOXICATION
Accumulation anormale
d’un composé normal
-Aminoacidopathies
-Aciduries organiques
-Intolérance aux sucres
-Déficit héréditaire cycle de l’urée
-Intoxication par les métaux
-Porphyries
MALADIES DU
METABOLISME
ENERGETIQUE
Défaut de production
ou d’utilisation
énergétique
-Défaut de fonctionnement du cycle
de Krebs et de la chaîne respiratoire
Déficit en transporteur du pyruvate, en pyru
carboxylase, en pyruvate
déshydrogénase
-Déficit de synthèse ou d’oxydation
des acides gras et des corps cétoniques
-Glycolyse, glycogénose, glycogénolyse
--Métabolisme créatinine
-Voie des pentoses phosphate
MALADIES DU
CATABOLISME
MOLECULES
COMPLEXES
Erreurs de biosynthèse
ou de dégradation
des molécules complexes
-Lysosome
-Pexoxysome
-Trafficking et processing intracellulaire
-Déficit synthèse cholestérol
-Déficit alpha antitrypsine
-CDG
M
I
T
O
C
H
O
D
R
I
E
C
Y
T
O
S
O
L
3. LE LYSOSOME
• Organite cellulaire intra cytoplasmique
-Ubiquitaire sauf globule rouge
• Dégradation de macromolécules
-Glycosaminoglycanes
-Glycoprotéines
-Sphingolipides
• >50 hydrolases acides
- résidu mannose -6-phosphate
• Cross réaction
• Autres
- Anomalies du traffic enzymatique intracellulaire
- Anomalies des protéines solubles non enzymatiques
- Anomalies des protéines membranaires
5. MALADIES GÉNÉTIQUES
• Tous les gènes ont été identifiés
• Récessif autosomique
• Liées à l’X
– Maladie de Fabry
– Maladie de Hunter ou MPS de type II
• Diagnostic prénatal toujours possible
6. • Sphingolipidoses
Austin, Gaucher, Fabry, Krabbe, Niemann Pick type A et B, Niemann Pick C, Farber,
Gangliosidoses à GM1 et GM2 (Sandhoff, Tay-Sachs), Leucodystrophie métachromatique, déficit
en Prosaposin, Niemann-pick C, Maladies de surcharge en esters de cholestérol (CESD /Wolman)
• Mucopolysaccharidoses (MPS)
Hurler et Hurler-Scheie (MPS I), Hunter (MPSII) , Sanfilippo A à D (MPS III), Morquio A et B
(MPS IV A et B), Maroteaux-Lamy (MPS VI), Sly (MPS VII), Déficit en hyaluronidase (MPS IX)
• Oligosaccharidoses et glycoprotéinoses
- Alpha mannosidose, Béta mannosidose
- Mucolipidose type 22, Mucolipidose type 1 (pseudo hurler) Mucolipidose type IV, Sialidose,
Galactosialidose, Fucosidose, Aspartylglycosaminurie
• Glycogénoses Maladie de Pompe
• Céroide lipofuschinose neuronale type 1 à 10
• Anomalies du transfert lysosomal
Cystinose, Maladie de Danon, Maladie de Salla
• Autres maladies lysosomales : Pycnodysostose, Syndrome de Papillon-Lefèvre, syndrome de
Chediak-Higashi
CLASSIFICATION DES MALADIES LYSOSOMALES
7. HETEROGENEITE PHENOTYPIQUE
• Les signes cliniques dépendent de la nature du substrat accumulé et de leurs lieux de
stockage
• Spécificité tissulaire du métabolite
• La sévérité est fonction
• de l’activité résiduelle de l’enzyme avec un effet seuil : seule une diminution de
l’activité enzymatique en dessous de 20 % entraine une surcharge en substrat
• De la mutation en cause
• Facteurs influencent l’histoire naturelle
• Rôle de la surcharge
• Cascades d’évènements secondaires
• Altération de l’homéostasie du calcium intracellulaire
• Déficience de l’autophagie
• Activation de signal de transduction par des substances non physiologiques
• Inflammation
……
8. TRAITEMENT
• Traitement symptomatique jusqu’en 1992
• À ne pas oublier !
• Enzymothérapie substitutive : traitement de référence
• 1991 : Céredase® Alglucérase : Maladie de Gaucher
• 1997 : Cérezyme ® Imuglucérase Maladie de Gaucher type 1 (2003, type 3)
• 2001 : Fabrazyme® Aglasidase beta et Replagal Agalsidase alpha :
Maladie de Fabry
• 2003 : Aldurazyme® Laronidase: MPS I
• 2005 : Naglazyme® Galsulfase: MPS VI
• 2006 : Myozyme® Aglucosidoase alpha: Maladie de Pompe
• 2007 : Elaprase® Idursulfase : MPS II
• 2010 : Vpriv® vélaglucérase alpha : maladie de Gaucher
• 2014 : Vimizim® Elosulfase alpha : MPS IV
• 2016 : Kanuma® Sebelipase alfa : CESD/Wolman
• 2017 : Brineura®Cerliponase alfa (ATU) : CLN2
9. LES LIMITES DE L’ENZYMOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE
• Perfusion intraveineuse
• Bimensuelle ou hebdomadaire
• En HDJ ou HAD
• Réaction à la perfusion
•Fièvre, frissons hyperthermie, rash
•Choc anaphylactique
• Immunogénicité
•Développement d’anticorps
• tolérance de la perfusion
•Anticorps neutralisants
• Efficacité ?
• Macromolécule
•Ne passe pas la barrière hémato-encéphalique
•Passage transmembranaire nécessitant un récepteur
10. AUTRES THERAPEUTIQUES
• Réduction du subtrast
• Maladie de Gaucher
• Inhibition de la formation de sphingolipides
• Miglustat, Zavesca®
• Eliglustat tartrate, Cerdelga®
• Potentiellement administrable à d’autres maladies lysosomales
• Miglustat , Niemman Pick C
• Molécule chaperon
• Ligand de faible poids moléculaire qui se lient à l’enzyme mutée déficiente
• Restauration de l’activité enzymatique
• Maladie de Fabry
• Migalastat , Galafold ®
• Transplantation de cellules souches hématopoïétiques : MPS I
• Thérapie génique
• Thérapie spécifique d’allèle : suppression de codon stop par des inducteurs de
translecture
11. INCIDENCE : 1/ 7700 naissances
En France :
• 3000 patients
• 150 nouveaux cas par an
Maroc :
•Environ 450 MPS identifiées en 2013
12. LA MALADIE DE GAUCHER
• La plus fréquente des maladies
lysosomales de surcharge
– Prévalence : 1/50 000 (type 1)
• Affection autosomique récessive
• déficit en β-glucocérébrosidase
rare déficit en saposine C
• Absence de dégradation du substrat, le
glucosyl-céramide
13. Pas d’atteinte du SNC
Atteinte du SNC
TYPE 1
Forme non neurologique
Début enfance ou âge adulte
hépatomégalie
splénomégalie
complications hématologiques :
thrombopénie +++/ anémie
atteinte osseuse
TYPE 2
Forme neurologique aiguë
Début petite enfance, décès
précoce
atteinte neurologique gravissime
hépato- splénomégalie
TYPE 3
Forme neurologique
subaiguë
Début enfance
hépato- splénomégalie
manifestations
neurologiques
complications osseuses
14. Début dans l’enfance ou à un âge avancé
•Age moyen du diagnostic : 21 ans
PHÉNOTYPE HAUTEMENT VARIABLE
15. -atteinte modérée à sévère
-lentement à rapidement progressive
-pas de facteur pronostic clair
PHÉNOTYPE HAUTEMENT VARIABLE
16. ATTEINTES OSSEUSES : 96% DES CAS AU MOMENT DU DIAGNOSTIC
% Patients
Toute atteinte détectable à la radiographie 96%
Douleurs osseuses 66%
Crises osseuses 29%
Déformations en flacon d’Erlenmeyer 52%
Ostéopénie 42%
Infiltrations de la moelle 41%
Nécroses avasculaires 27%
Infarctus 25%
Fractures pathologiques 15%
Lésions lytiques 9%
Prothèses ostéo-articulaires 9%
(1) Weinreb N.J. et al. Effectiveness of Enzyme Replacement Therapy in 1028 patients with type 1 Gaucher Disease after
2 to 5 years of treatment. Am J Med. 2002; 113: 112-119.
17. MANIFESTATIONS OSSEUSES
Prothèse de
hanche
IRM / T1 du genou d’un patient
atteint de la maladie de
Gaucher. Réduction
pathologique du signal due à
l’infiltration de la moelle
osseuse par les cellules de
Gaucher 3
.
IRM / T1 de la partie
distale du fémur d’un
patient sain : hypersignal
provoqué par la moelle
osseuse (fraction grasse
médullaire) 3
.
Déformation du
fémur en flacon
d’Erlenmeyer 2
18. HISTOIRE DU TRAITEMENT ET HISTOIRE NATURELLE
• Avant les années 1990 : Traitement palliatif
-- Transfusions
- Splénectomie totale ou partielle
- Prise en charge de la douleur, prothèse articulaire, prise en charge des fractures
- Greffe de moelle osseuse
→→ Pas de prise en charge spécifique et pas d’étude de cohorte importante
• Depuis les années 1991 : Enzymothérapie substitutivee
1991: Alglucérase Cérédase ®
1997: Imiglucérase, Cérézyme ® AMM France 1997 (type 1),2003 (type 3)
2010: Vélaglucérase, Vpriv®
→ Etudes d’évaluation et modification de l’histoire naturelle…
19. 60
110
160
210
260
310
2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
pourcentaged'augmentationparrapportàvaleur
basale
sans splénectomie
avec splénectomie
n=15
n=222
HAUSSE DU TAUX DE PLAQUETTES (5 ANS)
n=170 n=119
n=61
n=12
n=8
n=4
pourcentaged'augmentationparrapportàvaleurbasale
20. 2
2,1
2,2
2,3
2,4
2,5
2,6
2,7
2,8
2,9
3
2 ans 3 ans 4 ans 5 ans
Aug.parrapportàvaleurbasale(g/dl)
Patients non
splé nectomisé s
n=135
HAUSSE DU TAUX D’HÉMOGLOBINE (5 ANS)
n=107
n=60
n=45
Aug.parrapportàvaleurbasale(g/dl)
21. 0
5
10
15
20
25
30
t0 6 mois 12 mois 18 mois 24 mois
> 15
.
N > 5
-
15
.
N moyenne
*p < 0,01
Volumedelarate(mult
n=53
n=43
DIMINUTION DE LA SPLÉNOMÉGALIE
22. • Le traitement par ETS apporte :
– une augmentation de la DMO fémorale et rachidienne
– une diminution significative des douleurs et des crises osseuses
– une diminution des risques d’évènements squelettiques
• L’amélioration de la DMO n’est pas dépendante :
– de la splénectomie
– de l’âge
• La posologie de 60 U/kg/2 sem.
apparaît comme étant la mieux adaptée chez les patients ostéopéniques
26. ÉTUDE DE PHASE 3 DE L'ÉLIGLUSTAT : ENCORE
Pourcentagedepatientsremplissantles
critèresdestabilité
84%
95% 93% 94% 96%94%
100% 100% 100%
94%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Composite Stable Hemoglobin Stable Platelets Stable Spleen
Volume
Stable Liver Volume
Eliglustat Imiglucerase
Composite Hémoglobine
stable
Plaquettes stables Volume de la rate
stable
Volume du foie
stable
27. ENCORE
Stabilité des 4 paramètres cliniques maintenue à 2 ans
Volume de la RATE
Volume du FOIEHEMOGLOBINE
NUMERATION PLAQUETTAIRE
28. Ceramide
Glc Gal Gal GalNAcSphingosine
Acide gras
Acide grasSphingosine
Ceramide
Ceramide
Ceramide Glc
Glc
Glc
Glc GalGal
Gal Gal
Gal
Globoside
Ceramidetrihexoside
Lactosylceromide
Glucosylcemide
(Glucocerebroside) +
+
+
+
αβ β
α-Galactosidase A
Cellules endothéliales,
perithéliales et musculaires
lisses des vaisseaux
Globotriaosylcéramide
30 à 300 X
COEUR REINSYSTEME NERVEUX OEILPEAUOREILLE
MALADIE DE FABRY
29. 0 60 ans
Acroparesthésies
71% Angiokératomes
30
Hypohidrose / anhidrose
Maladie de Fabry classique : signes précoces
56%
77%
Âge moyen au
diagnostic de 24 ans
Qualité de vie
Fatigue
Dépression
84 % Cornée verticillée
31. Analyse issue 2 236 patients inclus dans le registre international Fabry, en 2007
Hommes Femmes
N (%) 1159 (51,3%) 1077 (48,7%)
Age médian (inter.) 38 (1 ; 82) 42 (0 ; 86)
Antécédents familiaux, n(%) 888 (76,6%) 906 (84,1%)
Age médian des premiers symptômes, ans (inter.)* 9 (0 ; 70) 13 (0 ; 77)
Age médian au diagnostic, ans (inter.)** 24 (0 ; 81) 31 (0 ; 80)
Symptômes avant le diagnostic, n (%) 778 (67,1%) 473 (43,9%)
Diagnostic avant le début des symptômes, n (%) 105 (9,1%) 82 (7,6%)
Délai médian entre le diagnostic et le début des
symptômes, ans (inter.)
11 (0 ; 57) 11,4 (0 ; 65)
* 890 hommes; 581 femmes
** 1123 hommes; 1018 femmes
CLINIQUE DES FEMMES
• Transmission liée à l’X
• Apparition plus tardive des premiers symptômes
• Diagnostic plus tardif
32. LYONISATION DE L’X
Zygote
Stade de division précoce
Lyonisation
Mosaïque
cellulaire
• Distribution ICX randomisée : 50:50 : 71 %
– Progression de la maladie corrélée avec l’âge importance d’un suivi régulier
• Distribution ICX biaisée : > 75:25 ou > 80:20 : 29 %
= Inactivation préférentielle du même chromosome X
Expression prédominante de l’allèle muté : associée à des manifestations précoces de la maladie, une
progression rapide, un mauvais pronostic
Expression prédominante de l’allèle sauvage : associée à un phénotype peu sévère et à une progression
minime de la pathologie
33. DIAGNOSTIQUE BIOLOGIQUE
60
v vvvvvv vvv
v
Contrôles Hétérozygotes Hémizygotes
0
Activité α-
gal A
leucocytaire
(nmoles/hr/m
g
de protéines)
+ 1/3 de faux négatifs
34. ENZYMOTHERAPIES SUBSTITUTIVES
Août 2001
Mise sur le marché Février 2002
Avril 2003
Janvier 2003AMM américaine
AMM européenne
Mise sur le marché
1 mg/kg/14 jours
FABRAZYME ®
Agalsidase bêta
Levée des circonstances
exceptionnelles de l’AMM
Février 2008
Février 2002
Août 2001
0,2 mg/kg
/
/
REPLAGAL®
Agalsidase alpha
/
35. RESULTATS AGALSIDASE BETA à 10 ANS
• Permet la clairance du substrat dans tous les tissus sauf au niveau du podocyte
• Stabilise la fonction rénale
- patients < 40 ans
- protéinurie < 1g/24 heures
• Pas d’apparition d’hypertrophie myocardique chez les patients sans HVG à la mise
sous traitement
Si HVG initiale pas de diminution de la masse myocardique
• Pas d’efficacité claire sur le SNC
• Amélioration des douleurs et de la qualité de vie
36. MOLECULE CHAPERON
Réticulum
endoplasmique
Appareil de Golgi Lysosomes
Interruption
du transfert
normal vers
l’appareil de
Golgi pour la
dégradation
Accumulation
de substrats
lysosomaux
α-Gal A mutée
généralement instable
x
• > 900 mutations du gène GLA à l’origine de la maladie de Fabry,
• Certaines mutations produisent une enzyme α-Gal A mal repliée mais dont le site
actif est préservé, qui est dégradée précocement dans le RE
30 % de ces mutations sont dites sensibles
selon le MAA (Migalastat Amenability Assay),
test in vitro validé conformément aux BPL
38. Accumulation de GL3Mutant stabilisé de α-Gal A
Réticulum
endoplasmique
Appareil
de Golgi Lysosomes
Mutant instable de α-Gal A
Trafic augmenté
Migalastat
Diminution de la rétention dans le RE
Mutation
Site actif
Baisse du substrat
2 jours
• Molécule chaperon de l’enzyme α-gal A
- fixation sélective et réversible sur le site actif de l’ α-gal A
39. • Fonction rénale stable et comparable entre migalastat et TES à 18 mois
Chevauchement des IC 95% >50% Différence entre les moyennes <2.2
4
2
0
–2
–4
–6
–8
–10
Migalastat
n=34
TES
n=18
∆ –0.40
∆ –1.03
4
2
0
–2
–4
–6
–8
Migalastat
n=34
TES
n=18
–10
∆ –4.35
∆ –3.24
Différence de la variation moyenne annuelle
du DFGeCKD-Epi = +0,63
Différence de la variation moyenne annuelle
du DFGm = -1,11
Chevauchement des IC 95%>50% Différence entre les moyennes <2.2
VariationannualiséeduDFGe
(ml/min/1,73m2
)
VariationannualiséeduDFGm
(ml/min/1,73m2
)
ATTRACT : REIN
• Phase d’extension à 30 mois : stabilisation de la fonction rénale
41. (Meikle et al., 1999)
• Maladies de surcharge lysosomales
(MSL) secondaires à un déficit
constitutionnel enzymatique
catabolisant les Glycosaminoglycanes
(GAGs)
• 11 déficits enzymatiques à l’origine de
7 formes cliniques de MPS
• Transmission sur un mode
autosomique récessif (sauf MPS II liée à
l’X)
• Incidence globale ~ 1/20 000
naissances (Fuller et al, 2004)
Les MPS
Pompe
5% Fabry
7%
Gaucher
14%
Autres
40%
Maroteaux
Lamy
3%
SanFilippo B
4%
Morquio
5%
SanFilippo A
7%
Hunter
6%
Hurler-Scheie
9%
Place des MPS parmi les MSL
34%
Les MPS
LES MUCOPOLYSACCHARIDOSES
42. CLASSIFICATION DES MPS
Sous type Nom Enzyme GAG urinaires en
excès
locus
MPSI H Hurler
α-L-iduronidase DS, HS 4p16.3
MPSI HS Hurler-Scheie
MPSI S (V) Scheie
MPS IIa Hunter Sévère
Iduronate Sulfatase DS, HS Xq28
MPS IIb Hunter Modéré
MPS IIIA Sanfilippo A Héparane sulfate-Sulfatase
HS
17q25.3
MPS IIIB Sanfilippo B N-Acétyl-α-D-glucosaminidase 17q21
MPS IIIC Sanfilippo C Acetyl-Coa : α-glucosamine N- acétyl transférase Not known
MPS IIID Sanfilippo D N-Acétylglucosamine 6-Sulfatase 12q14
MPS IVA Morquio A Galactosamine- 6-Sulfatase KS, C6S 16q24.3
MPS IVB Morquio B β-Galactosidase KS 3p21.33
MPS V (voir MPS I S)
MPS VI Maroteaux-Lamy Arylsulfatase ß DS 5q13.q14
MPS VII Sly β-Glucuronidase DS, HS, C4S et
C6S
7q21.11
MPS IX Déficit hyaluronidase hyaluronidase Hyaluronane 3p21.2-p21.3
43. MPS - CLINIQUE
• Atteinte multisystémique, évolution chronique
• Atteintes communes (+/-) :
-Atteintes ostéo-articulaires (dysostoses multiples) non inflammatoires
-Faciès grossier
-Organomégalie
-Atteintes sensorielles
-Atteintes cardio-vasculaires (cardiomyopathie hypertrophique, valvulopathies)
-Atteinte des VAS
• Atteintes spécifiques :
-Atteinte neurologique profonde (MPS IH, MPS II, MPS III)
-Hyperlaxicité (MPS IV)/ raideur +++ (MPS VI)
-Lésions cutanées (MPS II)
-Lymphoedème, lymphangiome, ascite (MPS VII)
-masses péri-articulaires des tissus mous + œdème, absence de scoliose,
d’organomégalie, absence de GAG (MPS IX)
44. HURLER : SIGNES CLINIQUES LES PLUS
FRÉQUENTS
Neurologiques :
•Troubles cognitifs
•Hydrocéphalies
•Atrophie cérébrale
•Atteinte substance blanche
•Atteinte médullaire
•Syndrome du canal carpien
•Retard de langage
•Hyperactivité/trouble du
comportement
Signes Généraux :
•Dysmorphie faciale
•Macrocéphalie
•Hirsutisme
•Retard psychomoteur
•Avance staturopondérale avant 2 ans
puis cassure de la croissance
Ostéo-articulaires :
•Cyphose/Gibbosité/Scoliose,
•Raideurs articulaires
•Dysostose multiple
•Flessum coudes, genoux
•Dysplasie de la hanche
•Marche sur la pointe des pieds
•Mains en griffe
Cardiaques :
•Valvulopathies (mitrale/aortique)
•Cardiomyopathie hypertrophique
•Rétrécissement coronaire
•HTA
ORL et pulmonaires :
•Hypertrophie adénoïde et amygdalienne
•Encombrement des voies aériennes
supérieures et inférieures
•Infections récurrentes des voies aériennes
•Otites récurrentes
•Hypoacousie/surdité
•Ronflements et Apnées du sommeil
•Syndrome asthmatiforme
•Syndrome restrictif
•HTA pulmonaire
Ophtalmologiques :
•Opacité cornéenne
•Déficit de l’acuité visuelle
•Glaucome
•Rétinite pigmentaire
•Œdème papillaire
•Atrophie nerf optique
Gastro-intestinales :
•Hernies ombilicales / inguinales récidivantes
•Hépatosplénomégalie
•Distension abdominale
•Trouble du transit
Odontologie et stomatologie :
•Retard d’éruption dentaire
•Kyste folliculaire
•Hypertrophie gingivale
•Limitation ouverture buccale
•Macroglossie
45. MPS I : HURLER
Hépatomégalie
Hernie ombilicale
Diarrhées
Dysmorphie
Hydrocéphalie
Obstruction nasale
Apnées du sommeil
52. 52
MPS - DIAGNOSTIC
1. Evoqué sur la clinique : les MPS I Scheie, MPS IIb, MPS VI peuvent être
diagnostiquées chez des adultes jeunes
2. Recherche des glycosaminoglycanes (GAG) urinaires :
– Etude quantitative et qualitative permettant le diagnostic de toutes les MPS :
• L’analyse quantitative met en évidence une élévation des GAG (sauf MPS IV et IX)
• L’analyse qualitative met en évidence la présence de fractions anormales
(classiquement DS et HS)
3. Diagnostic de certitude: dosage de l’activité enzymatique spécifique :
– Mise en évidence du déficit enzymatique sur leucocytes (plus rarement sur
fibroblastes)
53. MPS – PRINCIPES DE TRAITEMENT
1. TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE ++
2. TRAITEMENT ENZYMATIQUE SUBSTITUTIF
• DISPONIBLE POUR MPS I (LARONIDASE), MPS II (IDURSULFASE), MPS VI (ARYLSULFATASE),
MPS IVA (ELOSULFASE ALPHA)
• Administration iv hebdomadaire
• Le plus précocement possible
• Efficacité sur la plupart des paramètres, variable, sauf atteintes neurologiques et
dysostoses
• Bonne tolérance
3. ALLOGREFFE DE MOELLE OSSEUSE OU DE SANG DE CORDON (TCSH)
• MPS I (hurler) surtout
• Préservation du développement intellectuel
• Limitation due aux risques liés à la greffe avec inefficacité sur les signes ophtalmologiques,
valvulaires et ostéo-articulaires
54. LES MALADIES LYSOSOMALES
• La rareté de la maladie et la grande variabilité des
manifestations cliniques rendent le diagnostic
difficile
– Dépister les phénotypes atténués
• Un diagnostic précoce est essentiel pour un
meilleur bénéfice des traitements
Symotme sont permanants progresifs, independants des évènement intercurrents
Sans relation avec l’alimentatin ou l’etat energetique
le lysosome est un organelle subcallulaire delimités par une membrane
Je vais restreiten mon propo aux patholgoies ysosomlaes qui concenrent les enzymes lmysosomlaes et non pas leurs activatuers protéiques ou les sytèmte de transport à trtavers les mebranes celluelauires
Pour les pathologies qui nous interrsse,
il est essentiell à la dégradation des macomolcules en monomères
En effet, il possède plus de 50 enzymes sont chacune d’entre elle catalyse une étape du métabolisme d’un substrat.
Ces enzymes sont des hydrolsases acides qui ont unea ctivité opitmume à un Ph de (5
Chaque enzyme catabolise une etape d’un substrat et degradent les glycoprtoteines, les glycosaminoglycanes et les lipides complexes en leurs constituants de base
Les acides aminées
Les monosaccharides
Les acides gras
Les acides inorganiques
Les consitutants de bas poids molculiares diffusent ensuite vers le cytolsol spoit par diffusion passive soit par l’intermédiaire de porteinte de transports de menbrane les porduits de digestisions peuvent etre réutilisés pour la porduction d’energie ou la synthèse de macrocmoléculaes.
Les lysosmes sont synthétisées dans toutes les cellules de l’oragnaime sauf le globule ropuge et leur défcit est égalment ubiquitaire.
Mannose 6 phosphate
Le lysosome est une organite intracellulaire doté d’une membrane cellulaire et qui se trouve dans toutes les cellules de l’organisme sauf au niveau du globule rouge
Il participe à la dégradation des macromolécules en monomères telles que:
Cette dégradation est assurée par plus 50 enzymes contneues dans le lyssomes qui sont des hydrolases acides qui après la leur synthèses sont maturées au niveau de ‘l&apos;appareil de golgi ou ils est rajouté un résidu mannose 6 phosphate qui est essentiel à capture lysosomale de l’enzyme via ce résidu.
Une partie de ces enzymes ne sont pas captées par le lysosome et sont secrétées dans le courant sanguin et captées par d’autres cellules où elles seront transportées au lysosomes et captés par le recepteur mannose 6 phosphate
C’es ce qu’oin appelle la cross réaction qui est une étape fondamentale pour la thérapeutique
le plus souvent les patholgoies de surcharge lysosmles sont liées à un déficit enzymatique d’uen des 50 enzymes lysosomlaes
Pour charque déficit enzymatique corespond une pathologie avec accumulation du prduit non dégradé qui conduit à l’accumltaiotn d’un substrat spécifique à l’origine de la pathologie de surcharge
Ici l’exmeple de dégradation de la voie des sphingolipides et en hazut une cellule de gaucher avec un cytoplamse enit_rment bleuté rempli de lysomse surchargé en glycosylceramide le substat non degradé par le déficit en glucocérabrosidase
mais d’autre sformes de dsyfonction lysoismles inclus
vopivie la voie de dégradation des sphingolipides
Chaque enzyme catabloise ue
Et donc à chaque déficit enzymatique correpsond une accumulation de substrast spéciqique de ceains tissus et donc une pathoogie mlusosmlae correpsondantes
incidence : 1 / 7000 naissances vivantes
Les pathologies lysosomales sont classées en fcontion du substrat qui s’accumulue
Mais il existe gagelment des anomlaies de transporteurs.
La plupart sont en fait des sont en fait des enzymopathies lysosomales
Cascades d’eveèenemnts seconaires engendrée par la surcharge souvent peu ou pas compris
Principe de l’Ert perufsion de l’ert cultve sur ligneée cellulaire e, purifié et administré à un ryhtme bimenseulle eou hebdomadaire
Mettre MPS2 ert?
Principe de l’Ert perufsion de l’ert cultve sur ligneée cellulaire e, purifié et administré à un ryhtme bimenseulle eou hebdomadaire
Principe de l’Ert perufsion de l’ert cultve sur ligneée cellulaire e, purifié et administré à un ryhtme bimenseulle eou hebdomadaire
La maladie de gaucher est une affection génétique rare de autosomique récesive.
Bien que rare, c’est la plus fréquente des maladies lysosomales de surcharge et la première à avoir été reconnue par Philippe Gaucher en 1882.
A part les rares cas de déficit en saposine C, elle est due à un déficit de l’activité de l’enzyme lysosomlae: la glucocérébrosidase comme cela a été démontrée par roscoe brady en 1965.
Cette enzyme permet, dans les conditions normales, d’hydrolyser le glucosyl- céramide en céramide et en glucose
phénotype
comme nous l’avons vu précédemment, les troispricipaux groupes de la maladie sont définis encfocntion de l’atteinte oun non du système ner veux central.
Le type 1 est défini par l’absence de manifestations neurologiques et caractérisé par une splénomégalie et l’association variable d’une héformepatomégalie, d’une cytopénie et d’une atteinte osseuse
Le type 2 comprend une hépatosplénomégalie fréquente à l’âge de 3 mois, constante à l’âge de 6 mois parallèlement se développe une atteinte bulbaire et un syndrome extrapyramidal entrainant un strabisme et une hypertonie des muscles paravertébraux cervicaux.l’ophtalmoplégie supranucléaire horizontale, un syndrome pyramidal et une comitialité sont les autres principaux signes neurologique.
Ces enfants décèdent dans les deux premières année de vie dans un context de détérioration psychomotrice.
Le type 3 se caractérise par une atteinte neurologique chez des patients ayant une atteinte viscérale identique à celle de la maladie de gaucher
IL peut être divisé en 3 sous groupes de frome assez différente et dont la dernirèe identifié est toujours associé àl’allèle D 409 H (calcifiactions mitroaortiques en cas d’homozygotie pour cette mutation)
Anciennement appelée maladie de gaucher de l’adulte, la maladie de gaucher de type 1 est caractérisée par une variabilité importante dans ses signes clinques, son âge d’appartion.
Si l’âge moyen du diagnsotic est de 21 ANS ,il s’étale de 1 à plus de 71 ans
Les premiers symptomes peuvent appraitre dès la première année de vie et ces enfants peuven mourir des complcations de leur maladie de gaucher lors de la petite enfance
A l’inverse certains patients sont paucisymptomatiques et ne ont diagnsotiqués qu’au cours de leur hutième décennie souvent lors du bilan dune splénomégalie modérée
Quelques patients, bien que rélementg déficitaire ne sont diag que dan sle cadre d’une enqu^te faimaliale ou dans lae cadre d’étudde de population.
Anciennement appelée maladie de gaucher de l’adulte, la maladie de gaucher de type 1 est caractérisée par une variabilité importante dans ses signes clinques, son âge d’appartion.
Si l’âge moyen du diagnsotic est de 21 ANS ,il s’étale de 1 à plus de 71 ans
Les premiers symptomes peuvent appraitre dès la première année de vie et ces enfants peuven mourir des complcations de leur maladie de gaucher lors de la petite enfance
A l’inverse certains patients sont paucisymptomatiques et ne ont diagnsotiqués qu’au cours de leur hutième décennie souvent lors du bilan dune splénomégalie modérée
Quelques patients, bien que rélementg déficitaire ne sont diag que dan sle cadre d’une enqu^te faimaliale ou dans lae cadre d’étudde de population.
Vérifier l’absence de cohorte avant cette date
Vérifier comment on rentre les noms de spécilaités….
Modification de l’hsitoire naturelle de la maladie depuis l’apparition d’un traitement efficace, du moiins sur certains paramètres principaux,
Voir le texte en français de dominique germain
- Les plaquettes augmentent plus sous traitement chez les patients splénectomisés.
- L&apos;augmentation absolue du taux d&apos;hémoglobine est plus important chez les patients ayant une anémie plus sévère avant traitement.
- Les plaquettes ne se normalisent pas toujours.
La réponse est meilleure en cas de splénectomie.
Hausse du taux moyen d’hémoglobine : 2.1 g/dl après 12 mois de traitement
Atteinte de taux normaux ou sub-normaux parmi les patients anémiés en 6 à 12 mois
Taux maintenus après 5 ans de traitement
- Le volume de la rate diminue plus chez les patients qui avaient une très grosse rate avant traitement.
Signal noir en T1 augmentation graisse absence de nouveaux tassements
La maladie de Gaucher de type 1 (MG1) est une maladie de surcharge lysosomale multi-systémique héréditaire caractérisée par une activité déficitaire de l&apos;enzyme glucosidase β acide. Elle entraîne une accumulation progressive du substrat de l&apos;enzyme (glucosylcéramide, GL-1) dans les lysosomes des macrophages tissulaires, entraînant une hépatosplénomégalie, une anémie, une thrombopénie et une maladie osseuse.
On a recours à deux approches thérapeutique visant à rétablir l&apos;équilibre entre la synthèse et la dégradation du GL-1 dans la MG1.
L&apos;enzymothérapie substitutive (ERT, enzyme replacement therapy) utilisant la glucosidase-β acide recombinante augmente l&apos;activité de l&apos;enzyme du patient pour dégrader le GL-1 accumulé.
Le traitement d&apos;inhibition du substrat (SRT) inhibe la glucosylcéramide synthase et ralentit la production de GL-1.
L&apos;éliglustat est un nouveau TRS oral en cours de développement pour les adultes atteints de MG1. Il ressemble au groupement céramide du GL-1 et agit par inhibition spécifique de la glucosylcéramide synthase, entraînant une réduction de l&apos;accumulation du substrat GL-1.
Etude de non infériorité
Ces maladeis sont des maladies génétiques dont l’enzyme déficitaire est lysosomale.Ici l’exmple de la malaide de fabru dont l’enzyme déficitaire est l’alphagalactosidase.
Elles sont égalment appalé apathologei de surhcarge dans la mesure ou
L’atteinte cardiaque reduit l’espétence de 20 à 30 ans
Introduire les objectifs de traitement.
Dans le rein = stabilisation de la fonction rénale
MSL = + de 50 affections génétiques distinctes
Incidence MSL ~ 1/7000
Classification CLINIQUE mais de + en + par le mécanisme physiopathologique : mutations mais aussi absence de modification
post-traductionnelle (déficit multiple en sulfatases ou maladie d’Austin), défaut de
transport des enzymes lysosomales dans la cellule (mucolipidose de type II/III),
dégradation précoce due à l’absence de protéine protectrice (galactosialidose),
défaut d’activateur (variant AB de la gangliosidose à GM2...), déficit d’une protéine
de la membrane lysosomale (cystinose, maladie de Danon...).
ATTEINTES OSTEO-ARTICULAIRESS : Enraidissement articulaire (flessum, doigts en griffe), os courts (petite taille), canal carpien, cyphose thoraco-lombaire / dorso-lombaire, dysplasie des hanches,…
Atteintes osseuses MPS IV : KS (tropisme ostéo-articulaire) : déformation du thorax « en carène », scoliose, genu valgum, déviation cubitale des mains, hyperlaxité articulaire et dysmorphie faciale particulière
Atteintes osseuses MPS VI : DS : retard statural, déformations squelettiques
This photo illustrates the short and stubby bones associated with MPS I.
Reduced range of motion of virtually all joints is present to some degree. In addition, infiltration of the joints causes stiffness and pain.
The clinical presentation of patients with MPS I is extremely variable, depending on disease severity. The child on the left has MPS I disease without CNS involvement, while the child on the right has MPS I with CNS involvement. Note that the coarse facial features characteristic of children with the more severe form of MPS I can be less obvious in children with the less severe form of MPS I.
MPS IV : KS qui ne contient pas d’acide uronique
DBS :
Enzymes recombinantes
Existence de modèles animaux pour la thérapie génique
ANTICORPS ?