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Les maladies lysosomales
- 1. LES MALADIES LYSOSOMALES EstherNOEL Médecine interne Centre de compétence des Maladies héréditaires du métabolisme et de la Maladie de Fabry CHU Strasbourg
- 2. MALADIES D’INTOXICATION Accumulation anormale d’un composénormal -Aminoacidopathies -Aciduries organiques -Intolérance aux sucres -Déficit héréditaire cycle de l’urée -Intoxication par les métaux -Porphyries MALADIES DU METABOLISME ENERGETIQUE Défaut de production ou d’utilisation énergétique -Défaut de fonctionnement du cycle de Krebs et de la chaîne respiratoire Déficit en transporteur du pyruvate, en pyru carboxylase, en pyruvate déshydrogénase -Déficit de synthèse ou d’oxydation des acides gras et des corps cétoniques -Glycolyse, glycogénose, glycogénolyse --Métabolisme créatinine -Voie des pentoses phosphate MALADIES DU CATABOLISME MOLECULES COMPLEXES Erreurs de biosynthèse ou de dégradation des molécules complexes -Lysosome -Pexoxysome -Trafficking et processing intracellulaire -Déficit synthèse cholestérol -Déficit alpha antitrypsine -CDG M I T O C H O D R I E C Y T O S O L
- 3. LE LYSOSOME • Organitecellulaire intra cytoplasmique -Ubiquitaire sauf globule rouge • Dégradation de macromolécules -Glycosaminoglycanes -Glycoprotéines -Sphingolipides • >50 hydrolases acides - résidu mannose -6-phosphate • Cross réaction • Autres - Anomalies du traffic enzymatique intracellulaire - Anomalies des protéines solubles non enzymatiques - Anomalies des protéines membranaires
- 4.
- 5. MALADIES GÉNÉTIQUES • Tousles gènes ont été identifiés • Récessif autosomique • Liées à l’X – Maladie de Fabry – Maladie de Hunter ou MPS de type II • Diagnostic prénatal toujours possible
- 6. • Sphingolipidoses Austin, Gaucher,Fabry, Krabbe, Niemann Pick type A et B, Niemann Pick C, Farber, Gangliosidoses à GM1 et GM2 (Sandhoff, Tay-Sachs), Leucodystrophie métachromatique, déficit en Prosaposin, Niemann-pick C, Maladies de surcharge en esters de cholestérol (CESD /Wolman) • Mucopolysaccharidoses (MPS) Hurler et Hurler-Scheie (MPS I), Hunter (MPSII) , Sanfilippo A à D (MPS III), Morquio A et B (MPS IV A et B), Maroteaux-Lamy (MPS VI), Sly (MPS VII), Déficit en hyaluronidase (MPS IX) • Oligosaccharidoses et glycoprotéinoses - Alpha mannosidose, Béta mannosidose - Mucolipidose type 22, Mucolipidose type 1 (pseudo hurler) Mucolipidose type IV, Sialidose, Galactosialidose, Fucosidose, Aspartylglycosaminurie • Glycogénoses Maladie de Pompe • Céroide lipofuschinose neuronale type 1 à 10 • Anomalies du transfert lysosomal Cystinose, Maladie de Danon, Maladie de Salla • Autres maladies lysosomales : Pycnodysostose, Syndrome de Papillon-Lefèvre, syndrome de Chediak-Higashi CLASSIFICATION DES MALADIES LYSOSOMALES
- 7. HETEROGENEITE PHENOTYPIQUE • Lessignes cliniques dépendent de la nature du substrat accumulé et de leurs lieux de stockage • Spécificité tissulaire du métabolite • La sévérité est fonction • de l’activité résiduelle de l’enzyme avec un effet seuil : seule une diminution de l’activité enzymatique en dessous de 20 % entraine une surcharge en substrat • De la mutation en cause • Facteurs influencent l’histoire naturelle • Rôle de la surcharge • Cascades d’évènements secondaires • Altération de l’homéostasie du calcium intracellulaire • Déficience de l’autophagie • Activation de signal de transduction par des substances non physiologiques • Inflammation ……
- 8. TRAITEMENT • Traitement symptomatiquejusqu’en 1992 • À ne pas oublier ! • Enzymothérapie substitutive : traitement de référence • 1991 : Céredase® Alglucérase : Maladie de Gaucher • 1997 : Cérezyme ® Imuglucérase Maladie de Gaucher type 1 (2003, type 3) • 2001 : Fabrazyme® Aglasidase beta et Replagal Agalsidase alpha : Maladie de Fabry • 2003 : Aldurazyme® Laronidase: MPS I • 2005 : Naglazyme® Galsulfase: MPS VI • 2006 : Myozyme® Aglucosidoase alpha: Maladie de Pompe • 2007 : Elaprase® Idursulfase : MPS II • 2010 : Vpriv® vélaglucérase alpha : maladie de Gaucher • 2014 : Vimizim® Elosulfase alpha : MPS IV • 2016 : Kanuma® Sebelipase alfa : CESD/Wolman • 2017 : Brineura®Cerliponase alfa (ATU) : CLN2
- 9. LES LIMITES DEL’ENZYMOTHÉRAPIE SUBSTITUTIVE • Perfusion intraveineuse • Bimensuelle ou hebdomadaire • En HDJ ou HAD • Réaction à la perfusion •Fièvre, frissons hyperthermie, rash •Choc anaphylactique • Immunogénicité •Développement d’anticorps • tolérance de la perfusion •Anticorps neutralisants • Efficacité ? • Macromolécule •Ne passe pas la barrière hémato-encéphalique •Passage transmembranaire nécessitant un récepteur
- 10. AUTRES THERAPEUTIQUES • Réductiondu subtrast • Maladie de Gaucher • Inhibition de la formation de sphingolipides • Miglustat, Zavesca® • Eliglustat tartrate, Cerdelga® • Potentiellement administrable à d’autres maladies lysosomales • Miglustat , Niemman Pick C • Molécule chaperon • Ligand de faible poids moléculaire qui se lient à l’enzyme mutée déficiente • Restauration de l’activité enzymatique • Maladie de Fabry • Migalastat , Galafold ® • Transplantation de cellules souches hématopoïétiques : MPS I • Thérapie génique • Thérapie spécifique d’allèle : suppression de codon stop par des inducteurs de translecture
- 11. INCIDENCE : 1/7700 naissances En France : • 3000 patients • 150 nouveaux cas par an Maroc : •Environ 450 MPS identifiées en 2013
- 12. LA MALADIE DEGAUCHER • La plus fréquente des maladies lysosomales de surcharge – Prévalence : 1/50 000 (type 1) • Affection autosomique récessive • déficit en β-glucocérébrosidase rare déficit en saposine C • Absence de dégradation du substrat, le glucosyl-céramide
- 13. Pas d’atteinte duSNC Atteinte du SNC TYPE 1 Forme non neurologique Début enfance ou âge adulte hépatomégalie splénomégalie complications hématologiques : thrombopénie +++/ anémie atteinte osseuse TYPE 2 Forme neurologique aiguë Début petite enfance, décès précoce atteinte neurologique gravissime hépato- splénomégalie TYPE 3 Forme neurologique subaiguë Début enfance hépato- splénomégalie manifestations neurologiques complications osseuses
- 14. Début dans l’enfanceou à un âge avancé •Age moyen du diagnostic : 21 ans PHÉNOTYPE HAUTEMENT VARIABLE
- 15. -atteinte modérée àsévère -lentement à rapidement progressive -pas de facteur pronostic clair PHÉNOTYPE HAUTEMENT VARIABLE
- 16. ATTEINTES OSSEUSES :96% DES CAS AU MOMENT DU DIAGNOSTIC % Patients Toute atteinte détectable à la radiographie 96% Douleurs osseuses 66% Crises osseuses 29% Déformations en flacon d’Erlenmeyer 52% Ostéopénie 42% Infiltrations de la moelle 41% Nécroses avasculaires 27% Infarctus 25% Fractures pathologiques 15% Lésions lytiques 9% Prothèses ostéo-articulaires 9% (1) Weinreb N.J. et al. Effectiveness of Enzyme Replacement Therapy in 1028 patients with type 1 Gaucher Disease after 2 to 5 years of treatment. Am J Med. 2002; 113: 112-119.
- 17. MANIFESTATIONS OSSEUSES Prothèse de hanche IRM/ T1 du genou d’un patient atteint de la maladie de Gaucher. Réduction pathologique du signal due à l’infiltration de la moelle osseuse par les cellules de Gaucher 3 . IRM / T1 de la partie distale du fémur d’un patient sain : hypersignal provoqué par la moelle osseuse (fraction grasse médullaire) 3 . Déformation du fémur en flacon d’Erlenmeyer 2
- 18. HISTOIRE DU TRAITEMENTET HISTOIRE NATURELLE • Avant les années 1990 : Traitement palliatif -- Transfusions - Splénectomie totale ou partielle - Prise en charge de la douleur, prothèse articulaire, prise en charge des fractures - Greffe de moelle osseuse →→ Pas de prise en charge spécifique et pas d’étude de cohorte importante • Depuis les années 1991 : Enzymothérapie substitutivee 1991: Alglucérase Cérédase ® 1997: Imiglucérase, Cérézyme ® AMM France 1997 (type 1),2003 (type 3) 2010: Vélaglucérase, Vpriv® → Etudes d’évaluation et modification de l’histoire naturelle…
- 19. 60 110 160 210 260 310 2 ans 3ans 4 ans 5 ans pourcentaged'augmentationparrapportàvaleur basale sans splénectomie avec splénectomie n=15 n=222 HAUSSE DU TAUX DE PLAQUETTES (5 ANS) n=170 n=119 n=61 n=12 n=8 n=4 pourcentaged'augmentationparrapportàvaleurbasale
- 20. 2 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 2,6 2,7 2,8 2,9 3 2 ans 3ans 4 ans 5 ans Aug.parrapportàvaleurbasale(g/dl) Patients non splé nectomisé s n=135 HAUSSE DU TAUX D’HÉMOGLOBINE (5 ANS) n=107 n=60 n=45 Aug.parrapportàvaleurbasale(g/dl)
- 21. 0 5 10 15 20 25 30 t0 6 mois12 mois 18 mois 24 mois > 15 . N > 5 - 15 . N moyenne *p < 0,01 Volumedelarate(mult n=53 n=43 DIMINUTION DE LA SPLÉNOMÉGALIE
- 22. • Le traitementpar ETS apporte : – une augmentation de la DMO fémorale et rachidienne – une diminution significative des douleurs et des crises osseuses – une diminution des risques d’évènements squelettiques • L’amélioration de la DMO n’est pas dépendante : – de la splénectomie – de l’âge • La posologie de 60 U/kg/2 sem. apparaît comme étant la mieux adaptée chez les patients ostéopéniques
- 23. 2003 2008 DIMINUTION DEL’INFILTRATION MÉDULLAIRE PAR LES CELLULES DE GAUCHER
- 24. REDUCTION DU SUBSTRAT Glucosylcéramide synthase βGlucosidase acide Déficitaire dans la maladie de Gaucher Éliglustat Céramide + glucose Glucosylcéramide Enzymothérapie substitutive
- 25. 25 MÉCANISME D’ACTION D’ÉLIGLUSTAT Inhibiteur de la glucosylcéramide synthase
- 26. ÉTUDE DE PHASE3 DE L'ÉLIGLUSTAT : ENCORE Pourcentagedepatientsremplissantles critèresdestabilité 84% 95% 93% 94% 96%94% 100% 100% 100% 94% 0% 20% 40% 60% 80% 100% Composite Stable Hemoglobin Stable Platelets Stable Spleen Volume Stable Liver Volume Eliglustat Imiglucerase Composite Hémoglobine stable Plaquettes stables Volume de la rate stable Volume du foie stable
- 27. ENCORE Stabilité des 4paramètres cliniques maintenue à 2 ans Volume de la RATE Volume du FOIEHEMOGLOBINE NUMERATION PLAQUETTAIRE
- 28. Ceramide Glc Gal GalGalNAcSphingosine Acide gras Acide grasSphingosine Ceramide Ceramide Ceramide Glc Glc Glc Glc GalGal Gal Gal Gal Globoside Ceramidetrihexoside Lactosylceromide Glucosylcemide (Glucocerebroside) + + + + αβ β α-Galactosidase A Cellules endothéliales, perithéliales et musculaires lisses des vaisseaux Globotriaosylcéramide 30 à 300 X COEUR REINSYSTEME NERVEUX OEILPEAUOREILLE MALADIE DE FABRY
- 29. 0 60 ans Acroparesthésies 71%Angiokératomes 30 Hypohidrose / anhidrose Maladie de Fabry classique : signes précoces 56% 77% Âge moyen au diagnostic de 24 ans Qualité de vie Fatigue Dépression 84 % Cornée verticillée
- 30. 0 60 ans Acroparesthésies 71%Angiokératomes 30 Hypohidrose / anhidrose Maladie de Fabry classique : atteinte viscérale tardive 56% 77% Âge moyen au diagnostic de 24 ans Fatigue Dépression 84 % Cornée verticillée Protéinurie Insuffisance rénale AIT, AVCI, IRM 88% 87% 24% HVG TDR TDC Surdité, hypoacousie, Vertiges, acouphènes 100%
- 31. Analyse issue 2236 patients inclus dans le registre international Fabry, en 2007 Hommes Femmes N (%) 1159 (51,3%) 1077 (48,7%) Age médian (inter.) 38 (1 ; 82) 42 (0 ; 86) Antécédents familiaux, n(%) 888 (76,6%) 906 (84,1%) Age médian des premiers symptômes, ans (inter.)* 9 (0 ; 70) 13 (0 ; 77) Age médian au diagnostic, ans (inter.)** 24 (0 ; 81) 31 (0 ; 80) Symptômes avant le diagnostic, n (%) 778 (67,1%) 473 (43,9%) Diagnostic avant le début des symptômes, n (%) 105 (9,1%) 82 (7,6%) Délai médian entre le diagnostic et le début des symptômes, ans (inter.) 11 (0 ; 57) 11,4 (0 ; 65) * 890 hommes; 581 femmes ** 1123 hommes; 1018 femmes CLINIQUE DES FEMMES • Transmission liée à l’X • Apparition plus tardive des premiers symptômes • Diagnostic plus tardif
- 32. LYONISATION DE L’X Zygote Stadede division précoce Lyonisation Mosaïque cellulaire • Distribution ICX randomisée : 50:50 : 71 % – Progression de la maladie corrélée avec l’âge importance d’un suivi régulier • Distribution ICX biaisée : > 75:25 ou > 80:20 : 29 % = Inactivation préférentielle du même chromosome X Expression prédominante de l’allèle muté : associée à des manifestations précoces de la maladie, une progression rapide, un mauvais pronostic Expression prédominante de l’allèle sauvage : associée à un phénotype peu sévère et à une progression minime de la pathologie
- 33. DIAGNOSTIQUE BIOLOGIQUE 60 v vvvvvvvvv v Contrôles Hétérozygotes Hémizygotes 0 Activité α- gal A leucocytaire (nmoles/hr/m g de protéines) + 1/3 de faux négatifs
- 34. ENZYMOTHERAPIES SUBSTITUTIVES Août 2001 Misesur le marché Février 2002 Avril 2003 Janvier 2003AMM américaine AMM européenne Mise sur le marché 1 mg/kg/14 jours FABRAZYME ® Agalsidase bêta Levée des circonstances exceptionnelles de l’AMM Février 2008 Février 2002 Août 2001 0,2 mg/kg / / REPLAGAL® Agalsidase alpha /
- 35. RESULTATS AGALSIDASE BETAà 10 ANS • Permet la clairance du substrat dans tous les tissus sauf au niveau du podocyte • Stabilise la fonction rénale - patients < 40 ans - protéinurie < 1g/24 heures • Pas d’apparition d’hypertrophie myocardique chez les patients sans HVG à la mise sous traitement Si HVG initiale pas de diminution de la masse myocardique • Pas d’efficacité claire sur le SNC • Amélioration des douleurs et de la qualité de vie
- 36. MOLECULE CHAPERON Réticulum endoplasmique Appareil deGolgi Lysosomes Interruption du transfert normal vers l’appareil de Golgi pour la dégradation Accumulation de substrats lysosomaux α-Gal A mutée généralement instable x • > 900 mutations du gène GLA à l’origine de la maladie de Fabry, • Certaines mutations produisent une enzyme α-Gal A mal repliée mais dont le site actif est préservé, qui est dégradée précocement dans le RE 30 % de ces mutations sont dites sensibles selon le MAA (Migalastat Amenability Assay), test in vitro validé conformément aux BPL
- 37. MIGALASTAT SUBSTRAT NATUREL MIGALASTAT GL3 Gal-Gal-Glu-Cer Globotriaosylcéramide AT1001 Désoxygalactonojirimycine DGJ NH HO HO OH HO O HN OH C13H27 O C17H35 O OH OH OHO OH OH OH O HO HO OH HO O O •Analogue du galactose terminal de GL-3 • Iminosucre de faible PM (200 Da) • Traitement par voie orale (1 jour/2) • Volume de distribution élevé (77-133 L) • Passage de la barrière hémato- encéphalique sur un modèle animal • Absence de réaction d’immunogénicité
- 38. Accumulation de GL3Mutantstabilisé de α-Gal A Réticulum endoplasmique Appareil de Golgi Lysosomes Mutant instable de α-Gal A Trafic augmenté Migalastat Diminution de la rétention dans le RE Mutation Site actif Baisse du substrat 2 jours • Molécule chaperon de l’enzyme α-gal A - fixation sélective et réversible sur le site actif de l’ α-gal A
- 39. • Fonction rénalestable et comparable entre migalastat et TES à 18 mois Chevauchement des IC 95% >50% Différence entre les moyennes <2.2 4 2 0 –2 –4 –6 –8 –10 Migalastat n=34 TES n=18 ∆ –0.40 ∆ –1.03 4 2 0 –2 –4 –6 –8 Migalastat n=34 TES n=18 –10 ∆ –4.35 ∆ –3.24 Différence de la variation moyenne annuelle du DFGeCKD-Epi = +0,63 Différence de la variation moyenne annuelle du DFGm = -1,11 Chevauchement des IC 95%>50% Différence entre les moyennes <2.2 VariationannualiséeduDFGe (ml/min/1,73m2 ) VariationannualiséeduDFGm (ml/min/1,73m2 ) ATTRACT : REIN • Phase d’extension à 30 mois : stabilisation de la fonction rénale
- 40. ATTRACT : COEUR MigalastatTES 15.0 0.0 –15.0 BL n=16 M6 n=16 M12 n=14 M18 n=13 BL n=33 M6 n=32 M12 n=29 M18 n=31 15.0 0.0 –15.0 ** Variationmoyenne (IC à 95%): § -2,0 g/m2 (-11,0; +7,0) Variation moyenne (IC à 95%): § -6,6 g/m2 (-11,0; -2,1)* Variationdel'IMVGdepuislabaseline(g/m2 ) Variationdel'IMVGdepuislabaseline(g/m2 ) • Réduction statistiquement significative de l'IMVG chez les patients traités par migalastat jusqu’au 18eme mois • Données de la phase d’extension : maintien à M30 des effets sur la fonction cardiaque
- 41. (Meikle et al.,1999) • Maladies de surcharge lysosomales (MSL) secondaires à un déficit constitutionnel enzymatique catabolisant les Glycosaminoglycanes (GAGs) • 11 déficits enzymatiques à l’origine de 7 formes cliniques de MPS • Transmission sur un mode autosomique récessif (sauf MPS II liée à l’X) • Incidence globale ~ 1/20 000 naissances (Fuller et al, 2004) Les MPS Pompe 5% Fabry 7% Gaucher 14% Autres 40% Maroteaux Lamy 3% SanFilippo B 4% Morquio 5% SanFilippo A 7% Hunter 6% Hurler-Scheie 9% Place des MPS parmi les MSL 34% Les MPS LES MUCOPOLYSACCHARIDOSES
- 42. CLASSIFICATION DES MPS Soustype Nom Enzyme GAG urinaires en excès locus MPSI H Hurler α-L-iduronidase DS, HS 4p16.3 MPSI HS Hurler-Scheie MPSI S (V) Scheie MPS IIa Hunter Sévère Iduronate Sulfatase DS, HS Xq28 MPS IIb Hunter Modéré MPS IIIA Sanfilippo A Héparane sulfate-Sulfatase HS 17q25.3 MPS IIIB Sanfilippo B N-Acétyl-α-D-glucosaminidase 17q21 MPS IIIC Sanfilippo C Acetyl-Coa : α-glucosamine N- acétyl transférase Not known MPS IIID Sanfilippo D N-Acétylglucosamine 6-Sulfatase 12q14 MPS IVA Morquio A Galactosamine- 6-Sulfatase KS, C6S 16q24.3 MPS IVB Morquio B β-Galactosidase KS 3p21.33 MPS V (voir MPS I S) MPS VI Maroteaux-Lamy Arylsulfatase ß DS 5q13.q14 MPS VII Sly β-Glucuronidase DS, HS, C4S et C6S 7q21.11 MPS IX Déficit hyaluronidase hyaluronidase Hyaluronane 3p21.2-p21.3
- 43. MPS - CLINIQUE •Atteinte multisystémique, évolution chronique • Atteintes communes (+/-) : -Atteintes ostéo-articulaires (dysostoses multiples) non inflammatoires -Faciès grossier -Organomégalie -Atteintes sensorielles -Atteintes cardio-vasculaires (cardiomyopathie hypertrophique, valvulopathies) -Atteinte des VAS • Atteintes spécifiques : -Atteinte neurologique profonde (MPS IH, MPS II, MPS III) -Hyperlaxicité (MPS IV)/ raideur +++ (MPS VI) -Lésions cutanées (MPS II) -Lymphoedème, lymphangiome, ascite (MPS VII) -masses péri-articulaires des tissus mous + œdème, absence de scoliose, d’organomégalie, absence de GAG (MPS IX)
- 44. HURLER : SIGNESCLINIQUES LES PLUS FRÉQUENTS Neurologiques : •Troubles cognitifs •Hydrocéphalies •Atrophie cérébrale •Atteinte substance blanche •Atteinte médullaire •Syndrome du canal carpien •Retard de langage •Hyperactivité/trouble du comportement Signes Généraux : •Dysmorphie faciale •Macrocéphalie •Hirsutisme •Retard psychomoteur •Avance staturopondérale avant 2 ans puis cassure de la croissance Ostéo-articulaires : •Cyphose/Gibbosité/Scoliose, •Raideurs articulaires •Dysostose multiple •Flessum coudes, genoux •Dysplasie de la hanche •Marche sur la pointe des pieds •Mains en griffe Cardiaques : •Valvulopathies (mitrale/aortique) •Cardiomyopathie hypertrophique •Rétrécissement coronaire •HTA ORL et pulmonaires : •Hypertrophie adénoïde et amygdalienne •Encombrement des voies aériennes supérieures et inférieures •Infections récurrentes des voies aériennes •Otites récurrentes •Hypoacousie/surdité •Ronflements et Apnées du sommeil •Syndrome asthmatiforme •Syndrome restrictif •HTA pulmonaire Ophtalmologiques : •Opacité cornéenne •Déficit de l’acuité visuelle •Glaucome •Rétinite pigmentaire •Œdème papillaire •Atrophie nerf optique Gastro-intestinales : •Hernies ombilicales / inguinales récidivantes •Hépatosplénomégalie •Distension abdominale •Trouble du transit Odontologie et stomatologie : •Retard d’éruption dentaire •Kyste folliculaire •Hypertrophie gingivale •Limitation ouverture buccale •Macroglossie
- 45. MPS I :HURLER Hépatomégalie Hernie ombilicale Diarrhées Dysmorphie Hydrocéphalie Obstruction nasale Apnées du sommeil
- 46. Atteintes osseuses etraideur articulaire Limitation articulaire
- 47. MPS I :UNE GRANDE HÉTÉROGÉNÉITÉ Forme atténuée Forme sévère
- 48. MPS I :SCHEIE
- 49. MPS IV :MORQUIO
- 50. MPS VI :MAROTEAUX LAMY
- 51. MPS VI :MAROTEAUX LAMY
- 52. 52 MPS - DIAGNOSTIC 1.Evoqué sur la clinique : les MPS I Scheie, MPS IIb, MPS VI peuvent être diagnostiquées chez des adultes jeunes 2. Recherche des glycosaminoglycanes (GAG) urinaires : – Etude quantitative et qualitative permettant le diagnostic de toutes les MPS : • L’analyse quantitative met en évidence une élévation des GAG (sauf MPS IV et IX) • L’analyse qualitative met en évidence la présence de fractions anormales (classiquement DS et HS) 3. Diagnostic de certitude: dosage de l’activité enzymatique spécifique : – Mise en évidence du déficit enzymatique sur leucocytes (plus rarement sur fibroblastes)
- 53. MPS – PRINCIPESDE TRAITEMENT 1. TRAITEMENT SYMPTOMATIQUE ++ 2. TRAITEMENT ENZYMATIQUE SUBSTITUTIF • DISPONIBLE POUR MPS I (LARONIDASE), MPS II (IDURSULFASE), MPS VI (ARYLSULFATASE), MPS IVA (ELOSULFASE ALPHA) • Administration iv hebdomadaire • Le plus précocement possible • Efficacité sur la plupart des paramètres, variable, sauf atteintes neurologiques et dysostoses • Bonne tolérance 3. ALLOGREFFE DE MOELLE OSSEUSE OU DE SANG DE CORDON (TCSH) • MPS I (hurler) surtout • Préservation du développement intellectuel • Limitation due aux risques liés à la greffe avec inefficacité sur les signes ophtalmologiques, valvulaires et ostéo-articulaires
- 54. LES MALADIES LYSOSOMALES •La rareté de la maladie et la grande variabilité des manifestations cliniques rendent le diagnostic difficile – Dépister les phénotypes atténués • Un diagnostic précoce est essentiel pour un meilleur bénéfice des traitements
- 55.
Notes de l'éditeur
- #3 Symotme sont permanants progresifs, independants des évènement intercurrents Sans relation avec l’alimentatin ou l’etat energetique
- #4 le lysosome est un organelle subcallulaire delimités par une membrane Je vais restreiten mon propo aux patholgoies ysosomlaes qui concenrent les enzymes lmysosomlaes et non pas leurs activatuers protéiques ou les sytèmte de transport à trtavers les mebranes celluelauires Pour les pathologies qui nous interrsse, il est essentiell à la dégradation des macomolcules en monomères En effet, il possède plus de 50 enzymes sont chacune d’entre elle catalyse une étape du métabolisme d’un substrat. Ces enzymes sont des hydrolsases acides qui ont unea ctivité opitmume à un Ph de (5 Chaque enzyme catabolise une etape d’un substrat et degradent les glycoprtoteines, les glycosaminoglycanes et les lipides complexes en leurs constituants de base Les acides aminées Les monosaccharides Les acides gras Les acides inorganiques Les consitutants de bas poids molculiares diffusent ensuite vers le cytolsol spoit par diffusion passive soit par l’intermédiaire de porteinte de transports de menbrane les porduits de digestisions peuvent etre réutilisés pour la porduction d’energie ou la synthèse de macrocmoléculaes. Les lysosmes sont synthétisées dans toutes les cellules de l’oragnaime sauf le globule ropuge et leur défcit est égalment ubiquitaire. Mannose 6 phosphate Le lysosome est une organite intracellulaire doté d’une membrane cellulaire et qui se trouve dans toutes les cellules de l’organisme sauf au niveau du globule rouge Il participe à la dégradation des macromolécules en monomères telles que: Cette dégradation est assurée par plus 50 enzymes contneues dans le lyssomes qui sont des hydrolases acides qui après la leur synthèses sont maturées au niveau de ‘l&apos;appareil de golgi ou ils est rajouté un résidu mannose 6 phosphate qui est essentiel à capture lysosomale de l’enzyme via ce résidu. Une partie de ces enzymes ne sont pas captées par le lysosome et sont secrétées dans le courant sanguin et captées par d’autres cellules où elles seront transportées au lysosomes et captés par le recepteur mannose 6 phosphate C’es ce qu’oin appelle la cross réaction qui est une étape fondamentale pour la thérapeutique
- #5 le plus souvent les patholgoies de surcharge lysosmles sont liées à un déficit enzymatique d’uen des 50 enzymes lysosomlaes Pour charque déficit enzymatique corespond une pathologie avec accumulation du prduit non dégradé qui conduit à l’accumltaiotn d’un substrat spécifique à l’origine de la pathologie de surcharge Ici l’exmeple de dégradation de la voie des sphingolipides et en hazut une cellule de gaucher avec un cytoplamse enit_rment bleuté rempli de lysomse surchargé en glycosylceramide le substat non degradé par le déficit en glucocérabrosidase mais d’autre sformes de dsyfonction lysoismles inclus vopivie la voie de dégradation des sphingolipides Chaque enzyme catabloise ue Et donc à chaque déficit enzymatique correpsond une accumulation de substrast spéciqique de ceains tissus et donc une pathoogie mlusosmlae correpsondantes
- #7 incidence : 1 / 7000 naissances vivantes Les pathologies lysosomales sont classées en fcontion du substrat qui s’accumulue Mais il existe gagelment des anomlaies de transporteurs. La plupart sont en fait des sont en fait des enzymopathies lysosomales
- #8 Cascades d’eveèenemnts seconaires engendrée par la surcharge souvent peu ou pas compris
- #9 Principe de l’Ert perufsion de l’ert cultve sur ligneée cellulaire e, purifié et administré à un ryhtme bimenseulle eou hebdomadaire Mettre MPS2 ert?
- #10 Principe de l’Ert perufsion de l’ert cultve sur ligneée cellulaire e, purifié et administré à un ryhtme bimenseulle eou hebdomadaire
- #11 Principe de l’Ert perufsion de l’ert cultve sur ligneée cellulaire e, purifié et administré à un ryhtme bimenseulle eou hebdomadaire
- #13 La maladie de gaucher est une affection génétique rare de autosomique récesive. Bien que rare, c’est la plus fréquente des maladies lysosomales de surcharge et la première à avoir été reconnue par Philippe Gaucher en 1882. A part les rares cas de déficit en saposine C, elle est due à un déficit de l’activité de l’enzyme lysosomlae: la glucocérébrosidase comme cela a été démontrée par roscoe brady en 1965. Cette enzyme permet, dans les conditions normales, d’hydrolyser le glucosyl- céramide en céramide et en glucose
- #14 phénotype comme nous l’avons vu précédemment, les troispricipaux groupes de la maladie sont définis encfocntion de l’atteinte oun non du système ner veux central. Le type 1 est défini par l’absence de manifestations neurologiques et caractérisé par une splénomégalie et l’association variable d’une héformepatomégalie, d’une cytopénie et d’une atteinte osseuse Le type 2 comprend une hépatosplénomégalie fréquente à l’âge de 3 mois, constante à l’âge de 6 mois parallèlement se développe une atteinte bulbaire et un syndrome extrapyramidal entrainant un strabisme et une hypertonie des muscles paravertébraux cervicaux.l’ophtalmoplégie supranucléaire horizontale, un syndrome pyramidal et une comitialité sont les autres principaux signes neurologique. Ces enfants décèdent dans les deux premières année de vie dans un context de détérioration psychomotrice. Le type 3 se caractérise par une atteinte neurologique chez des patients ayant une atteinte viscérale identique à celle de la maladie de gaucher IL peut être divisé en 3 sous groupes de frome assez différente et dont la dernirèe identifié est toujours associé àl’allèle D 409 H (calcifiactions mitroaortiques en cas d’homozygotie pour cette mutation)
- #15 Anciennement appelée maladie de gaucher de l’adulte, la maladie de gaucher de type 1 est caractérisée par une variabilité importante dans ses signes clinques, son âge d’appartion. Si l’âge moyen du diagnsotic est de 21 ANS ,il s’étale de 1 à plus de 71 ans Les premiers symptomes peuvent appraitre dès la première année de vie et ces enfants peuven mourir des complcations de leur maladie de gaucher lors de la petite enfance A l’inverse certains patients sont paucisymptomatiques et ne ont diagnsotiqués qu’au cours de leur hutième décennie souvent lors du bilan dune splénomégalie modérée Quelques patients, bien que rélementg déficitaire ne sont diag que dan sle cadre d’une enqu^te faimaliale ou dans lae cadre d’étudde de population.
- #16 Anciennement appelée maladie de gaucher de l’adulte, la maladie de gaucher de type 1 est caractérisée par une variabilité importante dans ses signes clinques, son âge d’appartion. Si l’âge moyen du diagnsotic est de 21 ANS ,il s’étale de 1 à plus de 71 ans Les premiers symptomes peuvent appraitre dès la première année de vie et ces enfants peuven mourir des complcations de leur maladie de gaucher lors de la petite enfance A l’inverse certains patients sont paucisymptomatiques et ne ont diagnsotiqués qu’au cours de leur hutième décennie souvent lors du bilan dune splénomégalie modérée Quelques patients, bien que rélementg déficitaire ne sont diag que dan sle cadre d’une enqu^te faimaliale ou dans lae cadre d’étudde de population.
- #19 Vérifier l’absence de cohorte avant cette date Vérifier comment on rentre les noms de spécilaités…. Modification de l’hsitoire naturelle de la maladie depuis l’apparition d’un traitement efficace, du moiins sur certains paramètres principaux, Voir le texte en français de dominique germain
- #20 - Les plaquettes augmentent plus sous traitement chez les patients splénectomisés.
- #21 - L&apos;augmentation absolue du taux d&apos;hémoglobine est plus important chez les patients ayant une anémie plus sévère avant traitement. - Les plaquettes ne se normalisent pas toujours. La réponse est meilleure en cas de splénectomie. Hausse du taux moyen d’hémoglobine : 2.1 g/dl après 12 mois de traitement Atteinte de taux normaux ou sub-normaux parmi les patients anémiés en 6 à 12 mois Taux maintenus après 5 ans de traitement
- #22 - Le volume de la rate diminue plus chez les patients qui avaient une très grosse rate avant traitement.
- #24 Signal noir en T1 augmentation graisse absence de nouveaux tassements
- #25 La maladie de Gaucher de type 1 (MG1) est une maladie de surcharge lysosomale multi-systémique héréditaire caractérisée par une activité déficitaire de l&apos;enzyme glucosidase β acide. Elle entraîne une accumulation progressive du substrat de l&apos;enzyme (glucosylcéramide, GL-1) dans les lysosomes des macrophages tissulaires, entraînant une hépatosplénomégalie, une anémie, une thrombopénie et une maladie osseuse. On a recours à deux approches thérapeutique visant à rétablir l&apos;équilibre entre la synthèse et la dégradation du GL-1 dans la MG1. L&apos;enzymothérapie substitutive (ERT, enzyme replacement therapy) utilisant la glucosidase-β acide recombinante augmente l&apos;activité de l&apos;enzyme du patient pour dégrader le GL-1 accumulé. Le traitement d&apos;inhibition du substrat (SRT) inhibe la glucosylcéramide synthase et ralentit la production de GL-1. L&apos;éliglustat est un nouveau TRS oral en cours de développement pour les adultes atteints de MG1. Il ressemble au groupement céramide du GL-1 et agit par inhibition spécifique de la glucosylcéramide synthase, entraînant une réduction de l&apos;accumulation du substrat GL-1.
- #27 Etude de non infériorité
- #29 Ces maladeis sont des maladies génétiques dont l’enzyme déficitaire est lysosomale.Ici l’exmple de la malaide de fabru dont l’enzyme déficitaire est l’alphagalactosidase. Elles sont égalment appalé apathologei de surhcarge dans la mesure ou
- #31 L’atteinte cardiaque reduit l’espétence de 20 à 30 ans
- #40 Introduire les objectifs de traitement. Dans le rein = stabilisation de la fonction rénale
- #42 MSL = + de 50 affections génétiques distinctes Incidence MSL ~ 1/7000
- #43 Classification CLINIQUE mais de + en + par le mécanisme physiopathologique : mutations mais aussi absence de modification post-traductionnelle (déficit multiple en sulfatases ou maladie d’Austin), défaut de transport des enzymes lysosomales dans la cellule (mucolipidose de type II/III), dégradation précoce due à l’absence de protéine protectrice (galactosialidose), défaut d’activateur (variant AB de la gangliosidose à GM2...), déficit d’une protéine de la membrane lysosomale (cystinose, maladie de Danon...).
- #44 ATTEINTES OSTEO-ARTICULAIRESS : Enraidissement articulaire (flessum, doigts en griffe), os courts (petite taille), canal carpien, cyphose thoraco-lombaire / dorso-lombaire, dysplasie des hanches,… Atteintes osseuses MPS IV : KS (tropisme ostéo-articulaire) : déformation du thorax « en carène », scoliose, genu valgum, déviation cubitale des mains, hyperlaxité articulaire et dysmorphie faciale particulière Atteintes osseuses MPS VI : DS : retard statural, déformations squelettiques
- #47 This photo illustrates the short and stubby bones associated with MPS I. Reduced range of motion of virtually all joints is present to some degree. In addition, infiltration of the joints causes stiffness and pain.
- #48 The clinical presentation of patients with MPS I is extremely variable, depending on disease severity. The child on the left has MPS I disease without CNS involvement, while the child on the right has MPS I with CNS involvement. Note that the coarse facial features characteristic of children with the more severe form of MPS I can be less obvious in children with the less severe form of MPS I.
- #53 MPS IV : KS qui ne contient pas d’acide uronique DBS :
- #54 Enzymes recombinantes Existence de modèles animaux pour la thérapie génique ANTICORPS ?