Diabete type 2 smmi 2018

DIABETE TYPE 2 :DIABETE TYPE 2 :
EMPAGLIFLOZINE ETEMPAGLIFLOZINE ET
RISQUERISQUERISQUERISQUE
CARDIOVASCULAIRECARDIOVASCULAIRE
Pr G. BELMEJDOUB

DIABETE TYPE 2
IDF Diabetes Atlas, 8th edition (2017)

DIABETE TYPE 2
AU MAROC :
IDF 2015

Metformine
Analogues
Insuline
rapide
Analogues
Insuline
lente
Inhibiteurs
SGLT2
InhibiteursInhibiteurs
DPPDPP--44
?
Insuline
DIABETE TYPE 2
TRAITEMENTS :
1945
Sulfamides
1959
1990
Inhibiteurs α
glucosidase
1995 1997
Glitazones
1992
Glinides
2000 2005
Agonistes
GLP-1
201220062006 2018
Insuline
1921

INHIBITEURS DU CO-TRANSPORTEUR SODIUM-
GLUCOSE DE TYPE 2 (SGLT2):
Une nouvelle classe d’antidiabétiques oraux disponibles depuis
quelques années.
Le mécanisme d’action : surprenant.
Les organes majeurs de la régulation de la glycémie sont bien le
foie, le pancréas, le tube digestif et le muscle.
Le rein : aussi un acteur important de la régulation de la
glycémie.

Utilisation du glucose : source d’énergie pour le fonctionnement du
tube contourné proximal.
Rein : implication dans la régulation de la glycémie
Catabolisme des protéines et de l’insuline :
25 % de l’insuline filtrée est transformée en acides aminés au niveau du tube
contourné proximal.
Il est réduit, lorsque le DFG est très altéré, aboutissant à une prolongation de
la durée de l’insuline (exogène) responsable des hypoglycémies.

La néoglucogenèse au niveau du rein:
Le foie n’est pas le seul impliqué dans la production du glucose.
Il existe une néoglucogenèse (à jeun) au niveau du rein:
Rein : implication dans la régulation de la glycémie
Il existe une néoglucogenèse (à jeun) au niveau du rein:
Environ 20 % de la néoglucogenèse totale.
Paradoxalement augmentée au cours du diabète.
Enfin, et « surtout », le rein filtre et réabsorbe 180 g/j de glucose: se
produit au niveau du tube contourné proximal grâce à deux co-transporteurs :
• SGLT1 (pour 10 %).
• SGLT2 (pour 90 %).

Développement des I-SGLT2
Certains sujets présentent une mutation du SGLT2:
Une glycosurie permanente dès l’enfance. (Jusqu’à 80 g/j)
Ils ne sont pas malades : découverts de manière fortuite (BU).
Ils ne sont pas malades : découverts de manière fortuite (BU).
Ils ne sont pas diabétiques et ne deviennent pas diabétiques.
La phlorizine: Responsable d’une glycosurie d’environ 70 g/j.
Isolée à partir d’écorce de racines de pommier en 1835.
Son effet glycosurique a été montré en 1886.
L’effet antidiabétique a été démontré en 1987.

Flux de glucose chez un sujet normal.
Une inhibition complète du SGLT2 devrait
conduire à une glycosurie de l’ordre de 160 g/j :
La différence entre la quantité de glucose filtrée et la
quantité de glucose réabsorbée par le (SGLT1)
[180 – 20 = 160 g/j].
Dans ces conditions: SGLT1 se met à fonctionner à sa
capacité maximale de réabsorption (120 g/j).
Ainsi, la quantité de glucose excrétée par les urines :
[180 – 120 = 60 g/j].
Flux de glucose sous I-SGLT2.
En fait, l’inhibition du SGLT2 entraîne une
irruption de 180 g/j de glucose dans la partie distale
du tubule proximal.

L’étude EMPA-REG OUTCOME :
 Randomisée en double aveugle qui a évalué l'effet de
l'empagliflozine, par rapport au placebo ajoutés à un traitement
optimal, chez les patients atteints de diabète de type 2 et de
maladies cardiovasculaires existantes.
 Résultat : réduire le critère d’évaluation principal (regroupant
les événements cardiovasculaires majeurs) de 14 %, mais, de
façon encore plus remarquable, diminue la mortalité
cardiovasculaire de 38 % et la mortalité totale de 32 %.

Cardiovascular Outcomes and Death from Any Cause.
Zinman B et al. N Engl J Med 2015;373:2117-2128.

Tout traitement antidiabétique:
 Un contrôle glycémique aussi proche que possible de la normale.
 Éviter la survenue des complications micro et macroangiopathiques.
DÉFI
Les traitements doivent être:
Plus efficaces.
Plus sures.
Moins chers.
Plus simples.
Et appropriés aux priorités du patient.

LEÇONS DES GRANDES ÉTUDES
Est-ce que faire baisser la glycémie quel que soient les
médicaments utilisés prévient les complications?
(UKPDS, ACCORD, ADVANCE, VADT)
Les études de morbi-mortalité sur le niveau d’HbA1c:
Oui: pour les complications microvasculaires (Raison suffisante).
Probablement oui : pour les complications cardiovasculaires
(niveau de preuve plus faible et il faut au moins 5 ans).

Est-ce qu’un antidiabétique donné est
bénéfique, neutre ou délétère pour une
même diminution glycémique?
Les études dites de sécurité évaluant les agents
antidiabétiques:
même diminution glycémique?

Glycated Hemoglobin Levels.

 Il est peu vraisemblable que cette faible différence d’HbA1c (environ
0.5%) pendant 2 à 4 ans puisse expliquer tout le bénéfice cardio-vasculaire.
 Une différence du même ordre pendant plus de 5 ans ne s’est traduite par
aucun bénéfice, pas même une tendance dans l’étude ADVANCE et il a
aucun bénéfice, pas même une tendance dans l’étude ADVANCE et il a
fallu une dizaine d’années pour avoir un bénéfice dans les études UKPDS et
VADT.
 Pour une différence similaire d’HbA1c entre bras actif et bras placebo
dans les autres études de sécurité cardio-vasculaire (TECOS – ORIGIN…):
neutralité ou pas de bénéfice.

?
Modèle « caténaire » pour expliquer les complications diabétiques.

Les désordres glycémiques du diabète séparés en 3 composantes :
L’hyperglycémie ambiante évaluée par l’HbA1c.
La variabilité glycémique.
Les épisodes hypoglycémiques.
CONTRÔLE GLYCEMIQUE
Les excursions glycémiques postprandiales constituent une
composante non spécifique. Elles doivent être intégrées:
D’une part, dans l’hyperglycémie ambiante à laquelle elles participent par
leur amplitude et leur durée.
D’autre part, dans la variabilité glycémique.

L’HYPERGLYCÉMIE « AMBIANTE »
LES COMPOSANTES DE L’HYPERGLYCÉMIE AMBIANTE.

L’HYPERGLYCÉMIE « AMBIANTE »
Contributions respectives des désordres glycémiques à
l’hyperglycémie globale en fonction du niveau de l’HbA1c

24 studies were included reporting on 369,251 people from 20
countries. The pooled target achievement rates were:
42.8% (38.1-47.5%) for glycaemic control.
29.0% (22.9-35.9%) for blood pressure.
49.2% (39.0-59.4%) for LDL-C.
58.2% (51.7-64.4%) for HDL-C.
and 61.9% (55.2-68.2%) for triglyceride control.
A higher proportion of people achieved HbA1c targets within
Europe and North America than the rest of the world.

27%
HbA1c
<7%
DIABETE
AU MAROC :
73% HbA1c
≥7%
Ther Adv Endocrinol Metab 2016, Vol. 7(3) 101–109

13%
61%
23%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
AU MAROC
61 % DES PATIENTS MAROCAINS DIABÉTIQUES DE TYPE 2
SOUS ADO SEULS.
13%
2% 1%
0%
10%
20%
Insuline
seule
ADOs seuls ADOs +
insuline
MHD Aucun TTT

AU MAROC
ADO ADO seuls Insuline + ADO Total DT2
Metformine seule 15.1% 27.6% 15.7%
Sulfamides seuls 16.8% 8.6% 12.2%
CLASSES THÉRAPEUTIQUES DES ADO DES PATIENTS DT2
Metformine +
Sulfamides 51.6% 47.4% 42.6%
Autres 16.4% 16.4% 13.9%

COMPLICATIONS
AU MAROC
FRÉQUENCE DES COMPLICATIONS VASCULAIRES EN
FONCTION DE L’ÂGE DU DIABÈTE DE TYPE 2

46,4%
80,9% 79,4%
52,8%
78,3%
AU MAROC
COMPLICATIONS
FRÉQUENCE DES COMORBIDITÉS CHEZ L’ENSEMBLE DES
DIABÉTIQUES MAROCAINS
Dyslipidémie Obésité (IDF) Syndrome
métabolique (IDF)
Hypertension
artérielle
Maladie
Cardiovasculaire
(année passée)

Figure 1a : DT2 ont à la fois une hyperglycémie basale et postprandiale. La glycosurie n’apparaît que lorsque les
glycémies dépassent 1,80 g/L, ce qui se produit le plus souvent en période PP (en ombré sur la figure).
Figure 1b : DT2 sous I-SGLT2 ont une glycosurie à tous les moments de la journée, car toutes les glycémies,
qu’elles soient basales ou post-prandiales, restent supérieures au nouveau seuil glycosurique (1 g/L). Ainsi, le
traitement par I-SGLT2 entraîne une baisse globale de l’exposition au glucose, avec translation du profil glycémique
en « bloc » vers le bas.
La flèche rouge descendante indique le passage du seuil glycosurique de 1,80 à 1 g/L.

Figure 1c : DT2 ayant une hyperglycémie PP quasi exclusive. Dans ce cas, le sujet reste aglycosurique bien qu’il soit
diabétique, à condition que les pics PP ne dépassent pas 1,80 g/L.
Figure 1d : DT2 ayant le profil glycémique indiqué sur la figure 1c, le traitement par i-SGLT2 entraîne une
glycosurie uniquement en période post-prandiale. En revanche, les glycémies basales ne seront pas touchées par le
traitement, puisqu’elles sont spontanément inférieures à 1 g/L.
La flèche rouge descendante indique le passage du seuil glycosurique de 1,80 à 1 g/L.

HYPOGLYCEMIE
AU MAROC :
FRÉQUENCE DES HYPOGLYCÉMIES DURANT LES 3
DERNIERS MOIS

HYPOGLYCÉMIE
Complications CV 5
Prise de poids 6
Accidents (voiture) 3
Hospitalisations et coûts 4
Etourdissements & chutes 5
Crises comitiales 5
HYPOGLYCEMIE
1: Whitmer RA et al JAMA 2009, 301:1565-1572
2: Zammitt NN et al Diabetes Care 2005, 28:2948-2961
3: Canadian Journal Of Diabetes. 2003;27(2):128-140.
4: Value In Health. 2006; 9: 193-198
5: Barnett AH, CMRO 2010; 26: 1333-1342,
6:Vascular Health Risk Management, 2010 ; 6:541-548
7: Diabetes Obes Metab. 2010; 12: 431–436.
Coma 5
Décès 2
Risque de démence accru 1
Qualité de vie +/- 7

VARIABILITÉ GLYCÉMIQUE
RELATION ENTRE LA VARIABILITÉ GLYCÉMIQUE SUR LES
24 H ET L’HBA1C.

VARIABILITÉ GLYCÉMIQUE
FREQUENCE DES HYPOGLYCEMIE EN FONCTION DE LA
VARIABILITE GLYCEMIQUE

VARIABILITE GLYCEMIQUE
ET RISQUE D’AVC
ISCHEMIQUE
ASSOCIATION DE LA VARIABILITE
GLYCEMIQUE AVEC LE MACE ET LA
MORTALITE TOTALE

Cardoso et al. Cardiovasc Diabetology 2018;17:33
LA VARIABILITE GLYCEMIQUE A LONG TERME PREDIT LES
COMPLICATIONS MICROANGIOPATHIQUES CHEZ LES DT2

VARIABILITE ANNUELLE DE LA GAJ ET RISQUE DE
NEUROPATHIE
Relation demeure significative sur HbA1c ≤ ou ≥ 7%

CONCLUSION
 Nécessité de PEC de tous les mécanismes du controle glycémique:
HbA1c.
Hypoglycémie.
Variabilité glycémique.
 Individualisation du traitement. (Profil patient).
 Éviter l’inertie thérapeutique.
INTERET DE L’EMPAGLIFLOZINE:
 Diminution de l’HbA1c.
 Sans causer d’hypoglycémies.
 Faible variabilité glycémique.
 Sans prise de poids.
 Protection cardiovasculaire.

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