2006 Les antidiabétiques oraux

Les antidiabétiques oraux

C. Treillard APRHOC 2006 Tulle

Etiologie du diabète de type 2
 Génétique
INSULINORESISTANCE Hyperinsulinémie
 Acquis
Compensation de l’insulinorésistance
Tolérance normale au glucose

 Acquis
 Génétique Glucotoxicité
 Lipotoxicité
 Déficience des cellules β

 Diabète de type 2
 Insulinorésistance
 Hyperproduction hépatique de glucose
 Diminution de l’insulinosécrétion


Nécessité de traiter un diabète de type 2:
Etude UKPDS (United Kingdom Prospective Diabete
Study)
Pour la Traitement Traitement
Environ 4000 patients glycémie convention- intensif
Diabète type 2 diagnostiqué nel

Suivi 12 ans (moyenne 10,7 Objectifs GAJ<15mmol/l GAJ<6mmol/l
(2,7g/l) (1,1g/l)
ans)
Moyens Régime Sulfamides
HbA1c moyen à l’inclusion: seul±metfor- et/ou insuline
mine
9,1%
Pour la P.A.
1 patients sur 2 avait déjà une
complication diabétique à Objectifs <154/87 <144/82 mmHg
mmHg
l’inclusion
Moyens Autre IEC et/ou β-
traitement


UKPDS: résultats
 Rôle de l’hyperglycémie dans la survenue des complications du diabète de type 2:
Dans le groupe « traitement intensif », une baisse de 0,9% de l’HbA1c est associée à
une réduction à 10 ans de :
• 12% complications toutes confondues (p=0,029)
• 25% du retentissement microvasculaire (p=0,0099)
• 33% de la microalbuminurie (p=0,000054)
• 16% des infarctus du myocarde (p=0,052).

Rôle de la pression artérielle dans la survenue des complications du diabète de
type 2 : la diminution de 10 mmHg de la pression artérielle systolique induit une
baisse de:
• 24% des complications toutes confondues (p=0,046)
• 34% des complications microangiopatiques (p=0,092)
• 56% des maladies cardiaques.

• D'après : Données actualisées de l'UKPDS, implications pour la prise en charge des patients diabétiques de type 2 - P. CHANSON, J. TIMSIT,
B. CHARBONNEL, Médecine thérapeutique, Endocrinologie. Mai-Juin 2000 - Vol 2, 3, 207-16


Objectifs du traitement

 Assurer le contrôle glycémique : contrôle de
l’HbA1c en l’absence d’hypoglycémie sévère, à adapter en
fonction de l’âge, de l’ancienneté du diabète, des situations
particulières et du risque d’hypoglycémie.

 Contrôler les facteurs de risque
associés.
 ALD 8 : diabète de type 2 : recommandations H.A.S. mai 2006


Pharmacodynamie des A.D.O.
 Glucose alimentaire Glucose hépatique

 ABSORPTION NEOGLUCOGENESE
 Inhibiteurs des α glucosidases Metformine

 Glucose sanguin
 Cellules β

 Insuline

 Sulfamides, glinides

 UTILISATION STOCKAGE
 Tissus Metformine, glitazones


Les différentes classes d’ADO

 Stimulation de la sécrétion d’insuline : sulfamides, glinides
 Diminution de la production hépatique de glucose : metformine
 Augmentation de la captation musculaire du glucose : glitazones
 Diminution de l’absorption intestinale des sucres alimentaires :
inhibiteurs des α glucosidases
 Diminution de l’insulinorésistance : sulfamides, glinides, glitazones,
metformine
 Potentialisation de l’action de l’insuline au niveau musculaire :
metformine


Les sulfamides hypoglycémiants
 Découverts en 1942 : premier utilisé : carbutamide en 1955





 Absorption : rapide; biodisponibilité=90%; à prendre 15 min
avant les repas
 Liaison aux protéines plasmatiques: FORTE (interactions
médicamenteuses)
 Liaison à un récepteur spécifique de la cellule β
dépolarisation de la membrane entrée de calcium
sécrétion d’insuline
 Métabolisme hépatique important (interactions
médicamenteuses)
 Elimination : rénale (sauf glibenclamide et glimépiride)


D.C.I. Spécialité Demi-vie d’élimination

Carbutamide GLUCIDORAL® : cp. 500 mg 45 heures

Glibenclamide DAONIL FAIBLE ® : cp 1,25 mg
DAONIL ® : cp 5 mg
HEMIDAONIL ® : cp 2,5 mg 4 à 11 heures
EUGLUCAN ® : cp 5 mg
MIGLUCAN ® : cp 2,5 mg

Glibornuride GLUTRIL ® : cp 25 mg 8 heures

Gliclazide DIAMICRON ® : cp 80 mg LI
DIAMICRON ® : cp 30 mg LM 12 à 20 heures

Glimépiride AMAREL ® : cp 1, 2, 3, 4 mg 5 à 8 heures

Glipizide GLIBINEZE ® : cp 5 mg
MINIDIAB ® : cp 5 mg 2 à 4 heures
OZIDIA ® : cp 10 mg


EFFETS SECONDAIRES

-Malaises hypoglycémiques
-Troubles digestifs: nausées, vomissements, diarrhées, douleurs
épigastriques et abdominales (entraînant rarement l’arrêt du
traitement)
-Hypersensibilité (prurit, urticaire, éruptions cutanées);
photosensibilisations; vascularites
-Allergies croisées avec les sulfamides antibactériens
-Troubles hématologiques : thrombopénie, anémie, leucopénie,
agranulocytose
-Rare: augmentation des enzymes hépatiques, ictère, hépatite
-Prise de poids : hyper-insulinisme relatif


 INTERACTIONS:
 Contre indication : miconazole (DAKTARIN ®) : hypoglycémies,
comas
 Associations déconseillées : phénylbutazone (BUTAZOLIDINE
®
), AINS, prise d’alcool : majorations des hypoglycémies; danazol
(diabétogène)
 Précautions d’emploi :
 -bêta bloquants : masque l’hypoglycémie
 -fluconazole (TRIFLUCAN ) : hypoglycémie par augmentation de la
®

demi-vie des sulfamides
 -IEC : majoration de l’hypoglycémie
 -Salicylés à forte dose : majoration de l’hypoglycémie
 -Corticoïdes, progestatifs, chlorpromazine, salbutamol :
diabétogènes


Les biguanides : la metformine


La metformine
 GLUCOPHAGE® : cp 500, 850, 1000 mg
 STAGID® : cp 700 mg
 GLUCOVANCE® : + glibenclamide : cp 500/2,5mg; 500/5 mg
 Absorption : non linéaire; biodisponibilité : 50%
 Pas de liaison aux protéines plasmatiques
 Mode d’action périphérique : diminution de la néoglucogénèse,
augmentation de l’utilisation de glucose. NE STIMULE PAS LA
SECRETION D’INSULINE (pas de risque d’hypoglycémie)
 Autres effets : ralentissement de l’absorption du glucose,
effets favorables sur le bilan lipidique (cholestérol, TG)
 Absence de métabolisme
 Elimination : rénale (adapter les posologies chez les insuffisants
rénaux); demi-vie=6,5 heures


La metformine
 EFFETS SECONDAIRES
 Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhées, surtout en
début de traitement. Prise conseillée pendant le repas. Introduction
progressive avec augmentation des posologies.
 Acidose lactique : 1cas pour 40 000 années/malades. Signes
précurseurs : crampes, troubles digestifs, douleurs abdominales,
asthénie. Facteurs favorisants : insuffisance rénale ou hépatique,
cétose, jeûne, éthylisme, hypoxie. Retrait du marché de la phenformine
et buformine fin des années 1970 pour acidose lactique.

 CONTRE INDICATIONS
 Hypersensibilité, cétose, insuffisance rénale ou hépatique, hypoxie
 Prise de produit de contraste iodé: arrêter la metformine; fenêtre
thérapeutique de 48 heures (↓ clairance rénale en cas de néphropathie
induite par les PCI).


Les thiazolidinediones (glitazones)


Les récepteurs PPAR (Peroxysome Profilerator
Activated Receptors ou Récepteurs Activateurs de la Prolifération des
Peroxysomes Gamma)



 Commercialisées en 2002 : médicament d’exception et
médicament à prescription restreinte
 2003 : prescription élargie à tout médecin
 Arrêté du 7 octobre 2004 a levé le statut de médicament
d’exception
 2002 : uniquement en association (metformine si surpoids,
sulfamide si intolérance ou contre indication à la metformine)
 Octobre 2004 : monothérapie si intolérance ou contre indication
à la metformine



 Pioglitazone : ACTOS® : cp 15, 30 mg
 Rosiglitazone : AVANDIA® : cp 2, 4, 8 mg
 Rosiglitazone+metformine : AVANDAMET ® cp 1, 2/500 mg ou 2, 4/1000
mg
 Absorption : bonne biodisponibilité (80-90%), non modifiée par la prise
d’aliments
 Liaison aux protéines plasmatiques importante (>90%)
 Métabolisme hépatique (Contre indication : insuffisance hépatique)
 Elimination rénale : demi-vie=3 à 6 heures (16 à 23 heures pour les
métabolites totaux); pas de contre indication en cas l’insuffisance
rénale.



EFFETS SECONDAIRES
 Rétention hydrique : contre indiqué dans les IC classe I à IV, en
association avec l’insuline et les AINS
 Troubles hépatiques : retrait troglitazone du marché : surveillance des
transaminases avant et pendant traitement
 Prise de poids (2 à 4 kg en 1 an)
 Anémie (diminution de 4% du taux d’Hb moyen)
 Risque de grossesse chez les patientes anovulatoires par
insulinorésistance
 Hypercholestérolémie sous rosiglitazone (5,3%) : augmentation des
fractions LDL et HDL cholestérol.


 Avant instauration du traitement :
 Dosage des transaminases
 Dosage Hb ALAT>2,5 fois la normale
 Dosage HbA1c Pas de traitement
 Lors du suivi du traitement :
 Efficacité : HbA1c tous les 3 mois
 Tolérance :
 enzymes hépatiques tous les 2 mois pendant 12 mois puis
périodiquement ALAT>3 fois la normale
Arrêt du traitement
 NFS
 Clinique


Les glinides


Les glinides
 Répaglinide : NOVONORM® : cp. 0,5; 1 et 2 mg
 Natéglinide : STARLIX ® (non commercialisé en France, AMM
Européenne)
 Absorption : rapide, biodisponibilité 63%, grande variabilié
interindividuelle dans les concentrations plasmatiques; pas d’influence
de la prise ou non pendant un repas
 Forte liaison aux protéines plasmatiques (96 à 98,6%)
 Métabolisme : hépatique; pas de métabolite actif; contre indication :
insuffisance hépatique sévère
 Elimination : biliaire; demi-vie 1 heure (administration avant chaque
repas)
 Pas d’étude chez les moins de 18 ans et les plus de 75 ans


Les glinides

 Insulinosécrétagogues : fixation sur la membrane de la cellule β (site
différent de celui des sulfamides)
 Courte durée d’action :
 augmentation rapide de l’insulinémie; retour aux concentrations basales en 4
heures
 réduction significative des hypoglycémies
 Effet comparable aux sulfamides sur la réduction de l’HbA1c; effet
supérieur sur l’hyperglycémie post prandiale
 Conditionné à la prise d’un repas : « un repas une prise; pas de repas pas
de prise » : flexibilité; amélioration de l’observance; mais prises
multiples.
 Elimination biliaire : excrétion non affectée si fonction rénale altérée


Les glinides
 EFFETS SECONDAIRES :
 Hypoglycémies : rares
 Troubles digestifs : comparables avec ceux des insulinosécréteurs :
nausées, douleurs abdominales, diarrhées
 Hypersensibilité : rash, urticaire
 Troubles visuels : en début de traitement, transitoires

 CONTRE INDICATIONS :
 Hypersensibilité
 Type I, acidocétose
 Grossesse, allaitement
 Age < 12 ans
 Insuffisance hépatique sévère
 Gemfibrozil : majoration de l’hypoglycémie


Les glinides : interactions

 Augmentation de l’effet hypoglycémiant :
 IMAO, β bloquants non sélectifs, IEC, salicylés, AINS, octréotide,
alcool, stéroïdes anabolisants

 Diminution de l’effet hypoglycémiant :
 Contraceptifs oraux, corticostéroïdes, danazol, hormones
thyroïdiennes, sympathomimétiques

 Interaction possible avec les médicaments sécrétés par voie biliaire


Les inhibiteurs des α-glucosidases


 Acarbose : GLUCOR® : cp 50, 100 mg
 Miglitol : DIASTABOL ® : cp 50, 100 mg
 Inhibent les α-glucosidases de la bordure en brosse de l’intestin
responsable de l’hydrolyse des résidus d’amidon en monosaccharides
absorbables réduction des glycémies post prandiales
 Acarbose = pseudotétrasaccharide de grande affinité pour les α-
glucosidases. Effet réversible (hydrolyse et inactivation par les
amylases et enzymes bactériennes). Faible absorption intestinale.
Métabolites inactifs. Demi-vie : 6 à 8 heures. Elimination urinaire et
fécale.
 Miglitol : absorbé par le tube digestif pour les faibles doses
(biodisponibilité ≈ 90%). Absence de métabolisme. Demi-vie : 6-8
heures. Elimination : urinaire et fécale.


 EFFETS SECONDAIRES:
 Troubles digestifs : flatulences, diarrhées, douleurs abdominales par
augmentation de la quantité d’hydrates de carbone non digérés dans le
côlon;
 Conseil : éviter le sucre et les aliments sucrés. Réduire la posologie si ces
troubles sont mal tolérés.
 Occlusions, subocclusions (rares)
 Conseil : alimentation riche en fibres (améliore aussi le bilan lipidique)
 Elévation des transaminases (rare)
 Réactions cutanées : érythème, éruption, urticaire

 Pas d’adaptation posologique chez les insuffisants rénaux ou hépatiques.


 CONTRE INDICATIONS

 Hypersensibilité
 Age < 15 ans
 Grossesse et allaitement
 Maladie inflammatoire du côlon, ulcération colique, occlusion intestinale
 Troubles intestinaux chroniques
 Patients dont l’état peut être aggravé par la formation de gaz
intestinaux (hernie intestinale)
 Clairance de la créatinine < 25 ml/min


ANAES Mars 2000


HAS Mai 2006


ADA et EASD 2006


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