Le document discute de la physiopathologie du diabète de type II, mettant en évidence le rôle de l'insulinorésistance et du déficit insulinique. Il aborde les facteurs génétiques et acquis contribuant à ces anomalies, ainsi que les mécanismes cellulaires impliqués dans le contrôle de la glycémie. Les effets des acides gras, des cytokines et des incrétines sur la sécrétion d'insuline et la résistance à l'insuline sont également examinés.

1. Physiopathologie du Diabète
de type II
Journées de l’APRHOC
03/12/12

2. Déficit insulinique (DI) Insulinorésistance (IR)
Glucagon
Glucagon
Îlot de Langherans Insuline
Cellule β
Glucose GLUT
(transporteur
JP Haulot
01/04
03/12/12 du Glucose)

3. Physiopathologie du Diabète de type II
Quelle anomalie détermine l’apparition du
diabète de type II ?
 Insulinorésistance?
 Insulinopénie ?
JPHaulot
03/12/12

4. L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellules sont
2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie :
Declin
AGL de la
fonction
β -cellulaire
progression
de la Perte du contrôle
Insulino-
maladie
glycémique Hyperglycémie
résistance
Augmentation
de la
glycémie
03/12/12 D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.

5. Insulinorésistance (IR)
JPHaulot
03/12/12

6.  Données physiopathologiques :
Insulinorésistance (IR)
- Facteurs génétiques.
- Facteurs acquis.
JPHaulot
03/12/12

7. Insuline
Insulinorésistance (IR)
Facteurs génétiques
Facteurs acquis
Récepteur Insuline / IGF1
2 Sous-unités α  Mutations du récepteur
Phosphorylation (exceptionnelles)
2 Sous-unités β
Tyrosine kinase IRS-1
IRS-2
PI3-K IRS-3  Polymorphisme des IRS
IRS-4
MAPkinase GAB-1
03/12/12

8. Insulinorésistance (IR)
- Quels sont les facteurs acquis ?
 Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero
 Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.
 Facteurs environnementaux :
- Alimentation,
- Sédentarité,
- Obésité.
 Facteurs pathologiques :
- Stress, infections :
(Corticoïdes, Adrénaline)
- Hyperglycémie chronique,
- Hyperlipémie et les cytokines.
JPHaulot
03/12/12

9. Insulinorésistance (IR)
i
GLUT 4 IRS1
PI3-K
Métabolisme glucidique
(Glycogène synthase,
Hexokinase …)
JPHaulot
03/12/12

10. Insulinorésistance (IR)
- Mode d’action des facteurs acquis :
  nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinisme
(down regulation) = rôle mineur
 anomalie fonctionnelle du récepteur
(déficit d’activation de la tyrosine kinase).
 anomalies post-récepteur :
- défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase.
- diminution du nombre de transporteurs GLUT 4
- défaut d’activation de la glycogène synthase
musculaire.
JPHaulot
03/12/12

11. Insulinorésistance (IR)
 Rôle des Acides Gras Libres (AGL) :
- Randle (1963) :
In vitro :  captation du Glucose en présence d’AGL en excès.
compétition ?
 en fait, défaut de GLUT4 en surface
-  [AGL] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).
- Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en
triglycérides (IRM) : X 6 dans DII
Réf: Acides gras et résistance à l’insuline – J. GIRARD
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004, p14-20
JPHaulot
03/12/12

12. Insulinorésistance (IR)
Cytokines
i Acides Gras Libres
IRS1
Acyl-CoA TG
PI3-K
Malonyl-CoA
GLUT 4  Citrate
Métabolisme glucidique
(Glycogène synthase,
Hexokinase …)
JPHaulot
03/12/12

13. Insulinorésistance (IR)
- La place des AGL (suite) :
Activation de la phosphorylation du substrat majeur du récepteur de
l’Insuline, IRS1
>  PI3 Kinase >  transport du Glucose.
L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une accumulation
d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate :
> Inhibition de l’oxydation du Glucose
( PFK >  G6Ph >  Hexokinase)
JPHaulot
03/12/12

14. Insulinorésistance (IR)
- La place des AGL (suite) :
 L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs nécessaires à la
Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).
 des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de glucose.
JPHaulot
03/12/12

15. IL-6, TNF α, Résistine
Insulinorésistance (IR)
 ADIPONECTINE
Néoglucogénèse
Dyslipidémie (↓HDL, ↑VLDL) TA
↑Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA)
Foie
 Acides Gras Libres
IRS1
↑ ATP, Acétyl-CoA, Citrate  Signal insulinique
Inhibition de
l’oxydation
 GLUT
du glucose
(tissu hépatique,adipeux,musculaire)
03/12/12

16. Insulinorésistance (IR)
L’ ADIPONECTINE,
une autre pièce du puzzle ?
JPHaulot
03/12/12

17. Insulinorésistance (IR)
 L’Adiponectine (AN): découverte en 1995
- Molécule de 244 A.A. de type cytokine produite par les adipocytes.
Facteurs génétiques Facteurs d’environnement :
Polymorphisme Régime hyperlipidique,
(chromosome 3) sédentarité
Hypo-Adiponectinémie
InsulinoRésistance
Dyslipidémie DII HTA
Adiponectine et Insulinorésistance, FUMERON,
03/12/12
JPHaulot Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004,p6-13 .

18. Insulinorésistance (IR)
- L’Adiponectine (suite):
- Stimule la captation
de Glucose
Muscle
-Oxydation lipidique
-Triglycérides
AdipoR1 AMP kinase
 Adiponectine
(trimères/multimères)
AdipoR2 AMP kinase
IRS1
IR
Foie - Production Glucose
-Oxydation lipidique
-Triglycérides
JPHaulot
03/12/12

19. Le tissu adipeux, un rôle central...
 Lipoproteine lipase Hypertension
 IL-6  Angiotensinogène
Inflammation  Insuline Troubles lipidiques
 Acides gras libres
 TNFα
Adipose
 Resistine
tissue
 Leptine
 Adipsine
 Acide lactique
(Complement D ) diabete de type 2
 Adiponectine  Plasminogen
activator inhibitor-1
(PAI-1)
Athérosclérose
Thrombose
03/12/12 Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

20. Déficit insulinique (DI)
Islet cell failure in type II diabetes – Prentki an d Nolan ;
J Clin Invest 116, 1802-1812 (2006)
03/12/12

21. Déficit insulinique (DI)
- déficit relatif (?) / Insulinorésistance
- déficit absolu / réduction du pool β insulaire
Le 16/01/2003
03/12/12

22. Déficit insulinique (DI)
- la carence en insuline précède la découverte du DII
(étude UKPDS n°16) :
100%
40 - 50%
Diagnostic du diabète
Réf:Butler et coll: b-cell deficit and incresed β-cell apoptosis in humans with type II
JP Haulot
diabetes.
01/04
Diadetes,2003,52,102-110
03/12/12

23. Déficit insulinique (DI)
La capacité de réponse des cellules β diminue bien avant le
stade d’intolérance glucidique :
100
(best obese NGT study group)
90
Insulin
80
Percentage decrease
sensitivity
70
β-cell
60 response
50
40
30
20
10 T2D
NGT IGT
0
4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
2-h plasma glucose (mmol/L)
03/12/12
Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.

24.  Données physiopathologiques :
Déficit insulinique (DI)
- Facteurs génétiques.
- Facteurs acquis.
JPHaulot
03/12/12

25. Déficit insulinique (DI) - Les facteurs génétiques :
 Les Formes Monogéniques sont rares :
 Les MODY : - Glucokinase (MODY 2)
- HNF 4α (MODY 1)
2à5%
- HNF 1α (MODY 3)
- HNF 1β (MODY 5)
 Les cytopathies mitochondriales 0,5 à 2 %
 Les Formes Polygéniques sont les plus fréquentes
 Les génes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…)
≠ Diabète type I lent (LADA) 5 à 10 %
JPHaulot
03/12/12

26. Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canaux
potassiques ont été retrouvées dans le DII :
Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule β :
cellule β UCP2 Dégranulation de l’insuline
Glucose
GLUT 2
ATP
- K++
K
K+ K+ K+ K+
dépolarisation
Canal potassique ATP dépendant / SUR
Ca++
Réf:Sulfonylurea receptor-1:genetic and metabolic evidence for a role in the susceptibility to type 2 diabetes
03/12/12 mellitus de REIS et VELHO;Diabetes Metab 2002, 28,14-19.

27. Déficit insulinique (DI)
- Les facteurs acquis :
 Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le fœtus:
- L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de syndrome
plurimétabolique et de diabète de type II.
- La malnutrition fœtale (carence protéique ou hypovascularisation
placentaire) sélectionne un phénotype d’épargne, « thrifty phenotype ».
 dysfonction mitochondriale des Çβ ,
 production de ROS intra-mitochondriaux
 diminution de la masse β insulaire ?
JPHaulot
03/12/12

28. Déficit insulinique (DI)
- Les facteurs acquis :
 Place de l’Amyloïdose :
- La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 …
mais décrit seulement en 1986-88.
-Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII !
-C’est une protéine β cellulaire coproduite avec l’insuline.
-En quantité excessive (hyperinsulinisme)…
elle précipite > dégénérescence hyaline > Apoptose.
JPHaulot
03/12/12

29. Déficit insulinique (DI)
- Les facteurs acquis (suite):
 La place des AGL :
- A court terme, Les AGL potentialisent la sécrétion d’insuline/glucose:
Acyl-CoA  exocytose.
- A long terme, ils inhibent la sécrétion d’insuline (anomalie fonctionnelle):
ITE réduction d’expression des GLUT2, de la Glucokinase,
désensibilisation des canaux potassiques,
C
T OXI
LIP O effet découplant sur la mitochondrie (UCP2).
- Chez le rat, la capacité d’oxyder les AGL prévient leur accumulation
- L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire  apoptose des Çβ .
JPHaulot
03/12/12

30. Déficit insulinique (DI)
- Les facteurs acquis (suite):
 La place de l’hyperglycémie chronique :
- L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline,
- L’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue :
affinité et nombre de récepteurs GLUT 2 de la Çβ
Stress réticulaire endoplasmique / surproduction d’insuline
Production de radicaux libres (ROS)
Accumulation d’AGE
 Production d’Interleukine Il-1β
prolifération à court terme
 apoptose à long terme des Çβ .
GLUCOTOXICITE
JPHaulot
03/12/12

31. Déficit insulinique (DI)
Alimentation riche en Lipides / Glucides
Background génétique
 GLP1
APOPTOSE
Production de ROS
Multiplication des Çβ Accumulation d’AG
 reponse au glucose et Triglycérides
JPHaulot
03/12/12

32. Les INCRETINES,
dernier élément du puzzle ?
03/12/12

33.  La place des incrétines (GIP,GLP-1, CCK):
facteurs modulateurs de l’axe entero-insulaire. Elles exercent un effet
insulinotrope.
Ç K (duodénum) ⇒ GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide)
Ç L (jéjunum-iléon) ⇒ GLP-1 (glucagon like-peptide-1)
Stimule insulinosécrétion / glucose
Supprime la sécrétion de Glucagon post-prandial
Réduit la prise alimentaire
Ralenti la vidange gastrique
JPHaulot
03/12/12

34. L’Insulinorésistance et le dysfonctionnement des cellues sont
2 modes d’entrée dans le cercle vicieux de la maladie :
Declin
AGL de la
fonction
β -cellulaire
progression
de la Perte du contrôle
Insulino-
maladie
glycémique Hyperglycémie
résistance
Augmentation
de la
glycémie
03/12/12 D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.

35. De la physiopathologie découle les principaux modes
d’action des A.D.O. :
Inhibiteurs de l’α-glucosidase
Estomac Sulphonylurées et
glinides
GLP1 et inhibiteurs DDPIV
Grêle
Glucose
Insuline Pancreas
Biguanides
Tissu adipeux
Foie
Glitazones
Muscle
03/12/12
Adapted from Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1(Suppl. 1):S32–S40.

36. Merci de votre attention …
03/12/12