Le diabète de type 2 est caractérisé par une insulinorésistance et un dysfonctionnement des cellules bêta, entraînant une hyperglycémie progressive et une perte de contrôle glycémique. Les facteurs contribuant à cette pathologie incluent des éléments génétiques, environnementaux et physiologiques, ainsi que des anomalies dans la sécrétion d'insuline et de glucagon. La gestion de cette maladie nécessite une compréhension approfondie de la physiopathologie sous-jacente, impliquant des mécanismes complexes d'interaction hormonale et métabolique.

1. Diabète de type II
Physiopathologie
FMC Diabète
Touggourt - Mars 2012
Hakim HITACHE, Médecine Interne,
Constantine

3. Plantons le décor !

4. Glucagon
Insuline
Cellule
b
Glucose GLUT
(transporteur
du Glucose)
Déficit insulinique Insulino-résistance
Îlot de Langherans
Glucagon

5. Qui des 2 déclenche le diabète ?

6. Adaptation de Saltiel et al., Diabetes 1996;45:1661-69.
Diabète de type 2 : évolution à partir des
anomalies sous-jacentes

7. L’Insulinorésistance et le
dysfonctionnement des
cellules sont 2 portes
d’entrée dans le cercle
vicieux de la maladie :

8. Insulino- résistance
AGL
Declin
de la
fonction
-
cellulaire
Augmentation
de la
glycémie
Hyperglycémie
progression
de la
maladie
Perte du contrôle
glycémique
D’après Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372.

9. Premier acte:
L’insulinorésistance .

10. Récepteur Insuline / IGF1
2 Sous-unités
a
2 Sous-unités
b
Tyrosine
kinase
IRS-1
IRS-2
IRS-3
IRS-4
Facteurs génétiques
PI3-K
MAPkinase
Insuline
GAB-1
Phosphorylation
Facteurs acquis

11. les facteurs acquis :
● Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero
● Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.
● Facteurs environnementaux :
- Alimentation,
- Sédentarité,
- Obésité.
● Facteurs pathologiques :
- Stress, infections :
, - Corticoïdes, Adrénaline
, - Hyperglycémie chronique,
- Hyperlipémie et les cytokines.

12. Mode d’action :
● ( nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinisme
(down regulation) = rôle mineur
● anomalie fonctionnelle du récepteur
(déficit d’activation de la tyrosine kinase).
● anomalies post-récepteur :
- défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase.
- diminution du nombre de transporteurs GLUT 4
- défaut d’activation de la glycogène synthase
musculaire.

13. i
IRS1
PI3
-K
GLUT 4
Métabolisme glucidique
(Glycogène synthase,
Hexokinase …)

14. les facteurs génétiques :
● Polymorphisme des IRS
● Mutations du récepteur (Très rares)

15. Rôle des Acides Gras Libres
dans
L’Insulinorésistance

16. ● Randle (1963) :
In vitro : m captation du Glucose en présence d’AGL en
excès. compétition ?
en fait, défaut de GLUT4 en surface
● k [AGL] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).
● Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en
triglycérides : X 6 dans DII
Réf: Acides gras et résistance à l’insuline – J. GIRARD
Métabolismes Hormones Diabètes et Nutrition (VIII),n°1,janv.fév.2004, p14-20

17. i
IRS1
PI3
-K
GLUT 4
Métabolisme glucidique
(Glycogène synthase,
Hexokinase …)
Acides Gras
Libres
Citrate
Acyl-CoA
Cytokines
Malonyl-CoA
TG

18.  Activation de la phosphorylation du substrat majeur du
récepteur de l’Insuline, IRS1 > , PI3 Kinase > ( transport du
Glucose.
 L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une
accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate :
> Inhibition de l’oxydation du Glucose
(, PFK > & G6Ph > , Hexokinase)
 L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs
nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).
 des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique
de glucose.

19. Foie
Acides Gras Libres
●Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA)
Néoglucogénèse
Inhibition de
l’oxydation
du glucose
IRS1
Signal insulinique
GLUT
(tissu hépatique,adipeux,musculaire)
Dyslipidémie ( HDL,
VLDL)
T
A
ATP, Acétyl-CoA, Citrate
ADIPONECTINE
IL-6, TNF a, Résistine

20. L’ ADIPONECTINE,
un autre acteur ?
découverte en 1995
Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.

21. Adiponectine
(trimères/multimères)
Foie
AdipoR1
AdipoR2 AMP kinase
-( Production Glucose
-&Oxydation lipidique
-(Triglycérides
- Stimule la captation
de Glucose
-&Oxydation lipidique
-(Triglycérides
AMP kinase
(IRIRS1
Muscle
L’ ADIPONECTINE,

22. Facteurs génétiques
(chromosome 3)
Facteurs d’environnement
:
Régime hyperlipidique,
sédentarité
Hypo-Adiponectinémie
InsulinoRésistance
Dyslipi
démie
HTA
DT2

23. Le tissu adipeux, un Acteur central...
Adipo
se
tissue
IL-
6
Adiponectine
Leptine
TNFα
Adipsine
(Complement D )
Plasminogen
activator inhibitor-1
(PAI-1)
Resistine
Acides gras libres
Insuline
Angiotensinogène
Lipoproteine
lipase
Acide
lactique
Inflammation
diabete de type 2
Hypertension
Troubles lipidiques
Thrombose
Athérosclérose
Lyon 2003; Trayhurn et al 2004; Eckel et al 2005

26. Entracte !!!

27. Deuxième acte:
Le Déficit insulinique .

28. Déficit relatif (?) / Insulinorésistance
Déficit absolu / réduction du pool β insulaire

29. JP Haulot
01/04
la carence en insuline précède la découverte du DII
(étude UKPDS n°16) :
Diagnostic du diabète
100%
40 - 50%
Réf:Butler et coll: b-cell deficit and incresed β-cell apoptosis in humans with type II diabetes.
Diadetes,2003,52,102-110

30. La capacité de réponse des cellules b diminue bien avant le
stade d’intolérance glucidique :
Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
4 10 16 22 24
Percentagedecrease
2-h plasma glucose (mmol/L)
6 8 12 14 18 20
NGT IGT
b-cell
response
(DI)
Insulin
sensitivity
(IR)
T2D

31. ● Facteurs
génétiques.
● Facteurs acquis.

32. ● Les Formes Monogéniques sont rares :
● Les MODY : - Glucokinase (MODY 2)
- HNF 4a (MODY 1)
- HNF 1a (MODY 3)
- HNF 1b (MODY 5)
● Les cytopathies mitochondriales
● Les Formes Polygéniques sont les plus fréquentes
● Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…)
Diabète type I lent (LADA)
2 à 5 %
0,5 à 2 %
5 à 10 %
Les facteurs génétiques :

33. Glucos
e GLUT
2
Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule b :
Ca+
+
AT
P
K+ K+ K+ K+
dépolarisation
K
+
Canal potassique ATP dépendant / SUR
Dégranulation de l’insuline
cellule
b
K
+
Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canaux
potassiques ont été retrouvées dans le DII :
UCP2
-

34. 1-Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le
fœtus:
- L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de syndrome
plurimétabolique et de diabète de type II.
- La malnutrition fœtale (carence protéique ou hypovascularisation
placentaire) sélectionne un phénotype d’épargne, « thrifty phenotype
».
↳ dysfonction mitochondriale des Çb ,
production de ROS intra-mitochondriaux
↳ diminution de la masse β insulaire ?
Les facteurs acquis :

35. 2- Place de l’Amyloïdose :
● La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 …
mais décrit seulement en 1986-88.
● Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII !
● C’est une protéine b cellulaire coproduite avec l’insuline.
● En quantité excessive (hyperinsulinisme)…
elle précipite > dégénérescence hyaline > Apoptose.

36. Dépôt amyloïde

37. Dépots amyloïdes
ILOT DE DIABETIQUE
ILOT DE SUJET SAIN

38. 3- Place des AGL : LIPOTOXICITE !
● A court terme, Les AGL potentialisent la sécrétion d’insuline/glucose:
&Acyl-CoA a exocytose.
● A long terme, ils inhibent la sécrétion d’insuline (anomalie fonctionnelle):
désensibilisation des canaux potassiques,
réduction d’expression des GLUT2, de la Glucokinase,
effet découplant sur la mitochondrie (UCP2).
- Chez le rat, la capacité d’oxyder les AGL prévient leur accumulation
- L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire a apoptose des Çb .

39. 4- Place de l’hyperglycémie chronique :
. Glucotoxicité
● L’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline,
● L’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue :
affinité et nombre de récepteurs GLUT 2 de la Çb
Stress réticulaire endoplasmique / surproduction d’insuline
Production de radicaux libres (ROS)
Accumulation d’AGE ( Advanced Glyco End products )
↳ Production d’Interleukine Il-1β
a prolifération à court terme
a apoptose à long terme des Çb .

40. Effet physiopathologique de l’hyperglycémie chronique
● Atteinte endothéliale1-3
● Dyslipidemie4,5
● Thrombogenése accentuée6
● Adhésion moléculaires
augmentée7
Atteinte
endothéliale
Dyslipidemie
Thrombogenése
accentuée
Adhésion
moléculaires
augmentée

41. Multiplication des Çb
reponse au glucose
Alimentation riche en Lipides / Glucides
GLP1
Accumulation d’AG
et Triglycérides
APOPTOSE
Background génétique

42. LES INCRETINES,
L’invité surprise!

43. La place des incrétines (GIP,GLP-1, CCK):
facteurs modulateurs de l’axe entero-insulaire. Elles exercent un effet
insulinotrope.
Ç K (duodénum) GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide)
Ç L (jéjunum-iléon) GLP-1 (glucagon like-peptide-1)
Stimule insulinosécrétion / glucose
Supprime la sécrétion de Glucagon post-prandial
Réduit la prise alimentaire
Ralenti la vidange gastrique

44. De la physiopathologie découle les principaux modes
d’action des A.D.O. :
Gluco
se
Tissu
adipeux
Grê
le
Estom
ac
Fo
ie
Sulphonylurées et
glinides
Biguanides
Musc
le
Pancre
as
Insuli
ne
Inhibiteurs de l’a-glucosidase
Glitazones
GLP1 et inhibiteurs DDPIV

45. Rien oublié …

46. Anomalies de sécrétion du
glucagon
●Il existe une hyperglucagonémie relative dans le
DT2 qui reflète une anomalie de la régulation de la
fonction des cellules α. L’inhibition de la sécrétion
de glucagon en réponse à l’hyperglycémie est
inférieure à la normale. L’altération de la sécrétion
de glucagon est précoce et précède l’apparition du
DT2