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![******Randle (1963) : In vitroRandle (1963) : In vitro
captation du Glucose en présence d’AGL en excès.captation du Glucose en présence d’AGL en excès.
compétition ?compétition ?
en fait, défaut de GLUT4 en surfaceen fait, défaut de GLUT4 en surface
****** [aug.[aug. AGLAGL ]] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).
******Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire enCorrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en
triglycéridestriglycérides : X 6 dans DII: X 6 dans DII
Des faits troublants !](https://image.slidesharecdn.com/physiopathologiedt2-150626021125-lva1-app6892/85/Dr-Hitache-DT2-PHYSIOPATHOLOGIE-2013-26-320.jpg)
Dr Hitache DT2 PHYSIOPATHOLOGIE 2013
- 1. Diabète de typeII Physiopathologie HITACHE Hakim Médecine Interne hitachehakim@gmail.com Formation Intensive en Diabétologie AMPT – OASI II-février 2013
- 3. Avertissement : Cediaporama n’est qu’un support pédagogique destiné à l’illustration de ce cours. L’essentiel du cours est donc présenté sous forme d’une conférence orale. Ce cours est dispensé dans le cadre d’une formation médicale continue (FMC) sur la diabétologie à la demande du Président de l’AMPT, Monsieur BENAOUDA Mohamed. Je déclare aussi qu’il n’existe aucun conflit d’intérêt concernant cette présentation.
- 4. MECANISME DU DT1 Trop Facile !
- 6. Variant CBV1 dela famille des entérovirus “coksackie B” Les Virus coksackies B semblent impliquées dans la genèse du diabète de type 1 auto-immun. Ce qui ouvre la voie à la vaccination selon des chercheurs Finlandais
- 7. MECANISME DES DT2 Pas Facile !
- 8. Ce qui estsimple est faux, ce qui est complexe est incompréhensible ! Ce n’est pas de moi…
- 9. LA SCENE DECRIME L’enquête de police: - 18
- 12. Glucagon Insuline Cellule β Glucose GLUT (transporteur duGlucose) Déficit insulinique Insulino-résistance Îlot de Langherans GlucagonGlucagon
- 13. 0 20 40 60 80 100 −10 −9 −8−7 −6 −5 −4 −3 −2 −1 0 1 2 3 4 5 6 Years β-CellFunction(%β) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258. Insulin reserve Datation de la mort :
- 14. 0 50 100 150 200 250 -10 -5 05 10 15 20 25 30 Années de DS Fonctionβ(%) Insulino Résistance Insulinosecrétion ß Cell Function Années d’insulinorésist avant le diagnostic Qui est entré en premier ?
- 15. La capacité deréponse des cellules β diminue bien avant le stade d’intolérance glucidique : 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 4 10 16 22 24 Percentagedecrease 2-h plasma glucose (mmol/L) 6 8 12 14 18 20 NGT IGT β-cell response (DI) Insulin sensitivity (IR) T2D
- 16. Il y ades traces de violence avant la mort
- 17. L’Insulinorésistance et le dysfonctionnementdes cellules sont 2 portes d’entrée dans le cercle vicieux du diabète
- 18. Insulino- résistance AGL Declin de la fonction β-cellulaire Augmentation de la glycémie Hyperglycémie progression de la maladie Perte du contrôle glycémique
- 19.
- 20. Récepteur Insuline /IGF1 2 Sous-unités α 2 Sous-unités β Tyrosine kinase IRS-1 IRS-2 IRS-3 IRS-4 Facteurs génétiquesFacteurs génétiques PI3-KPI3-K MAPMAPkinasekinase Insuline GAB-1 Phosphorylation Facteurs acquis
- 21. les facteurs acquis:les facteurs acquis : Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in uteroFacteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.Facteurs physiologiques : Âge, grossesse. Facteurs environnementaux :Facteurs environnementaux : Alimentation,Alimentation, Sédentarité,Sédentarité, Obésité.Obésité. Facteurs pathologiques :Facteurs pathologiques : Stress, infections, Corticoïdes,Stress, infections, Corticoïdes, adrénaline,adrénaline, Hyperglycémie chronique***,Hyperglycémie chronique***, Hyperlipémie, et les cytokines.Hyperlipémie, et les cytokines.
- 22. Mécanismes d’action :Mécanismesd’action : DDim.im. nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinismenombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinisme (down regulation) = rôle mineur(down regulation) = rôle mineur anomalie fonctionnelle du récepteuranomalie fonctionnelle du récepteur (déficit d’activation de la tyrosine kinase).(déficit d’activation de la tyrosine kinase). anomalies post-récepteur :anomalies post-récepteur : - défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase.- défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase. - diminution du nombre de- diminution du nombre de transporteurs GLUT 4transporteurs GLUT 4 - défaut d’activation de la glycogène synthase- défaut d’activation de la glycogène synthase musculaire.musculaire.
- 23. i IRS1 PI3-KPI3-K GLUT 4 Métabolisme glucidique (Glycogènesynthase, Hexokinase …)
- 24. les facteurs génétiques:les facteurs génétiques : 1. Polymorphisme des IRS 2. Mutations du récepteur (Très rares)
- 25. Rôle des Acides GrasLibres dans L’Insulinorésistance
- 26. ******Randle (1963) :In vitroRandle (1963) : In vitro captation du Glucose en présence d’AGL en excès.captation du Glucose en présence d’AGL en excès. compétition ?compétition ? en fait, défaut de GLUT4 en surfaceen fait, défaut de GLUT4 en surface ****** [aug.[aug. AGLAGL ]] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven). ******Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire enCorrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en triglycéridestriglycérides : X 6 dans DII: X 6 dans DII Des faits troublants !
- 27. i IRS1 PI3-KPI3-K GLUT 4 Métabolisme glucidique (Glycogènesynthase, Hexokinase …) Acides Gras Libres Citrate Acyl-CoA Cytokines Malonyl-CoA TG
- 28. 1.1. Activation dela phosphorylation du substrat majeur duActivation de la phosphorylation du substrat majeur du récepteur de l’Insuline,récepteur de l’Insuline, IRS1IRS1 > , PI3 Kinase > ( transport du> , PI3 Kinase > ( transport du Glucose.Glucose. 2.2. L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne uneL’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate :accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate : > Inhibition de l’oxydation du Glucose> Inhibition de l’oxydation du Glucose (, PFK > & G6Ph > , Hexokinase)(, PFK > & G6Ph > , Hexokinase) 3.3. L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteursL’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA). 4.4. des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique dedes effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de glucoseglucose..
- 29. FoieFoie Acides GrasLibres ↑Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA) Néoglucogénèse Inhibition de l’oxydation du glucose IRS1 Signal insulinique GLUT (tissu hépatique,adipeux,musculaire) Dyslipidémie (↓HDL, ↑VLDL) TA ↑ ATP, Acétyl-CoA, Citrate ADIPONECTINE IL-6, TNF α, Résistine
- 30. L’ ADIPONECTINE, découverte en1995découverte en 1995 Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.Molécule de type cytokine produite par les adipocytes. L’Arme du crime :
- 31. AdiponectineAdiponectine (trimères/multimères)(trimères/multimères) FoieFoie AdipoR1AdipoR1 AdipoR2AdipoR2 AMPkinaseAMP kinase -- Production GlucoseProduction Glucose --Oxydation lipidiqueOxydation lipidique --TriglycéridesTriglycérides - Stimule la captation- Stimule la captation de Glucosede Glucose --Oxydation lipidiqueOxydation lipidique --TriglycéridesTriglycérides AMP kinaseAMP kinase IRIRIRS1IRS1 MuscleMuscle Rôle de L’ ADIPONECTINE,
- 32. Facteurs génétiques (chromosome 3) Facteursd’environnement : Régime hyperlipidique, sédentarité Hypo-Adiponectinémie InsulinoRésistance Dyslipidémie HTA DT2
- 33. Le Tissu Adipeux LeCommanditaire :
- 34. Adipose tissue IL-6 Adiponectine Leptine TNFα Adipsine (Complement D ) Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) Resistine Acides gras libres Insuline Angiotensinogène Lipoproteine lipase Acide lactique Inflammation diabete de type 2 Hypertension Troubles lipidiques Thrombose Athérosclérose
- 37.
- 38. Deuxième Piste: Le Déficitinsulinique
- 39. Déficit relatif (?) Insulinorésistance Déficitabsolu réduction du pool β insulaire
- 40. JP Haulot 01/04 la carenceen insuline précède la découverte du DII (étude UKPDS n°16) : Diagnostic du diabète 100% 40 - 50%
- 41. La capacité deréponse des cellules β diminue bien avant le stade d’intolérance glucidique : Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500. 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 4 10 16 22 24 Percentagedecrease 2-h plasma glucose (mmol/L) 6 8 12 14 18 20 NGT IGT β-cell response (DI) Insulin sensitivity (IR) T2D
- 42. Facteurs génétiques.Facteursgénétiques. Facteurs acquis.Facteurs acquis.
- 43. Les FormesMonogéniquesLes Formes Monogéniques sont rares :sont rares : Les MODY : - Glucokinase (MODY 2)Les MODY : - Glucokinase (MODY 2) - HNF 4a (MODY 1)- HNF 4a (MODY 1) - HNF 1a (MODY 3)- HNF 1a (MODY 3) - HNF 1b (MODY 5)- HNF 1b (MODY 5) Les cytopathies mitochondrialesLes cytopathies mitochondriales Les Formes PolygéniquesLes Formes Polygéniques sont les plus fréquentessont les plus fréquentes Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…)Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…) ≠≠ Diabète type I lent (LADA)Diabète type I lent (LADA) 2 à 5 %2 à 5 % 0,5 à 2 %0,5 à 2 % 5 à 10 %5 à 10 % Les facteurs génétiques :
- 44. Glucose GLUT 2 Le glucosestimule la sécrétion d’insuline par la cellule β : Ca++ ATP K+ K+ K+ K+ dépolarisation K+ Canal potassique ATP dépendant / SURCanal potassique ATP dépendant / SUR Dégranulation de l’insulineDégranulation de l’insuline cellule β K+ Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations desParmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canauxcanaux potassiquespotassiques ont été retrouvées dans le DII :ont été retrouvées dans le DII : UCP2 -
- 45. 1.Place du diabètegestationnel et du RCIU 2.Place de l’Amyloïdose * 3.Place des AGL*** 4.4.Place de l’hyperglycémie chronique***Place de l’hyperglycémie chronique*** Les facteurs acquis :
- 46. L’hyperglycémie maternelle augmentele risque de DT2 La malnutrition fœtale (carence protéique ou hypovascularisation placentaire) sélectionne un phénotype d’épargne, « thrifty phenotype ». dysfonction mitochondriale des ÇbÇb , production de ROS intra-mitochondriaux diminution de la masse β insulaire ? Place du diabète gestationnel et du RCIU chez le fœtus:
- 47. La dégénérescencehyaline fut décrit dès 1901 … mais décrite seulement en 1986-88. Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII ! C’est une protéine b cellulaire coproduite avec l’insuline. En quantité excessive (hyperinsulinisme)… elle précipite > dégénérescence hyaline > Apoptose. Place de l’Amyloïdose
- 48.
- 49.
- 50.
- 51. Dépots amyloïdes ILOT DEDIABETIQUE ILOT DE SUJET SAIN
- 52. 1.1. A courtterme, Les AGLA court terme, Les AGL potentialisentpotentialisent la sécrétionla sécrétion 2.2. A long terme, ilsA long terme, ils inhibentinhibent la sécrétion d’insulinela sécrétion d’insuline (anomalie fonctionnelle):(anomalie fonctionnelle): 3.3. L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire ;L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire ; apoptoseapoptose desdes Çb .Çb . Place des AGL : LIPOTOXICITE
- 53. 1.1. L’Hyperglycémie aïguestimule laL’Hyperglycémie aïgue stimule la sécrétion d’insuline.sécrétion d’insuline. 2.2. L’Hyperglycémie chronique, auL’Hyperglycémie chronique, au contraire la diminue .contraire la diminue . 3.3. ApoptoseApoptose à long terme desà long terme des Çb .Çb . Place de l’hyperglycémie chronique :Place de l’hyperglycémie chronique : GlucotoxicitéGlucotoxicité
- 54. Une troisième piste, LES INCRETINES !
- 55. Les Incrétines (GIP,GLP-1,CCK):Les Incrétines (GIP,GLP-1, CCK): 1.1. Ç K (duodénum)Ç K (duodénum) ⇒⇒ GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide)GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide) 2.2. Ç L (jéjunum-iléon)Ç L (jéjunum-iléon) ⇒⇒ GLP-1 (glucagon like-peptide-1)GLP-1 (glucagon like-peptide-1) Stimule insulinosécrétion / glucose Supprime la sécrétion de Glucagon post-prandial Réduit la prise alimentaire Ralenti la vidange gastrique
- 56. Glucose Tissu adipeux Grêle Estomac Foie Sulphonylurées et glinides Biguanides Muscle PancreasInsuline Inhibiteursde l’α-glucosidase Glitazones GLP1 et inhibiteurs DDPIV De la physiopathologie découle les principaux modes d’action des A.D.O. :
- 57.
- 58. Anomalies de sécrétiondu glucagon Il existe une hyperglucagonémie relative dans le DT2 qui reflète une anomalie de la régulation de la fonction des cellules α. L’inhibition de la sécrétion de glucagon en réponse à l’hyperglycémie est inférieure à la normale. L’altération de la sécrétion de glucagon est précoce et précède l’apparition du DT2
- 59. CONCLUSION Il faut bienconclure ! Il n’y a pas un diabète mais des diabètes.
- 60. Notre Bilan descourses : DT1 Auto-immun. DTSII « Diabésité » 2/3 des DTII, facteurs environnementaux. DTSIII toutes les formes génétiques, 1/3 des DTII.
- 61. Le DTSII ou« Diabésité » La sur bouffe notamment des graisses La mal bouffe des graisses huile de PALME (végétale!) La sur bouffe des sucres rapides (boissons) La mal bouffe des sucres notamment du FRUCTOSE (rien à voir avec celui des fruits)
- 62. L’effet NICOTINE Ac. Palmitique,Fructose… Action sur le SNC Diminution de la volonté Grignotage Addiction
Notes de l'éditeur
- #14 Bien démontré par l’UKPDS
- #16 β-cell decline starts early As with insulin resistance, declining β-cell function has been shown to occur even in advance of IGT. Insulin sensitivity (by euglycaemic insulin clamp) and insulin secretion rate (by oral glucose tolerance test) were measured in 188 subjects [19 lean NGT (body mass index [BMI] < 25), 42 obese NGT, 22 BMI-matched impaired glucose tolerance [IGT], and 105 BMI matched Type 2 diabetes]. Within the NGT range (with fasting glucose ranging from 4.7 to 6.0 mmol/L and 2-h glucose ranging from 4.1 to 7.7 mmol/L), β-cell glucose sensitivity declined by 50–70%, whereas insulin sensitivity decreased by only 20%. Overt Type 2 diabetes is associated with a further reduction in insulin sensitivity as well as β-cell glucose sensing. Link to next slide: What drives β-cell decline? Reference Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.
- #19 Insulin resistance and β-cell decline are at the centre of disease progression in Type 2 diabetes CORE SLIDE As insulin resistance increases, increasing levels of FFA and glucose concentrations leads to a declining β-cell function due to the effects of glucotoxicity and lipotoxicity.1-3 This decline in β-cell function leads to further increases in glucose concentrations as the β-cells can no longer compensate for the insulin resistance.4,5 The toxic effects of the increasing glucose levels drives further decline in β-cell function, leading to disease progression.2 This circle of events, driven by increasing insulin resistance and declining β-cell function, continues to spiral out of control, leading to hyperglycaemia and Type 2 diabetes.5 Link to next slide: So how does Type 2 diabetes progress over time? References Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360–372. Kahn SE. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 4047–4058. Stumvoll M et al. Lancet 2005; 365: 1333–1346. DeFronzo RA. Diabetes 1988; 37: 667–687. Kahn SE. Am J Med 2000; 108: 25–85.
- #32 Les récepteurs adipoR1 et R2 s’expriment aussi dans paroi vasculaire,plaque athérome, C.musculaires lisses, C. endothéliales,macrophages mais aussi Cellules béta
- #33 In vitro, sur hépatocytes, normalisation de glycémie seulement si insuline dans le milieu
- #35 Adverse cardiometabolic effects of products of adipocytes This slide shows a more complete list of the bioactive substances secreted by adipocytes, that modulate insulin resistance and cardiovascular risk. Lyon CJ, Law RE, Hsueh WA. Minireview: adiposity, inflammation, and atherogenesis. Endocrinology 2003;144:2195-200. Trayhurn P, Wood IS. Adipokines: inflammation and the pleiotropic role of white adipose tissue. Br J Nutr 2004;92:347-55. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet. 2005;365:1415-28.
- #36 D’autres auteurs se sont intéressés, dans la même étude, à la survenue de diabète de type de type 2 au cours du suivi de 8 ans de cette cohorte parmi les 43 581 femmes non diabétiques et sans autre pathologie chronique majeure pour lesquelles le périmètre abdominal avait été mesuré. Ici le périmètre abdominal a été distribué en septiles. 702 cas de DT2 se sont déclarés au cours du suivi et on constate que le RR ajusté de survenue de DT2 est lié à l’augmentation du périmètre abdominal. Le RR par septile comparé au 1er septile est significatif dès le 3° septile et l’analyse de la « tendance » montre une significativité globale pour l’augmentation du RR de DT2 avec l’augmentation du périmètre abdominal.
- #37 On a pensé que le taux sanguin était corrélé négativement à la masse corporelle, mais il était nécessaire d’approfondir cette hypothèse. Ainsi dans cette étude portant sur 190 sujets en bonne santé, on a mesuré l’adiponectinémie chez des sujets non obèses et chez des sujets obèses que l’on a réparti en 2 catégories selon la quantité de tissu adipeux viscéral. On constate que les patients obèses mais avec une quantité normale de tissu adipeux viscéral, le taux d’adiponectine est au même niveau que chez les patients non obèses. En revanche, le taux d’adiponectine des patients obèses avec une quantité importante de tissu adipeux viscéral est significativement diminué. Le taux d’adiponectine est donc bien négativement corrélé avec la quantité de tissu adipeux viscéral.
- #42 β-cell decline starts early As with insulin resistance, declining β-cell function has been shown to occur even in advance of IGT. Insulin sensitivity (by euglycaemic insulin clamp) and insulin secretion rate (by oral glucose tolerance test) were measured in 188 subjects [19 lean NGT (body mass index [BMI] < 25), 42 obese NGT, 22 BMI-matched impaired glucose tolerance [IGT], and 105 BMI matched Type 2 diabetes]. Within the NGT range (with fasting glucose ranging from 4.7 to 6.0 mmol/L and 2-h glucose ranging from 4.1 to 7.7 mmol/L), β-cell glucose sensitivity declined by 50–70%, whereas insulin sensitivity decreased by only 20%. Overt Type 2 diabetes is associated with a further reduction in insulin sensitivity as well as β-cell glucose sensing. Link to next slide: What drives β-cell decline? Reference Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.
- #45 Les sulfonylurées bloquent les canaux potassiques, ce qui induit une dépolarisation de la cellule et l’ouverture des canaux calciques voltage-dépendant