DT2 PHYSIOPATH

1. Diabète de type II
Physiopathologie
HITACHE Hakim
Médecine Interne
hitachehakim@gmail.com
Formation Intensive en Diabétologie
AMPT – OASI II-février 2013

3. Avertissement :
 Ce diaporama n’est qu’un support pédagogique
destiné à l’illustration de ce cours.
 L’essentiel du cours est donc présenté sous forme
d’une conférence orale.
 Ce cours est dispensé dans le cadre d’une formation
médicale continue (FMC) sur la diabétologie à la
demande du Président de l’AMPT, Monsieur
BENAOUDA Mohamed.
 Je déclare aussi qu’il n’existe aucun conflit d’intérêt
concernant cette présentation.

4. MECANISME DU DT 1
Trop Facile !

6. Variant CBV1 de la famille des
entérovirus “coksackie B”
Les Virus coksackies B semblent
impliquées dans la genèse du
diabète de type 1 auto-immun.
Ce qui ouvre la voie à la vaccination
selon des chercheurs Finlandais

7. MECANISME DES DT 2
Pas Facile !

8. Ce qui est simple est faux,
ce qui est complexe est
incompréhensible !
Ce n’est pas de moi…

9. LA SCENE DE CRIME
L’enquête de police:
- 18

12. Glucagon
Insuline
Cellule β
Glucose GLUT
(transporteur
du Glucose)
Déficit insulinique Insulino-résistance
Îlot de Langherans
GlucagonGlucagon

13. 0
20
40
60
80
100
−10 −9 −8 −7 −6 −5 −4 −3 −2 −1 0 1 2 3 4 5 6
Years
β-CellFunction(%β)
UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Diabetes. 1995;44:1249-1258.
Insulin reserve
Datation de la mort :

14. 0
50
100
150
200
250
-10 -5 0 5 10 15 20 25 30
Années de DS
Fonctionβ(%)
Insulino Résistance
Insulinosecrétion
ß Cell Function
Années d’insulinorésist
avant le diagnostic
Qui est entré en premier ?

15. La capacité de réponse des cellules β diminue bien avant le stade
d’intolérance glucidique :
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
4 10 16 22 24
Percentagedecrease
2-h plasma glucose (mmol/L)
6 8 12 14 18 20
NGT IGT
β-cell
response
(DI)
Insulin
sensitivity
(IR)
T2D

16. Il y a des traces de violence
avant la mort

17. L’Insulinorésistance et le
dysfonctionnement des
cellules sont 2 portes d’entrée
dans le cercle vicieux du
diabète

18. Insulino- résistance
AGL
Declin
de la
fonction
β -cellulaire
Augmentation
de la
glycémie
Hyperglycémie
progression
de la
maladie
Perte du contrôle
glycémique

19. Première Piste:
L’Insulinorésistance

20. Récepteur Insuline / IGF1
2 Sous-unités α
2 Sous-unités β
Tyrosine kinase IRS-1
IRS-2
IRS-3
IRS-4
Facteurs génétiquesFacteurs génétiques
PI3-KPI3-K
MAPMAPkinasekinase
Insuline
GAB-1
Phosphorylation
Facteurs acquis

21. les facteurs acquis :les facteurs acquis :
 Facteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in uteroFacteurs acquis in utero : RCIU / malnutrition in utero
 Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.Facteurs physiologiques : Âge, grossesse.
 Facteurs environnementaux :Facteurs environnementaux : Alimentation,Alimentation,
Sédentarité,Sédentarité, Obésité.Obésité.
 Facteurs pathologiques :Facteurs pathologiques : Stress, infections, Corticoïdes,Stress, infections, Corticoïdes,
adrénaline,adrénaline, Hyperglycémie chronique***,Hyperglycémie chronique***,
Hyperlipémie, et les cytokines.Hyperlipémie, et les cytokines.

22. Mécanismes d’action :Mécanismes d’action :
 DDim.im. nombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinismenombre de récepteurs de l’insuline / hyperinsulinisme
(down regulation) = rôle mineur(down regulation) = rôle mineur
 anomalie fonctionnelle du récepteuranomalie fonctionnelle du récepteur
(déficit d’activation de la tyrosine kinase).(déficit d’activation de la tyrosine kinase).
 anomalies post-récepteur :anomalies post-récepteur :
- défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase.- défaut d’activation des IRS-1 et 2, PI 3 kinase.
- diminution du nombre de- diminution du nombre de transporteurs GLUT 4transporteurs GLUT 4
- défaut d’activation de la glycogène synthase- défaut d’activation de la glycogène synthase
musculaire.musculaire.

23. i
IRS1
PI3-KPI3-K
GLUT 4
Métabolisme glucidique
(Glycogène synthase,
Hexokinase …)

24. les facteurs génétiques :les facteurs génétiques :
1. Polymorphisme des IRS
2. Mutations du récepteur (Très rares)

25. Rôle des
Acides Gras Libres
dans L’Insulinorésistance

26. ******Randle (1963) : In vitroRandle (1963) : In vitro
 captation du Glucose en présence d’AGL en excès.captation du Glucose en présence d’AGL en excès.
compétition ?compétition ?
 en fait, défaut de GLUT4 en surfaceen fait, défaut de GLUT4 en surface
****** [aug.[aug. AGLAGL ]] sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).sur tout le nycthémère dans le DII (Reaven).
******Corrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire enCorrélation forte entre IR et contenu intramyocytaire en
triglycéridestriglycérides : X 6 dans DII: X 6 dans DII
Des faits troublants !

27. i
IRS1
PI3-KPI3-K
GLUT 4
Métabolisme glucidique
(Glycogène synthase,
Hexokinase …)
Acides Gras Libres
 Citrate
Acyl-CoA
Cytokines
Malonyl-CoA
TG

28. 1.1. Activation de la phosphorylation du substrat majeur duActivation de la phosphorylation du substrat majeur du
récepteur de l’Insuline,récepteur de l’Insuline, IRS1IRS1 > , PI3 Kinase > ( transport du> , PI3 Kinase > ( transport du
Glucose.Glucose.
2.2. L’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne uneL’excès d’oxydation des AGL dans le muscle entraîne une
accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate :accumulation d’ATP, d’Acétyl-CoA et de citrate :
> Inhibition de l’oxydation du Glucose> Inhibition de l’oxydation du Glucose
(, PFK > & G6Ph > , Hexokinase)(, PFK > & G6Ph > , Hexokinase)
3.3. L’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteursL’oxydation des AGL par le foie fournit les co-facteurs
nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).nécessaires à la Néo-glucogénèse (ATP, NADH, Acétyl-CoA).
4.4. des effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique dedes effets inhibiteurs de l’insuline / production hépatique de
glucoseglucose..

29. FoieFoie
 Acides Gras Libres
↑Cofacteurs (NADH,ATP,Acétyl-CoA)
Néoglucogénèse
Inhibition de
l’oxydation
du glucose
IRS1
 Signal insulinique
 GLUT
(tissu hépatique,adipeux,musculaire)
Dyslipidémie (↓HDL, ↑VLDL) TA
↑ ATP, Acétyl-CoA, Citrate
 ADIPONECTINE
IL-6, TNF α, Résistine

30. L’ ADIPONECTINE,
découverte en 1995découverte en 1995
Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.Molécule de type cytokine produite par les adipocytes.
L’Arme du crime :

31.  AdiponectineAdiponectine
(trimères/multimères)(trimères/multimères)
FoieFoie
AdipoR1AdipoR1
AdipoR2AdipoR2 AMP kinaseAMP kinase
-- Production GlucoseProduction Glucose
--Oxydation lipidiqueOxydation lipidique
--TriglycéridesTriglycérides
- Stimule la captation- Stimule la captation
de Glucosede Glucose
--Oxydation lipidiqueOxydation lipidique
--TriglycéridesTriglycérides
AMP kinaseAMP kinase
IRIRIRS1IRS1
MuscleMuscle
Rôle de L’ ADIPONECTINE,

32. Facteurs génétiques
(chromosome 3)
Facteurs d’environnement :
Régime hyperlipidique,
sédentarité
Hypo-Adiponectinémie
InsulinoRésistance
Dyslipidémie HTA
DT2

33. Le Tissu Adipeux
Le Commanditaire :

34. Adipose
tissue
 IL-6
 Adiponectine
 Leptine
 TNFα
 Adipsine
(Complement D )
 Plasminogen
activator inhibitor-1
(PAI-1)
 Resistine
 Acides gras libres
 Insuline
 Angiotensinogène
 Lipoproteine lipase
 Acide lactique
Inflammation
diabete de type 2
Hypertension
Troubles lipidiques
Thrombose
Athérosclérose

37. Entracte !!!

38. Deuxième Piste:
Le Déficit insulinique

39. Déficit relatif (?)
Insulinorésistance
Déficit absolu
réduction du pool β insulaire

40. JP Haulot
01/04
la carence en insuline précède la
découverte du DII (étude UKPDS n°16) :
Diagnostic du diabète
100%
40 - 50%

41. La capacité de réponse des cellules β diminue bien avant le stade
d’intolérance glucidique :
Adapted from Ferrannini E et al. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 493–500.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
4 10 16 22 24
Percentagedecrease
2-h plasma glucose (mmol/L)
6 8 12 14 18 20
NGT IGT
β-cell
response
(DI)
Insulin
sensitivity
(IR)
T2D

42.  Facteurs génétiques.Facteurs génétiques.
 Facteurs acquis.Facteurs acquis.

43.  Les Formes MonogéniquesLes Formes Monogéniques sont rares :sont rares :
 Les MODY : - Glucokinase (MODY 2)Les MODY : - Glucokinase (MODY 2)
- HNF 4a (MODY 1)- HNF 4a (MODY 1)
- HNF 1a (MODY 3)- HNF 1a (MODY 3)
- HNF 1b (MODY 5)- HNF 1b (MODY 5)
 Les cytopathies mitochondrialesLes cytopathies mitochondriales
 Les Formes PolygéniquesLes Formes Polygéniques sont les plus fréquentessont les plus fréquentes
 Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…)Les gènes de susceptibilité (canaux potassiques, PPARs…)
 ≠≠ Diabète type I lent (LADA)Diabète type I lent (LADA)
2 à 5 %2 à 5 %
0,5 à 2 %0,5 à 2 %
5 à 10 %5 à 10 %
Les facteurs génétiques :

44. Glucose
GLUT 2
Le glucose stimule la sécrétion d’insuline par la cellule β :
Ca++
ATP
K+ K+ K+ K+
dépolarisation
K+
Canal potassique ATP dépendant / SURCanal potassique ATP dépendant / SUR
Dégranulation de l’insulineDégranulation de l’insuline
cellule β
K+
Parmi les gènes de susceptibilité, des mutations desParmi les gènes de susceptibilité, des mutations des canauxcanaux
potassiquespotassiques ont été retrouvées dans le DII :ont été retrouvées dans le DII :
UCP2
-

45. 1.Place du diabète gestationnel et du RCIU
2.Place de l’Amyloïdose *
3.Place des AGL***
4.4.Place de l’hyperglycémie chronique***Place de l’hyperglycémie chronique***
Les facteurs acquis :

46. L’hyperglycémie maternelle augmente le risque de DT2
La malnutrition fœtale (carence protéique ou
hypovascularisation placentaire) sélectionne un phénotype
d’épargne, « thrifty phenotype ».
 dysfonction mitochondriale des ÇbÇb ,
 production de ROS intra-mitochondriaux
 diminution de la masse β insulaire ?
Place du diabète gestationnel
et du RCIU chez le fœtus:

47.  La dégénérescence hyaline fut décrit dès 1901 … mais
décrite seulement en 1986-88.
 Le dépôt amyloïde est retrouvé chez 90% des DII !
 C’est une protéine b cellulaire coproduite avec l’insuline.
 En quantité excessive (hyperinsulinisme)… elle précipite >
dégénérescence hyaline >
Apoptose.
Place de l’Amyloïdose

48. - 18

49. - 18

50. Dépôt amyloïde

51. Dépots amyloïdes
ILOT DE DIABETIQUE
ILOT DE SUJET SAIN

52. 1.1. A court terme, Les AGLA court terme, Les AGL potentialisentpotentialisent la sécrétionla sécrétion
2.2. A long terme, ilsA long terme, ils inhibentinhibent la sécrétion d’insulinela sécrétion d’insuline
(anomalie fonctionnelle):(anomalie fonctionnelle):
3.3. L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire ;L’accumulation de TG et AGL intra-cellulaire ;
apoptoseapoptose desdes Çb .Çb .
Place des AGL :
LIPOTOXICITE

53. 1.1. L’Hyperglycémie aïgue stimule laL’Hyperglycémie aïgue stimule la
sécrétion d’insuline.sécrétion d’insuline.
2.2. L’Hyperglycémie chronique, auL’Hyperglycémie chronique, au
contraire la diminue .contraire la diminue .
3.3. ApoptoseApoptose à long terme desà long terme des Çb .Çb .
Place de l’hyperglycémie chronique :Place de l’hyperglycémie chronique :
GlucotoxicitéGlucotoxicité

54. Une troisième piste ,
LES INCRETINES !

55. Les Incrétines (GIP,GLP-1, CCK):Les Incrétines (GIP,GLP-1, CCK):
1.1. Ç K (duodénum)Ç K (duodénum) ⇒⇒ GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide)GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide)
2.2. Ç L (jéjunum-iléon)Ç L (jéjunum-iléon) ⇒⇒ GLP-1 (glucagon like-peptide-1)GLP-1 (glucagon like-peptide-1)
Stimule insulinosécrétion / glucose
Supprime la sécrétion de Glucagon post-prandial
Réduit la prise alimentaire
Ralenti la vidange gastrique

56. Glucose
Tissu adipeux
Grêle
Estomac
Foie
Sulphonylurées et
glinides
Biguanides
Muscle
PancreasInsuline
Inhibiteurs de l’α-glucosidase
Glitazones
GLP1 et inhibiteurs DDPIV
De la physiopathologie découle les principaux
modes d’action des A.D.O. :

57. Rien oublié …

58. Anomalies de sécrétion du glucagon
 Il existe une hyperglucagonémie relative dans le
DT2 qui reflète une anomalie de la régulation de la
fonction des cellules α. L’inhibition de la sécrétion
de glucagon en réponse à l’hyperglycémie est
inférieure à la normale. L’altération de la sécrétion
de glucagon est précoce et précède l’apparition du
DT2

59. CONCLUSION
Il faut bien conclure !
Il n’y a pas un diabète
mais des diabètes.

60. Notre Bilan des courses :
 DT1 Auto-immun.
 DTSII « Diabésité » 2/3 des DTII,
facteurs environnementaux.
 DTSIII toutes les formes génétiques,
1/3 des DTII.

61. Le DTSII ou « Diabésité »
 La sur bouffe notamment des
graisses
 La mal bouffe des graisses huile de
PALME (végétale!)
 La sur bouffe des sucres rapides
(boissons)
 La mal bouffe des sucres notamment
du FRUCTOSE (rien à voir avec celui
des fruits)

62. L’effet NICOTINE
Ac. Palmitique, Fructose…
Action sur le SNC
Diminution de la volonté
Grignotage
Addiction