Serfaty l hcv obdiabinsulin 2014

O
HCV, obé sité , diabè te et
insulinoré sistance
Lawrence Serfaty
Service d’Hé patologie
Saint-Antoine
UMR-S 938
UPMC
Plan
•

Dé finitions: syndrome mé tabolique,
insulinoré sistance, NASH

•
•
•
•

VHC et sté atose
VHC et diabè te
Fibrogé nè se et facteurs mé tabolique
Traitement antiviral
Le syndrome
mé tabolique
Dé finition IDF 2005
Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F
et au moins deux critères:
• TG ≥ 1,7 mmol/l
• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F
• TA ≥ 130/85 ou traitement
• G à jeun ≥ 5,6 mmol/l ou D2T

Alberti Lancet 2005
Ré partition de la population adulte par
niveau d’IMC en 2006

USA

Pas de
surpoids
58,4%

Source:
Trust for
America's
Health 2005

Surpoids
29,2 %

24%

60%

Obé sité
modé ré e 11,6 %

53,5%
29,2%

9,4%

4,9%
Moins de 18,5

Obé sité
12,4 %

18,5 à 24,9

25,0 à 29,9

30,0 à 34,9

3%
Obé sité
massive

2,2%

0,8%

35,0 à 39,9

40,0 ou plus

Obé sité et surpoids : 41,6
%
Enquête ObEpi 2006
Progression de l'obé sité depuis
1997
1997 : 8,2 %

+ 17%

2000 : 9,6 %
+ 17,7
2003 : 11,3 % %

2006 : 12,4 %

+ 9,7%

Augmentation moyenne relative de l’obésité
par an = + 5,7 %

Enquête ObEpi 2006
Evolution du tour de taille depuis 1997
Hommes

Femme
1997 90,5 cm
79,2 s
cm
+ 1,2 cm
+ 1,9 cm
2000 91,7 cm
81,1 cm
+ 0,8 cm
+ 1,2 cm
2003 92,5 cm
82,3 cm
2006 92,9 cm + 0,4 cm 83,7 cm + 1,4 cm

en 9 ans

, 4 cm
2

en 9 ans

, 5 cm
4

Enquête ObEpi 2006
La ré sistance à l’insuline :
dé finition et é valuation

•

Dé finition : diminution de la ré ponse à l ’insuline
 soit ré ponse biologique normale requé rant une quantité
d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyperinsulinisme).
 soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie
(intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies
é levé es).

•

Situation fré quente :
 syndrome mé tabolique, obé sité andro ï de, diabè te de
type 2

•

Elle est dé tecté e par :
 Hyperinsuliné mie en regard de la
glycé mie
normoglycé mie ou intolé rance au glucose)

•

(si

Elle est mesuré e rarement par les mé thodes de
ré fé rence:
 Clamp euglycé mique hyperinsulinique
Evaluation
Formules simples mais grossiè res
•
•

Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à
jeun
Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance
HOMA:
Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5
ré sistance à l’insuline si > 3

•

Quantitative Insulin Check Index QUICKI :
1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])

HGPO : Bon compromis
•
•
•

Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vements
de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de
l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)
Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]
Bien corré lé e au clamp
Sté atose non alcoolique (NAFLD)
Dé finition

•

Stéatose hépatique :
accumulation intrahépatocytaire
de triglycérides

•

Stéato-hépatite Non Alcoolique
(NASH) : Stéatose + lésions
nécrotico-inflammatoire
(10 à 20 % des cas)

•

1ère cause: obésité

•

Elément du syndrome d’insulinorésistance

Marchesini Hepatology 2003
Prévalence dans la population générale: US

Stéatose: 46%

NASH: 12%

Cirrhose: 3%
Williams CD et al, Gastroenterology 2011
Physiopathologie
du syndrome
mé tabolique
HCV, sté atose et insulinoresistance:
une relation complexe
HCV

Sté atose

Insulinoré sistance

Syndrome mé tabolique
Pré valence de la sté atose dans
l’hé patite C et dans les autres
hé patopathies
n
Bach
Lefkowitch
Czaja
Serfaty
Rozario

50
161
60
100
127

HCV
72 %
69 %
52 %
76%
62%

* Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease

Té moins*
19 %
43 %
22 %
20%
50%
Facteurs indé pendants associé s à la
sté atose
N=3068

OR

95%IC

Genotype 3

4.24

3.38-5.34

Diabè te

1.62

1.15-2.3

Alcool

1.41

1.09-1.83

BMI

1.12

1.10-1.15

Age

1.02

1.01-1.03
Leandro et al, Gastroenterology 2006
La sté atose est corré lé e au degré
d ’insulinoré sistance chez les patients
gé notype 1

Fartoux et al Gut 2005
La sté atose est corré lé e à la charge
virale chez les patients gé notype 3

Fartoux et al Gut 2005
Ré gression de la sté atose aprè s é radication
virale chez les patients gé notype 3

Kumar et al, Hepatology 2002
Inhibition de l’activité microsomal triglyceride
transfer protein (MTTP) chez la souris
transgé nique exprimant la proté ine core du
VHC
TG
Assembly

Apo B
+

MTTP

HCV core

Impaired VLDL secretion
Intracytoplasmic TG storage
Steatosis
Perlemuter et al. FASEB J 2002.
Deux types de sté atose dans
l’hé patite C
Sté atose
mé tabolique
Insulinoré sistance
Surpoids

HCV

Surpoids

Sté atose virale
(viré mie)

Diabète

Stéatose

Alcool

Genotype 3

Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003
Sté atose et polymorphismes
gé né tiques
Auteurs

Nombre
patients

Type sté atose

Polymorphismes

Tillmann

325

Gé notype 1

IL28B

Trépo

537

Gé notypes non 3

PNPLA3

Valenti

325 + 494

Gé notypes non 3

PNPLA3

Ohnishi

153

Gé notype 1b

IL28B

Clark

972

Gé notype 1

IL28B, PNPLA3

Cai

626

Gé notypes non 3

PNPLA3, IL28B, PPARg

Gé notype 3

MTTP

Tillmann HL, J Hepatol 2011
Valenti L, Hepatology 2011
Clark PJ, Dig Dis Sci 2012

Trepo E, Hepatology 2011
Ohnishi M, J Gastroenterol 2012
Cai T, J Hepatol 2011
NASH et hé patite C

•

278 patients, une hé patite C prouvé e
histologiquement:




HCV
HCV
HCV

seul = 57%
+ sté atose = 34%
+ NASH = 9%

Bedossa P et al, Hepatology 2007
Insulin resistance and steatosis
according to genotype

VASH
(Viral Associated Steato-Hepatitis)

Bedossa P et al, Hepatology 2007
Types de sté atose en fonction du
gé notype
Non genotype 3
Unclassified

Genotype 3
Unclassified

Viral

Metabolic
Metabolic

Viral

Poynard et al, Hepatology 2001
Deux types de sté atose dans
l’hé patite C
?

Sté atose
mé tabolique
Insulinoré sistance
Surpoids
Surpoids

Sté atose virale
(viré mie)

Diabète

Stéatose

Alcool

HCV

Genotype 3

Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003
Hé patite C et diabè te

170 millions
HCV +

150 millions
Diabète type 2
Pré valence du diabè te dans
l’hé patite C
N
Population é tudié e

VHC

Contrô les

100
cirrhoses

50%

9%

304
hé patopathies

24%

9%

Mason

1117
hé patites virales

21%

12%

Caronia

1232
cirrhoses virales

23,6%

9,4%

Allison
Grimber
t
Pré valence de l’infection VHC dans le
diabè te
N
Population
é tudié e
Mason
Okan
Sangiorgio
Simo

Diabè tiques

Contrô les

594 diabè te
377 thyroide

4,2%

1,6%

692 diabè te
1014 don sang

7,5%

0,1%

1514 diabè te

7,6%

-

176 diabè te
6172 don sang

11,5%

2,5%
Infection VHC et risque de diabè te
M é ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)

White DL et al, J Hepatol 2008
Infection VHC et risque de
diabè te/VHB
Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)
Insulinorésistance: HCV versus HBV
(Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)
462 patients HCV non diabè tiques: HOMA > 3 chez 32%

35 %

HOMA-IR > 3 (%)

40
30

P < 0.001

20
10

5%

0
HBV n=80 HCV n=240
Moucari et al. Gastroenterology (in press)
Insulinoré sistance chez les souris
transgeniques exprimant la proté ine core du
virus C
Insulin tolerance test

Role du TNF-α

Shintani et al. Gastroenterology 2004
L’éradication du VHC améliore
l’insulinosensibilité
PegIFN+Riba
HOMA 4
3,5
3
2,5

SVR
RR
NR

2
1,5
1
0,5
0
0

6

12

18

Month

Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
Sustained virological response reduces incidence of
onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C
2842 HCV patients treated with IFN±Riba

Araze Y, Hepatology 2009
L’insulinorésistance est génotype spécifique
Genotype 1
Genotype 3

Hui et al. Gastroenterology 2004

Moucari et al. Gastroenterology in press
Genotype specific inhibition of insulin
signaling

Pazienza et al, Hepatology 2007;45:1164-1171
Le degré d’insulinorésistance dépend de la
charge virale

Mean Serum HCV RNA (10 6 IU/ml)

145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1)
IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %)
1.98

2

P = 0.007

1,5
1

1.350
0.940

0,5
0

HOMA-IR < 2

2 < HOMA-IR < 4

HOMA-IR ≥ 4

Moucari et al. Gastroenterology in press
HCV, sté atose et insulinoresistance:
une relation complexe
HCV
Génotype 3

Sté atose

Génotype 1

Insulinoré sistance

Syndrome mé tabolique
HOMA et IL28B

Stattermayer F, J Hepatol 2012
Insulinoré sistance, sté atose et
progression de la fibrose,
carcinome hé patocellulaire
Le surpoids est facteur de risque de
fibrose
BMI 29
28
27
26
25
24
23
22
Grade 0

Grade 1

Grade 2

Fibrose

Grade 3/4

Hourigan et al. Hepatology 2001
Le diabè te est un facteur de risque de
fibrose

High glycemia

Normal glycemia

Ratziu et al. J Hepatol 2003
La sté atose mé tabolique est un
facteur de risque indé pendant de
fibrose

Hourrigan et al, Hepatology 1999
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Fartoux et al, Gut 2005

Monto et al, Hepatology 2002
Rubbia-Brandt et al, Gut 2004
Massard et al, J Hepatol 2006
Steatosis-fibrosis :
a complex relationship

Steatosis

Inflammation

Apoptosis

Insulin resistance
Stellate
cells

Oxidative stress

Cytokines

Fibrogenesis

CTGF
Probabilité de progression de
fibrose entre 2 biopsies du foie

La sté atose est un facteur
de progression de la fibrose
- n=135 hépatites minimes (≤A1F1)
- 2 biopsies à 61 mois d’intervalle
- progression fibrose = F3/F4

1

Stéatose

0.8

> 30%

0.6

10-30%

0.4

5-10%

0.2

< 5%

0
0

10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois

Fartoux et al. Hepatology 2005
NASH et fibrose

% patie nts F3-F 4

278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement
60
50
40
30
20
10
0
Non stéatose

Stéatose pure

NASH
Bedossa et al. Hepatology 2007
Sté atose + consommation d’alcool
chez le patient VHC
Progression rate of fibrosis

0.6

*

0.5

0.4
0.3
0.2
0.1
0

Alcohol

< 20g

> 20g

Steatosis

< 20g

> 20g

Steatosis>
Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002
La sé vé rité de la fibrose est
corré lé e au degré
d’insulinoré sistance
N = 600 VHC
HOMA-IR (moy±DS)

6

p<0.001

5
4.5
4
3.2

3
2.6
2

2.2
0.28
F0-F1

0.28

0.26

F2
F3
Fibrose (Metavir)

0.25 (p=0.9)
F4

Moucari R et al. EASL 2007
Perte pondé rale et fibrose chez les
patients VHC
n=19 patients VHC, BMI 30, sté atose

3

6
Stage of Fibrosis

Grade of Steatosis

3-6 mois= -6 kg

2

1

5
4
3
2
1

0

0
Pre

HOMA

4,2

Post

Pre

Post

2,5
Hickman IJ et al, Gut 2002
Impact du diabè te de type 2 sur le risque de
survenue du carcinome hé patocellulaire au
cours de l’hé patite C
4302 patient VHC traité s par interfé ron

Le diabè te é tait un facteur de risque indé pendant du stade d
Arase Y et al. Hepatology 2013
Sté atose, insulinoré sistance et
ré ponse au traitement
Facteurs mé taboliques et ré ponse
au traitement antiviral

•
•
•

BM I
Sté atose mé tabolique
Insulinoré sistance
Surpoids et ré ponse au
traitement
Odds ratio
Sexe masculin

0,35

Genotype 2/3

11,7

Cirrhose

0,15

Obé sité (BMI>30)

0,24

Bressler et al. hepatology 2003
La sté atose est un facteur de ré sistance
au traitement chez les patients gé notype
non 3
- 1428 patients traité s pendant 12 mois par IFN/PegIFN α2b + ribavirine
- sté atose > 5%: 63%
%RVS

100
90
80
70
60
Non stéatose
Stéatose

50
40
30

- 22%

20
10
0

Génotype 1

Génotype 2

Génotype 3

Poynard et al. Hepatology 2003
L’insulinoré sistance est un facteur
indé pendant de ré ponse à la
bithé rapie
% de ré ponse prolongé e

13 patients infecté s par le gé notype 1, traité s pendant 12 mois par bithé rap
70
60
50
40
30
20
10
0
HOMA<2

HOMA 2-4

HOMA>4

Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
Impact du HOMA sur la RVS:
Mé taanalyse

Deltenre et al. J Hepatol 2011
Impact du HOMA sur la RVS
Mé taanalyse

•

HOMA > ou < 2: diffé rence moyenne de taux de
SVR
 Tous gé notype: - 22,2% (IC -35,1% à -9.4%, p <0,001)
 Gé notype 1: - 11,3% (IC -22,6% à -3.4%, p =0,05).

Deltenre et al. J Hepatol 2011
Optimisation de la bithé rapie
pé gylé e par un traitement
insulinosensibilisant ?

Serfaty L. Hepato Gastro 2011
Facteurs pré dictifs trithé rapie
té lé pré vir (ADVANCE)

< vs >
40 ans

Caucasien
vs Africain

1a vs 1b

F0/2 vs F3/4

< vs >
30

Jacobson I et al. NEJM 2011
Facteurs pré dictifs trithé rapie
bocé pré vir (SPRINT-2/RESPOND-2)

Poordad et al. Gastroenterology 2012
Trithé rapie té laprevir
Ré ponse virologique en fonction du HOM A

Serfaty L et al. Gut 2012
Trithé rapie té lapré vir
Baisse de la charge virale à S4 en fonction du HOM A

Serfaty L et al. Gut 2012
En ré sumé
VHC

Génotype 3

Génotype 1
TNF-α

Résistance
bithérapie

SOCS

Stéatose

Insulinorésistance

Stress
oxydatif

CTGF

Fibrose
Diabète Type 2
En pratique
•

Recherche d’une insulinoré sistance chez le patient
VHC:
 É lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDL
 HOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPO
 Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ±
PBH

•

Correction des facteurs de risque mé tabolique
 Ré gime + exercice
 Equilibre du diabè te
Combinaisons sans interféron ≠ 90% de guérison
358 patients G1 naï fs

90 G1 ré pondeurs nuls

%RVS

Duré e tt: 8 sem

12 sem

12 sem
Kowdley K et al, AASLD 2012
Génotype 2/3: Sofosbuvir/RBV vs PEG/RBV
(FISSION)
n=499, naifs tt, 20% cirrhose

%SVR12

70

183

67

176

Lawitz E et al, NEJM 2013
L’é radication virale est associé e à un
bé né fice
hé patique, mé tabolique et…
cardiovasculaire

+

Eradication virale

Insulinorésistance
-

Diabète
Complications
cardiovasculaires
1 sur 66

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  • 1. HCV, obé sité , diabè te et insulinoré sistance Lawrence Serfaty Service d’Hé patologie Saint-Antoine UMR-S 938 UPMC
  • 2. Plan • Dé finitions: syndrome mé tabolique, insulinoré sistance, NASH • • • • VHC et sté atose VHC et diabè te Fibrogé nè se et facteurs mé tabolique Traitement antiviral
  • 3. Le syndrome mé tabolique Dé finition IDF 2005 Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F et au moins deux critères: • TG ≥ 1,7 mmol/l • HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F • TA ≥ 130/85 ou traitement • G à jeun ≥ 5,6 mmol/l ou D2T Alberti Lancet 2005
  • 4. Ré partition de la population adulte par niveau d’IMC en 2006 USA Pas de surpoids 58,4% Source: Trust for America's Health 2005 Surpoids 29,2 % 24% 60% Obé sité modé ré e 11,6 % 53,5% 29,2% 9,4% 4,9% Moins de 18,5 Obé sité 12,4 % 18,5 à 24,9 25,0 à 29,9 30,0 à 34,9 3% Obé sité massive 2,2% 0,8% 35,0 à 39,9 40,0 ou plus Obé sité et surpoids : 41,6 % Enquête ObEpi 2006
  • 5. Progression de l'obé sité depuis 1997 1997 : 8,2 % + 17% 2000 : 9,6 % + 17,7 2003 : 11,3 % % 2006 : 12,4 % + 9,7% Augmentation moyenne relative de l’obésité par an = + 5,7 % Enquête ObEpi 2006
  • 6. Evolution du tour de taille depuis 1997 Hommes Femme 1997 90,5 cm 79,2 s cm + 1,2 cm + 1,9 cm 2000 91,7 cm 81,1 cm + 0,8 cm + 1,2 cm 2003 92,5 cm 82,3 cm 2006 92,9 cm + 0,4 cm 83,7 cm + 1,4 cm en 9 ans , 4 cm 2 en 9 ans , 5 cm 4 Enquête ObEpi 2006
  • 7. La ré sistance à l’insuline : dé finition et é valuation • Dé finition : diminution de la ré ponse à l ’insuline  soit ré ponse biologique normale requé rant une quantité d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyperinsulinisme).  soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie (intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies é levé es). • Situation fré quente :  syndrome mé tabolique, obé sité andro ï de, diabè te de type 2 • Elle est dé tecté e par :  Hyperinsuliné mie en regard de la glycé mie normoglycé mie ou intolé rance au glucose) • (si Elle est mesuré e rarement par les mé thodes de ré fé rence:  Clamp euglycé mique hyperinsulinique
  • 8. Evaluation Formules simples mais grossiè res • • Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à jeun Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance HOMA: Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5 ré sistance à l’insuline si > 3 • Quantitative Insulin Check Index QUICKI : 1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)]) HGPO : Bon compromis • • • Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vements de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min) Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1] Bien corré lé e au clamp
  • 9. Sté atose non alcoolique (NAFLD) Dé finition • Stéatose hépatique : accumulation intrahépatocytaire de triglycérides • Stéato-hépatite Non Alcoolique (NASH) : Stéatose + lésions nécrotico-inflammatoire (10 à 20 % des cas) • 1ère cause: obésité • Elément du syndrome d’insulinorésistance Marchesini Hepatology 2003
  • 10. Prévalence dans la population générale: US Stéatose: 46% NASH: 12% Cirrhose: 3% Williams CD et al, Gastroenterology 2011
  • 12. HCV, sté atose et insulinoresistance: une relation complexe HCV Sté atose Insulinoré sistance Syndrome mé tabolique
  • 13. Pré valence de la sté atose dans l’hé patite C et dans les autres hé patopathies n Bach Lefkowitch Czaja Serfaty Rozario 50 161 60 100 127 HCV 72 % 69 % 52 % 76% 62% * Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease Té moins* 19 % 43 % 22 % 20% 50%
  • 14. Facteurs indé pendants associé s à la sté atose N=3068 OR 95%IC Genotype 3 4.24 3.38-5.34 Diabè te 1.62 1.15-2.3 Alcool 1.41 1.09-1.83 BMI 1.12 1.10-1.15 Age 1.02 1.01-1.03 Leandro et al, Gastroenterology 2006
  • 15. La sté atose est corré lé e au degré d ’insulinoré sistance chez les patients gé notype 1 Fartoux et al Gut 2005
  • 16. La sté atose est corré lé e à la charge virale chez les patients gé notype 3 Fartoux et al Gut 2005
  • 17. Ré gression de la sté atose aprè s é radication virale chez les patients gé notype 3 Kumar et al, Hepatology 2002
  • 18. Inhibition de l’activité microsomal triglyceride transfer protein (MTTP) chez la souris transgé nique exprimant la proté ine core du VHC TG Assembly Apo B + MTTP HCV core Impaired VLDL secretion Intracytoplasmic TG storage Steatosis Perlemuter et al. FASEB J 2002.
  • 19. Deux types de sté atose dans l’hé patite C Sté atose mé tabolique Insulinoré sistance Surpoids HCV Surpoids Sté atose virale (viré mie) Diabète Stéatose Alcool Genotype 3 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003
  • 20. Sté atose et polymorphismes gé né tiques Auteurs Nombre patients Type sté atose Polymorphismes Tillmann 325 Gé notype 1 IL28B Trépo 537 Gé notypes non 3 PNPLA3 Valenti 325 + 494 Gé notypes non 3 PNPLA3 Ohnishi 153 Gé notype 1b IL28B Clark 972 Gé notype 1 IL28B, PNPLA3 Cai 626 Gé notypes non 3 PNPLA3, IL28B, PPARg Gé notype 3 MTTP Tillmann HL, J Hepatol 2011 Valenti L, Hepatology 2011 Clark PJ, Dig Dis Sci 2012 Trepo E, Hepatology 2011 Ohnishi M, J Gastroenterol 2012 Cai T, J Hepatol 2011
  • 21. NASH et hé patite C • 278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement:    HCV HCV HCV seul = 57% + sté atose = 34% + NASH = 9% Bedossa P et al, Hepatology 2007
  • 22. Insulin resistance and steatosis according to genotype VASH (Viral Associated Steato-Hepatitis) Bedossa P et al, Hepatology 2007
  • 23. Types de sté atose en fonction du gé notype Non genotype 3 Unclassified Genotype 3 Unclassified Viral Metabolic Metabolic Viral Poynard et al, Hepatology 2001
  • 24. Deux types de sté atose dans l’hé patite C ? Sté atose mé tabolique Insulinoré sistance Surpoids Surpoids Sté atose virale (viré mie) Diabète Stéatose Alcool HCV Genotype 3 Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002 Monto et al, Hepatology 2002 Poynard et al, Hepatology 2003
  • 25. Hé patite C et diabè te 170 millions HCV + 150 millions Diabète type 2
  • 26. Pré valence du diabè te dans l’hé patite C N Population é tudié e VHC Contrô les 100 cirrhoses 50% 9% 304 hé patopathies 24% 9% Mason 1117 hé patites virales 21% 12% Caronia 1232 cirrhoses virales 23,6% 9,4% Allison Grimber t
  • 27. Pré valence de l’infection VHC dans le diabè te N Population é tudié e Mason Okan Sangiorgio Simo Diabè tiques Contrô les 594 diabè te 377 thyroide 4,2% 1,6% 692 diabè te 1014 don sang 7,5% 0,1% 1514 diabè te 7,6% - 176 diabè te 6172 don sang 11,5% 2,5%
  • 28. Infection VHC et risque de diabè te M é ta analyse é tudes ré trospectives (n=14) White DL et al, J Hepatol 2008
  • 29. Infection VHC et risque de diabè te/VHB Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)
  • 30. Insulinorésistance: HCV versus HBV (Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose) 462 patients HCV non diabè tiques: HOMA > 3 chez 32% 35 % HOMA-IR > 3 (%) 40 30 P < 0.001 20 10 5% 0 HBV n=80 HCV n=240 Moucari et al. Gastroenterology (in press)
  • 31. Insulinoré sistance chez les souris transgeniques exprimant la proté ine core du virus C Insulin tolerance test Role du TNF-α Shintani et al. Gastroenterology 2004
  • 32. L’éradication du VHC améliore l’insulinosensibilité PegIFN+Riba HOMA 4 3,5 3 2,5 SVR RR NR 2 1,5 1 0,5 0 0 6 12 18 Month Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
  • 33. Sustained virological response reduces incidence of onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C 2842 HCV patients treated with IFN±Riba Araze Y, Hepatology 2009
  • 34. L’insulinorésistance est génotype spécifique Genotype 1 Genotype 3 Hui et al. Gastroenterology 2004 Moucari et al. Gastroenterology in press
  • 35. Genotype specific inhibition of insulin signaling Pazienza et al, Hepatology 2007;45:1164-1171
  • 36. Le degré d’insulinorésistance dépend de la charge virale Mean Serum HCV RNA (10 6 IU/ml) 145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1) IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %) 1.98 2 P = 0.007 1,5 1 1.350 0.940 0,5 0 HOMA-IR < 2 2 < HOMA-IR < 4 HOMA-IR ≥ 4 Moucari et al. Gastroenterology in press
  • 37. HCV, sté atose et insulinoresistance: une relation complexe HCV Génotype 3 Sté atose Génotype 1 Insulinoré sistance Syndrome mé tabolique
  • 38. HOMA et IL28B Stattermayer F, J Hepatol 2012
  • 39. Insulinoré sistance, sté atose et progression de la fibrose, carcinome hé patocellulaire
  • 40. Le surpoids est facteur de risque de fibrose BMI 29 28 27 26 25 24 23 22 Grade 0 Grade 1 Grade 2 Fibrose Grade 3/4 Hourigan et al. Hepatology 2001
  • 41. Le diabè te est un facteur de risque de fibrose High glycemia Normal glycemia Ratziu et al. J Hepatol 2003
  • 42. La sté atose mé tabolique est un facteur de risque indé pendant de fibrose Hourrigan et al, Hepatology 1999 Adinolfi et al, Hepatology 2001 Fartoux et al, Gut 2005 Monto et al, Hepatology 2002 Rubbia-Brandt et al, Gut 2004 Massard et al, J Hepatol 2006
  • 43. Steatosis-fibrosis : a complex relationship Steatosis Inflammation Apoptosis Insulin resistance Stellate cells Oxidative stress Cytokines Fibrogenesis CTGF
  • 44. Probabilité de progression de fibrose entre 2 biopsies du foie La sté atose est un facteur de progression de la fibrose - n=135 hépatites minimes (≤A1F1) - 2 biopsies à 61 mois d’intervalle - progression fibrose = F3/F4 1 Stéatose 0.8 > 30% 0.6 10-30% 0.4 5-10% 0.2 < 5% 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois Fartoux et al. Hepatology 2005
  • 45. NASH et fibrose % patie nts F3-F 4 278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement 60 50 40 30 20 10 0 Non stéatose Stéatose pure NASH Bedossa et al. Hepatology 2007
  • 46. Sté atose + consommation d’alcool chez le patient VHC Progression rate of fibrosis 0.6 * 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 Alcohol < 20g > 20g Steatosis < 20g > 20g Steatosis> Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002
  • 47. La sé vé rité de la fibrose est corré lé e au degré d’insulinoré sistance N = 600 VHC HOMA-IR (moy±DS) 6 p<0.001 5 4.5 4 3.2 3 2.6 2 2.2 0.28 F0-F1 0.28 0.26 F2 F3 Fibrose (Metavir) 0.25 (p=0.9) F4 Moucari R et al. EASL 2007
  • 48. Perte pondé rale et fibrose chez les patients VHC n=19 patients VHC, BMI 30, sté atose 3 6 Stage of Fibrosis Grade of Steatosis 3-6 mois= -6 kg 2 1 5 4 3 2 1 0 0 Pre HOMA 4,2 Post Pre Post 2,5 Hickman IJ et al, Gut 2002
  • 49. Impact du diabè te de type 2 sur le risque de survenue du carcinome hé patocellulaire au cours de l’hé patite C 4302 patient VHC traité s par interfé ron Le diabè te é tait un facteur de risque indé pendant du stade d Arase Y et al. Hepatology 2013
  • 50. Sté atose, insulinoré sistance et ré ponse au traitement
  • 51. Facteurs mé taboliques et ré ponse au traitement antiviral • • • BM I Sté atose mé tabolique Insulinoré sistance
  • 52. Surpoids et ré ponse au traitement Odds ratio Sexe masculin 0,35 Genotype 2/3 11,7 Cirrhose 0,15 Obé sité (BMI>30) 0,24 Bressler et al. hepatology 2003
  • 53. La sté atose est un facteur de ré sistance au traitement chez les patients gé notype non 3 - 1428 patients traité s pendant 12 mois par IFN/PegIFN α2b + ribavirine - sté atose > 5%: 63% %RVS 100 90 80 70 60 Non stéatose Stéatose 50 40 30 - 22% 20 10 0 Génotype 1 Génotype 2 Génotype 3 Poynard et al. Hepatology 2003
  • 54. L’insulinoré sistance est un facteur indé pendant de ré ponse à la bithé rapie % de ré ponse prolongé e 13 patients infecté s par le gé notype 1, traité s pendant 12 mois par bithé rap 70 60 50 40 30 20 10 0 HOMA<2 HOMA 2-4 HOMA>4 Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005
  • 55. Impact du HOMA sur la RVS: Mé taanalyse Deltenre et al. J Hepatol 2011
  • 56. Impact du HOMA sur la RVS Mé taanalyse • HOMA > ou < 2: diffé rence moyenne de taux de SVR  Tous gé notype: - 22,2% (IC -35,1% à -9.4%, p <0,001)  Gé notype 1: - 11,3% (IC -22,6% à -3.4%, p =0,05). Deltenre et al. J Hepatol 2011
  • 57. Optimisation de la bithé rapie pé gylé e par un traitement insulinosensibilisant ? Serfaty L. Hepato Gastro 2011
  • 58. Facteurs pré dictifs trithé rapie té lé pré vir (ADVANCE) < vs > 40 ans Caucasien vs Africain 1a vs 1b F0/2 vs F3/4 < vs > 30 Jacobson I et al. NEJM 2011
  • 59. Facteurs pré dictifs trithé rapie bocé pré vir (SPRINT-2/RESPOND-2) Poordad et al. Gastroenterology 2012
  • 60. Trithé rapie té laprevir Ré ponse virologique en fonction du HOM A Serfaty L et al. Gut 2012
  • 61. Trithé rapie té lapré vir Baisse de la charge virale à S4 en fonction du HOM A Serfaty L et al. Gut 2012
  • 62. En ré sumé VHC Génotype 3 Génotype 1 TNF-α Résistance bithérapie SOCS Stéatose Insulinorésistance Stress oxydatif CTGF Fibrose Diabète Type 2
  • 63. En pratique • Recherche d’une insulinoré sistance chez le patient VHC:  É lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDL  HOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPO  Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ± PBH • Correction des facteurs de risque mé tabolique  Ré gime + exercice  Equilibre du diabè te
  • 64. Combinaisons sans interféron ≠ 90% de guérison 358 patients G1 naï fs 90 G1 ré pondeurs nuls %RVS Duré e tt: 8 sem 12 sem 12 sem Kowdley K et al, AASLD 2012
  • 65. Génotype 2/3: Sofosbuvir/RBV vs PEG/RBV (FISSION) n=499, naifs tt, 20% cirrhose %SVR12 70 183 67 176 Lawitz E et al, NEJM 2013
  • 66. L’é radication virale est associé e à un bé né fice hé patique, mé tabolique et… cardiovasculaire + Eradication virale Insulinorésistance - Diabète Complications cardiovasculaires

Notes de l'éditeur

  1. In a recent study, Kumar et al have studied the impact of antiviral therapy on steatosis according to genotypes and response to treatment. As you can see on these figures, patients infected with genotype 3, it means viral steatosis, had significant improvement of steatosis in case of virological response, wherea patients infected with genotype 1, it means metabolic steatosis, had no such improvement whatever the response.
  2. In favour of the interaction between HCV and apo B, Perlemuter et al have shown in transgenic mice expressing HCV core protein that microsomal triglyceride transfer protein was inhibited, leading to impaired VLDL secretion and steatosis.
  3. A number of cross sectional studies have shown that steatosis was associated with more severe fibrosis in chronic hepatitis C, independently from other risk factors.
  4. © This slide is made available for non-commercial use only. Please note that permission may be required for re-use of images in which the copyright is owned by a third party. Cumulative development rate of HCC based on the difference of (A) TAI, (B) sex, (C) diabetic state, and (D) mean HbA1c level during follow‐up in T2DM patients.
  5. This figure shows you rates of sustained virologic response according to genotypes and steatosis in our 3 studies. In the two studies with genotype 1 patients, steatosis was associated with significantly lower rate of response. In the 2 studies with genotype 2 patients, steatosis was also predictive of lower rate of response. As expected, in patients infected with genotype 3, steatosis was not predictive of the response rate. In all studies, steatosis was an independent risk factor of bad response in genotype 1 and genotype 2 patients.
  6. This figure shows you rates of sustained virologic response according to genotypes and steatosis in our 3 studies. In the two studies with genotype 1 patients, steatosis was associated with significantly lower rate of response. In the 2 studies with genotype 2 patients, steatosis was also predictive of lower rate of response. As expected, in patients infected with genotype 3, steatosis was not predictive of the response rate. In all studies, steatosis was an independent risk factor of bad response in genotype 1 and genotype 2 patients.
  7. The pathogenic link between steatosis and fibrosis could be oxidative stress. According to the two hits hypothesis, steatosis could increase the sensitivity of hepatocytes to oxidative stress, the second hit being HCV itself or environemental factors such as alcohol, dru…and therefore could favor fibrogenesis through lipid peroxidation.