1. HCV, obé sité , diabè te et
insulinoré sistance
Lawrence Serfaty
Service d’Hé patologie
Saint-Antoine
UMR-S 938
UPMC

2. Plan
•
Dé finitions: syndrome mé tabolique,
insulinoré sistance, NASH
•
•
•
•
VHC et sté atose
VHC et diabè te
Fibrogé nè se et facteurs mé tabolique
Traitement antiviral

3. Le syndrome
mé tabolique
Dé finition IDF 2005
Obésité abdominale ≥ 94 cm H, 80 cm F
et au moins deux critères:
• TG ≥ 1,7 mmol/l
• HDL < 1 mmol/l H, 1,3 mmol/l F
• TA ≥ 130/85 ou traitement
• G à jeun ≥ 5,6 mmol/l ou D2T
Alberti Lancet 2005

4. Ré partition de la population adulte par
niveau d’IMC en 2006
USA
Pas de
surpoids
58,4%
Source:
Trust for
America's
Health 2005
Surpoids
29,2 %
24%
60%
Obé sité
modé ré e 11,6 %
53,5%
29,2%
9,4%
4,9%
Moins de 18,5
Obé sité
12,4 %
18,5 à 24,9
25,0 à 29,9
30,0 à 34,9
3%
Obé sité
massive
2,2%
0,8%
35,0 à 39,9
40,0 ou plus
Obé sité et surpoids : 41,6
%
Enquête ObEpi 2006

5. Progression de l'obé sité depuis
1997
1997 : 8,2 %
+ 17%
2000 : 9,6 %
+ 17,7
2003 : 11,3 % %
2006 : 12,4 %
+ 9,7%
Augmentation moyenne relative de l’obésité
par an = + 5,7 %
Enquête ObEpi 2006

6. Evolution du tour de taille depuis 1997
Hommes
Femme
1997 90,5 cm
79,2 s
cm
+ 1,2 cm
+ 1,9 cm
2000 91,7 cm
81,1 cm
+ 0,8 cm
+ 1,2 cm
2003 92,5 cm
82,3 cm
2006 92,9 cm + 0,4 cm 83,7 cm + 1,4 cm
en 9 ans
, 4 cm
2
en 9 ans
, 5 cm
4
Enquête ObEpi 2006

7. La ré sistance à l’insuline :
dé finition et é valuation
•
Dé finition : diminution de la ré ponse à l ’insuline
 soit ré ponse biologique normale requé rant une quantité
d’insuline é levé e (normoglycé mie au prix d’un hyperinsulinisme).
 soit ré ponse biologique insuffisante pour l’insuliné mie
(intolé rance au glucose ou diabè te avec des insuliné mies
é levé es).
•
Situation fré quente :
 syndrome mé tabolique, obé sité andro ï de, diabè te de
type 2
•
Elle est dé tecté e par :
 Hyperinsuliné mie en regard de la
glycé mie
normoglycé mie ou intolé rance au glucose)
•
(si
Elle est mesuré e rarement par les mé thodes de
ré fé rence:
 Clamp euglycé mique hyperinsulinique

8. Evaluation
Formules simples mais grossiè res
•
•
Formules mathé matiques basé es sur des pré lè vements à
jeun
Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance
HOMA:
Ins (µUI/ml) x Gly (mmol/l) / 22.5
ré sistance à l’insuline si > 3
•
Quantitative Insulin Check Index QUICKI :
1 / (log [Ins (µUI/ml)] + log [Gly (mg/dl)])
HGPO : Bon compromis
•
•
•
Formules mathé matiques basé es sur les pré lè vements
de glycé mie et d’insuliné mie aux diffé rents temps de
l’HGPO (0, 30, 60, 90, 120 min)
Formule de Belfiore : 2/ [(AUC insulin x AUC glucose)+1]
Bien corré lé e au clamp

9. Sté atose non alcoolique (NAFLD)
Dé finition
•
Stéatose hépatique :
accumulation intrahépatocytaire
de triglycérides
•
Stéato-hépatite Non Alcoolique
(NASH) : Stéatose + lésions
nécrotico-inflammatoire
(10 à 20 % des cas)
•
1ère cause: obésité
•
Elément du syndrome d’insulinorésistance
Marchesini Hepatology 2003

10. Prévalence dans la population générale: US
Stéatose: 46%
NASH: 12%
Cirrhose: 3%
Williams CD et al, Gastroenterology 2011

11. Physiopathologie
du syndrome
mé tabolique

12. HCV, sté atose et insulinoresistance:
une relation complexe
HCV
Sté atose
Insulinoré sistance
Syndrome mé tabolique

13. Pré valence de la sté atose dans
l’hé patite C et dans les autres
hé patopathies
n
Bach
Lefkowitch
Czaja
Serfaty
Rozario
50
161
60
100
127
HCV
72 %
69 %
52 %
76%
62%
* Chronic hepatitis B or autoimmune liver disease
Té moins*
19 %
43 %
22 %
20%
50%

14. Facteurs indé pendants associé s à la
sté atose
N=3068
OR
95%IC
Genotype 3
4.24
3.38-5.34
Diabè te
1.62
1.15-2.3
Alcool
1.41
1.09-1.83
BMI
1.12
1.10-1.15
Age
1.02
1.01-1.03
Leandro et al, Gastroenterology 2006

15. La sté atose est corré lé e au degré
d ’insulinoré sistance chez les patients
gé notype 1
Fartoux et al Gut 2005

16. La sté atose est corré lé e à la charge
virale chez les patients gé notype 3
Fartoux et al Gut 2005

17. Ré gression de la sté atose aprè s é radication
virale chez les patients gé notype 3
Kumar et al, Hepatology 2002

18. Inhibition de l’activité microsomal triglyceride
transfer protein (MTTP) chez la souris
transgé nique exprimant la proté ine core du
VHC
TG
Assembly
Apo B
+
MTTP
HCV core
Impaired VLDL secretion
Intracytoplasmic TG storage
Steatosis
Perlemuter et al. FASEB J 2002.

19. Deux types de sté atose dans
l’hé patite C
Sté atose
mé tabolique
Insulinoré sistance
Surpoids
HCV
Surpoids
Sté atose virale
(viré mie)
Diabète
Stéatose
Alcool
Genotype 3
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003

20. Sté atose et polymorphismes
gé né tiques
Auteurs
Nombre
patients
Type sté atose
Polymorphismes
Tillmann
325
Gé notype 1
IL28B
Trépo
537
Gé notypes non 3
PNPLA3
Valenti
325 + 494
Gé notypes non 3
PNPLA3
Ohnishi
153
Gé notype 1b
IL28B
Clark
972
Gé notype 1
IL28B, PNPLA3
Cai
626
Gé notypes non 3
PNPLA3, IL28B, PPARg
Gé notype 3
MTTP
Tillmann HL, J Hepatol 2011
Valenti L, Hepatology 2011
Clark PJ, Dig Dis Sci 2012
Trepo E, Hepatology 2011
Ohnishi M, J Gastroenterol 2012
Cai T, J Hepatol 2011

21. NASH et hé patite C
•
278 patients, une hé patite C prouvé e
histologiquement:



HCV
HCV
HCV
seul = 57%
+ sté atose = 34%
+ NASH = 9%
Bedossa P et al, Hepatology 2007

22. Insulin resistance and steatosis
according to genotype
VASH
(Viral Associated Steato-Hepatitis)
Bedossa P et al, Hepatology 2007

23. Types de sté atose en fonction du
gé notype
Non genotype 3
Unclassified
Genotype 3
Unclassified
Viral
Metabolic
Metabolic
Viral
Poynard et al, Hepatology 2001

24. Deux types de sté atose dans
l’hé patite C
?
Sté atose
mé tabolique
Insulinoré sistance
Surpoids
Surpoids
Sté atose virale
(viré mie)
Diabète
Stéatose
Alcool
HCV
Genotype 3
Rubbia-Brandt et al, J Hepatol 2000
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Serfaty et al, Am J Gastoenterol 2002
Monto et al, Hepatology 2002
Poynard et al, Hepatology 2003

25. Hé patite C et diabè te
170 millions
HCV +
150 millions
Diabète type 2

26. Pré valence du diabè te dans
l’hé patite C
N
Population é tudié e
VHC
Contrô les
100
cirrhoses
50%
9%
304
hé patopathies
24%
9%
Mason
1117
hé patites virales
21%
12%
Caronia
1232
cirrhoses virales
23,6%
9,4%
Allison
Grimber
t

27. Pré valence de l’infection VHC dans le
diabè te
N
Population
é tudié e
Mason
Okan
Sangiorgio
Simo
Diabè tiques
Contrô les
594 diabè te
377 thyroide
4,2%
1,6%
692 diabè te
1014 don sang
7,5%
0,1%
1514 diabè te
7,6%
-
176 diabè te
6172 don sang
11,5%
2,5%

28. Infection VHC et risque de diabè te
M é ta analyse é tudes ré trospectives (n=14)
White DL et al, J Hepatol 2008

29. Infection VHC et risque de
diabè te/VHB
Mé ta analyse é tudes ré trospectives (n=8)

30. Insulinorésistance: HCV versus HBV
(Appariés: Age, Sexe, BMI, Inflammation and Fibrose)
462 patients HCV non diabè tiques: HOMA > 3 chez 32%
35 %
HOMA-IR > 3 (%)
40
30
P < 0.001
20
10
5%
0
HBV n=80 HCV n=240
Moucari et al. Gastroenterology (in press)

31. Insulinoré sistance chez les souris
transgeniques exprimant la proté ine core du
virus C
Insulin tolerance test
Role du TNF-α
Shintani et al. Gastroenterology 2004

32. L’éradication du VHC améliore
l’insulinosensibilité
PegIFN+Riba
HOMA 4
3,5
3
2,5
SVR
RR
NR
2
1,5
1
0,5
0
0
6
12
18
Month
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

33. Sustained virological response reduces incidence of
onset of type 2 diabetes in chronic hepatitis C
2842 HCV patients treated with IFN±Riba
Araze Y, Hepatology 2009

34. L’insulinorésistance est génotype spécifique
Genotype 1
Genotype 3
Hui et al. Gastroenterology 2004
Moucari et al. Gastroenterology in press

35. Genotype specific inhibition of insulin
signaling
Pazienza et al, Hepatology 2007;45:1164-1171

36. Le degré d’insulinorésistance dépend de la
charge virale
Mean Serum HCV RNA (10 6 IU/ml)
145 Patients: BMI < 25 kg/m2 & Fibrosis (F0-F1)
IR: 22/145 (15 %) – Genotypes 1 or 4: 21/22 (96 %)
1.98
2
P = 0.007
1,5
1
1.350
0.940
0,5
0
HOMA-IR < 2
2 < HOMA-IR < 4
HOMA-IR ≥ 4
Moucari et al. Gastroenterology in press

37. HCV, sté atose et insulinoresistance:
une relation complexe
HCV
Génotype 3
Sté atose
Génotype 1
Insulinoré sistance
Syndrome mé tabolique

38. HOMA et IL28B
Stattermayer F, J Hepatol 2012

39. Insulinoré sistance, sté atose et
progression de la fibrose,
carcinome hé patocellulaire

40. Le surpoids est facteur de risque de
fibrose
BMI 29
28
27
26
25
24
23
22
Grade 0
Grade 1
Grade 2
Fibrose
Grade 3/4
Hourigan et al. Hepatology 2001

41. Le diabè te est un facteur de risque de
fibrose
High glycemia
Normal glycemia
Ratziu et al. J Hepatol 2003

42. La sté atose mé tabolique est un
facteur de risque indé pendant de
fibrose
Hourrigan et al, Hepatology 1999
Adinolfi et al, Hepatology 2001
Fartoux et al, Gut 2005
Monto et al, Hepatology 2002
Rubbia-Brandt et al, Gut 2004
Massard et al, J Hepatol 2006

43. Steatosis-fibrosis :
a complex relationship
Steatosis
Inflammation
Apoptosis
Insulin resistance
Stellate
cells
Oxidative stress
Cytokines
Fibrogenesis
CTGF

44. Probabilité de progression de
fibrose entre 2 biopsies du foie
La sté atose est un facteur
de progression de la fibrose
- n=135 hépatites minimes (≤A1F1)
- 2 biopsies à 61 mois d’intervalle
- progression fibrose = F3/F4
1
Stéatose
0.8
> 30%
0.6
10-30%
0.4
5-10%
0.2
< 5%
0
0
10 20 30 40 50 60 70 80 90 Mois
Fartoux et al. Hepatology 2005

45. NASH et fibrose
% patie nts F3-F 4
278 patients, une hé patite C prouvé e histologiquement
60
50
40
30
20
10
0
Non stéatose
Stéatose pure
NASH
Bedossa et al. Hepatology 2007

46. Sté atose + consommation d’alcool
chez le patient VHC
Progression rate of fibrosis
0.6
*
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Alcohol
< 20g
> 20g
Steatosis
< 20g
> 20g
Steatosis>
Serfaty et al, Am J Gastroenterol 2002

47. La sé vé rité de la fibrose est
corré lé e au degré
d’insulinoré sistance
N = 600 VHC
HOMA-IR (moy±DS)
6
p<0.001
5
4.5
4
3.2
3
2.6
2
2.2
0.28
F0-F1
0.28
0.26
F2
F3
Fibrose (Metavir)
0.25 (p=0.9)
F4
Moucari R et al. EASL 2007

48. Perte pondé rale et fibrose chez les
patients VHC
n=19 patients VHC, BMI 30, sté atose
3
6
Stage of Fibrosis
Grade of Steatosis
3-6 mois= -6 kg
2
1
5
4
3
2
1
0
0
Pre
HOMA
4,2
Post
Pre
Post
2,5
Hickman IJ et al, Gut 2002

49. Impact du diabè te de type 2 sur le risque de
survenue du carcinome hé patocellulaire au
cours de l’hé patite C
4302 patient VHC traité s par interfé ron
Le diabè te é tait un facteur de risque indé pendant du stade d
Arase Y et al. Hepatology 2013

50. Sté atose, insulinoré sistance et
ré ponse au traitement

51. Facteurs mé taboliques et ré ponse
au traitement antiviral
•
•
•
BM I
Sté atose mé tabolique
Insulinoré sistance

52. Surpoids et ré ponse au
traitement
Odds ratio
Sexe masculin
0,35
Genotype 2/3
11,7
Cirrhose
0,15
Obé sité (BMI>30)
0,24
Bressler et al. hepatology 2003

53. La sté atose est un facteur de ré sistance
au traitement chez les patients gé notype
non 3
- 1428 patients traité s pendant 12 mois par IFN/PegIFN α2b + ribavirine
- sté atose > 5%: 63%
%RVS
100
90
80
70
60
Non stéatose
Stéatose
50
40
30
- 22%
20
10
0
Génotype 1
Génotype 2
Génotype 3
Poynard et al. Hepatology 2003

54. L’insulinoré sistance est un facteur
indé pendant de ré ponse à la
bithé rapie
% de ré ponse prolongé e
13 patients infecté s par le gé notype 1, traité s pendant 12 mois par bithé rap
70
60
50
40
30
20
10
0
HOMA<2
HOMA 2-4
HOMA>4
Romero-Gomez et al. Gastroenterology 2005

55. Impact du HOMA sur la RVS:
Mé taanalyse
Deltenre et al. J Hepatol 2011

56. Impact du HOMA sur la RVS
Mé taanalyse
•
HOMA > ou < 2: diffé rence moyenne de taux de
SVR
 Tous gé notype: - 22,2% (IC -35,1% à -9.4%, p <0,001)
 Gé notype 1: - 11,3% (IC -22,6% à -3.4%, p =0,05).
Deltenre et al. J Hepatol 2011

57. Optimisation de la bithé rapie
pé gylé e par un traitement
insulinosensibilisant ?
Serfaty L. Hepato Gastro 2011

58. Facteurs pré dictifs trithé rapie
té lé pré vir (ADVANCE)
< vs >
40 ans
Caucasien
vs Africain
1a vs 1b
F0/2 vs F3/4
< vs >
30
Jacobson I et al. NEJM 2011

59. Facteurs pré dictifs trithé rapie
bocé pré vir (SPRINT-2/RESPOND-2)
Poordad et al. Gastroenterology 2012

60. Trithé rapie té laprevir
Ré ponse virologique en fonction du HOM A
Serfaty L et al. Gut 2012

61. Trithé rapie té lapré vir
Baisse de la charge virale à S4 en fonction du HOM A
Serfaty L et al. Gut 2012

62. En ré sumé
VHC
Génotype 3
Génotype 1
TNF-α
Résistance
bithérapie
SOCS
Stéatose
Insulinorésistance
Stress
oxydatif
CTGF
Fibrose
Diabète Type 2

63. En pratique
•
Recherche d’une insulinoré sistance chez le patient
VHC:
 É lé ments du syndrome mé tabolique: TT, TA, G, TG, HDL
 HOMA, QUICKI: insuliné mie ajeun ± HGPO
 Sté atose: é chographie, scanner, steatotest, NASH test, ±
PBH
•
Correction des facteurs de risque mé tabolique
 Ré gime + exercice
 Equilibre du diabè te

64. Combinaisons sans interféron ≠ 90% de guérison
358 patients G1 naï fs
90 G1 ré pondeurs nuls
%RVS
Duré e tt: 8 sem
12 sem
12 sem
Kowdley K et al, AASLD 2012

65. Génotype 2/3: Sofosbuvir/RBV vs PEG/RBV
(FISSION)
n=499, naifs tt, 20% cirrhose
%SVR12
70
183
67
176
Lawitz E et al, NEJM 2013

66. L’é radication virale est associé e à un
bé né fice
hé patique, mé tabolique et…
cardiovasculaire
+
Eradication virale
Insulinorésistance
-
Diabète
Complications
cardiovasculaires