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Maladie cœliaque et sensibilité
au gluten non cœliaque
Pr Nawal Kanouni
Hépato-gastroentérologue
www.hepatogastroenenterologie-rabat.ma
Désordres liés au Gluten
Qu’est-ce qu’est la maladie cœliaque?
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Touchant tous les âges de la vie 2 pics de fréquence :
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Formes latentes et silencieuses
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La fréquence de la maladie cœliaque serait-elle sous estimée?
Alimentary Pharmacology & Therapeutics
Volume 38, Issue 3, pages 226-245, 18 JUN 2013 DOI: 10.1111/apt.12373
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apt.12373/full#apt12373-fig-0001
Importance des formes familiales: RR 10 /population générale
Concordance
Parent au 1er degré : 10%
Jumeaux : 75%
Autosomique dominante à pénétrance incomplète
Patients cœliaques HLA DQ2/DQ8 90-99% 97,8 % Maroc
Patients non cœliaques DQ2/DQ8 30% 30,6% Maroc
VPN DQ2-DQ8- pour la maladie cœliaque de 99%
La maladie cœliaque est une maladie génétique
Arq Bras Cir Dig. 2015 Jul-Sep; 28(3): 183–185.
doi: 10.1590/S0102-67202015000300009
DQ2 dans plus de 83% et DQ8 dans 13,6% au Maroc
L’histoire familiale augmente le risque de développer la maladie
cœliaque chez les sujets HLA DQ2/DQ2
Carin Andrén Aronsson, Pediatrics. 2015 Feb; 135(2): 239–245.doi: 10.1542/peds.2014-1787
Risque génétique cumulé de survenue de maladie cœliaque
Rôle de l’environnement
Allaitement maternel et âge d’introduction du gluten
(A. Carlsson, Scand J Gastroenterol 2006)
Infections virales (rotavirus)?
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Adenovirus type 12, VHC,
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Stene LC, Am J Gastroenterol 2006
Plot, L. et al. Ann. NY Acad. Sci. 1173, 670–674 2009
After breast-feeding
Impact de l’âge d’introduction du gluten
Olsson et al. Pediatrics 2008
Risque accru de MC chez des sujets prédisposés
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Jill M. Norris et al JAMA. 2005;293(19):2343-2351
L’âge d’introduction du gluten
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Susceptibilité
génétique
HLA DQ2/DQ8
Gènes hors HLA
Contrôle de la
réponse immunitaire
Modulation des
cytokines
Expression de la
maladie
Facteurs environnementaux
Allaitement maternel
Date d’introduction du gluten
Quantité de gluten
Perméabilité intestinale
Date de naissance
Infection virale
Auto
Ag
Transglutaminases : l’ Auto Ag :
Dieterich W., et al. 1997 Nature Med 3 : 797-801
Bruce S.E., Bjarnason I.,
Peters T.J. 1985. Clin Science 68 : 573-579
Sécrétées en sous-épithélial digestif
Sécrète le TGF β , Facteur de croissance des entérocytes
Modifient la gliadine: gliadine déamidé
Augmentation de l’affinité pour DQ 2/8
Formation du complexe tTG- gliadine
tTg2 augmentées chez les cœliaques
Cible des auto-AC anti-endomysium
Susceptibilité
génétique
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Perméabilité intestinale
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Infection virale
Dans lamina propria: Activation CD 4
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Apoptose entérocytaire
Activation Macrophage et fibroblastes :
libération MMP13
Destruction de la matrice
Afflux du «cocktail» lymphocytes T CD3
Meresse, B. et al. Immunity 21, 357–366 (2004), Hüe, S. et al.. Immunity 21, 367–377 (2004)
Hoare HL, et al. J Mol Biol. 2008 Apr 11;377(5):1297-303..
Dans épithélium : Activation CD8
Expansion oligoclonale des TCRαβ+ CD8+ CD103+
NK CD94 →IL15
Augmentation de MICA et MICB sur les entérocytes
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Le spectre clinique de la maladie cœliaque s’est
élargie!
La forme classique jusqu’en 1990
London, - 1938
Diarrhée
Douleur abdominale
Malabsorption
Ne représente plus que 10-20 %
Bottero et al., Am J Gastroenterol 1999
Années 2000: Émergence des formes atypiques: 80 %
Colite microscopique 15%
Amélioration des symptômes sous régime sans gluten (RSG)
Syndrome de l’intestin irritable
Cardiomyopathie dilatée
Lymphome
Hépatopathie
Anémie
Ostéopénie
Poly arthralgie
Diabète
Troubles neurologiques
Troubles reproduction
Intestin irritable
Maladies auto-immunes
Apparentés
Maladie cœliaque, la grande imitatrice
50 % des adultes
Potentielle 1/300
Dermatite herpétiforme
K. E. Evans & D. S. Sanders, 2011
La maladie cœliaque: l’épidémie cachée
Elévation des transaminases 15-61%
évolution favorable sous RSG
Stéatose: évolution favorable sous RSG
Cirrhose biliaire primitive(CBP): Ac anti-M2
Plus rares:
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Cholangite sclérosante primitive
Atteinte hépatique au cours de la maladie cœliaque
Macules érythémateuse > papule
urticaire > vésicules tendues
Prurit sévère
Distribution symétrique
Absence de symptômes GI 90%
Atrophie villositaire 75%
Réaction immunitaire croisée entre les transglutaminases tissulaires de la
muqueuse digestive et celles de la jonction dermo- épidermique.
La plupart des dermatite herpétiforme ont une
maladie cœliaque. L’inverse, n’est pas vrai
Ulcération aphthoïde
Hypoplasie émail dentaire
Hippocratisme digital 20% des MC
Lichen
Pyoderma gangrenosum
Association possible avec la maladie de Crohn
Acta Endoscopica
June 2003, Volume 33, Issue 3, pp 385–388 | Cite as
Atteinte neurologique
La maladie cœliaque
Y avez-vous pensé?
Neuropathie périphérique
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Migraine
Calcifications intracérébrales
Autisme?
RSG: résultats variables
Atteintes Neurologiques
Diabète de type1: HLA-DQ2 en commun avec MC.
Prévalence de MC 3-5%.
12%
Thyroïdites avec hypo ou hyperthyroïdie 3-10%
Maladie d’Addison: plus rare
Endocrinopathies
Oligo-arthrites inflammatoires précèdent les signes digestifs
parfois mieux sous RSG
Ostéopénie, ostéoporose, ostéomalacie 40% des cas
amélioration incomplète sous RSG
hypocalcémie
ne dépend pas de l’ancienneté de la maladie
Amélioration sous RSG
souffrent de carence en Vit D >50% des MC
Infertilité, Fausses couches
Dyspareunie
Petit poids de naissance
Amélioration sous RSG
Anémie
Par carence martiale: 5 % des causes inexpliquées
Mieux sous RSG
Par carence en Vit B9, B12
Déficit en Ig A
5-7%
⇒intérêt anticorps Ig G
Mieux sous RSG
⇒thrombose
Y penser aussi devant des anomalies biologiques
Maladies auto-immunes : 5-30%
Diabète de type I 8%
Thyroïdite,
Syndrome de Gougerot-Sjögren,
Polyarthrite rhumatoïde,
Cirrhose biliaire primitive ou hépatite AI
Infertilité, malabsorption de fer
Apparentée 1er
et 2ème
degrés 4.5% et 2.6%
Syndrome de Down 5-12%
Syndrome de Turner 4-8%
Populations groupes à risque
Dube, et al 2005
Collin P gastroenterology 2005 Apr;128(4 Suppl 1):S104Fasano et al., 2003
Screening systématique? même en l’absence de symptômes
Biopsies intestinales: 4-6
avant le RSG +++++
après début RSG
Anticorps :
anti endomysium (Ig A)
anti gliadine (Ig A/ G)
anti transglutaminase
anti gliadine déaminé
Typage HLA DQ2/8: VPN 99%
Les outils diagnostic
– Augmentation des lymphocytes (CD3+, CD8+) Marsh 1
• épithélium
• lamina propria
– Hypertrophie des cryptes Marsh 2
– Atrophie villositaire Marsh 3
3a partielle, 3b subtotale, 3c totale
4-6 biopsies duodénales (D3-D4) incluant 1 biopsie du bulbe
MC séronégative et atrophie villositaire
AV partielle 30% -40%
AV totale 5% –10%
De plus, le grade histologique peu proportionnel à
l’expression clinique de la maladie
Patients avec peu de symptômes digestifs stade 2 ou 3
Patients avec stade 1 peuvent aussi avoir symptômes!
Microscopie confocale Cellvizio®
Trovato et al, Gastrointestinal Endoscopy 2007;65:1096-99
Avenir: sans biopsies ?
Magnification x 1000
Vidéocapsule, VPP 100%: si AV sévère
Capsule si biopsie impossible ou peu contributive
Quels anticorps ?
Hill ID. Gastroenterology 2005, Green P, Cellier C. NEJM 2007
AC anti gliadine IgA AC anti EMA AC anti transglutaminase IgA
1980 1990 2000
AC anti gliadine déamidé
Faux-négatifs si déficit en IgA ( 2- 3 %)
Physiologique chez l’ enfants < 2 ans
Adultes cœliaques 3-5%
Population générale 1 /700
(2/3 des cas asymptomatiques)
Déficit en Ig A et maladie cœliaque RR=10
Doser les IgG
.
Déficit en Ig A et risque de maladies atopiques à IgE nul
Le déficit en Ig A dans la maladie cœliaque
Algorithme diagnostic chez l’adulte
Suspicion clinique
Sans RSG
Basse Haute
Ac anti transglutaminase IgA
Ou
AC anti endomysium IgA +
AC anti peptides dsaminés de la
gliadine anti DPG IgA ou IgG
Tous les AC
négatifs
Pas de
Maladie
cœliaque
Un AC positif
Biopsie
intestinale
Biopsie
intestinale
Ac anti transglutaminase IgA
Ou
AC anti endomysium IgA
Sérologie+ histologie positives:
maladie cœliaque
© World Gastroenterology Organisation, 2012
Algorithme diagnostic chez l’adulte
Suspicion clinique
Sans RSG
Basse Haute
Ac anti transglutaminase IgA
Ou
AC anti endomysium IgA +
AC anti peptides dsaminés de la
gliadine anti DPG IgA ou IgG
Tous les AC
négatifs
Pas de
Maladie
cœliaque
Un AC positif
Biopsie
intestinale
Biopsie
intestinale
Ac anti transglutaminase IgA
Ou
AC anti endomysium IgA
Sérologie et histologie négatives
Maladie coeliaque exclue
© World Gastroenterology Organisation, 2012
Algorithme diagnostic chez l’adulte
Suspicion clinique
Sans RSG
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Ac anti transglutaminase IgA
Ou
AC anti endomysium IgA +
AC anti peptides dsaminés de la
gliadine anti DPG IgA ou IgG
Tous les AC
négatifs
Pas de
Maladie
cœliaque
Un AC positif
Biopsie
intestinale
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Ac anti transglutaminase IgA
Ou
AC anti endomysium IgA
Sérologie positive histologie négative
Refaire une BJ à 1-2 ans
© World Gastroenterology Organisation, 2012
Algorithme diagnostic chez l’adulte
Suspicion clinique
Sans RSG
Basse Haute
Ac anti transglutaminase IgA
Ou
AC anti endomysium IgA +
AC anti peptides dsaminés de la
gliadine anti DPG IgA ou IgG
Tous les AC
négatifs
Pas de
Maladie
cœliaque
Un AC positif
Biopsie
intestinale
Biopsie
intestinale
Ac anti transglutaminase IgA
Ou
AC anti endomysium IgA
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Si 1 ou les 2 négatifs : biopsie
Si AC tTg < 10 fois la normale : biopsie
ESPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr : janvier 2012
ProCeDe, gastroenterology, July 2017
Procédure de diagnostic chez l’enfant suspect de maladie
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Husby S. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease.
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Al Toma et 2007
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Corticothérapie, immunosuppresseurs, nutrition parentérale,
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Sapone A et al, Int Arch Allergy Immunol 2010
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Histologie normale
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Sensibilité au gluten
Régime sans gluten: suppression blé, orge, seigle
Dose tolérée < 50mg/j de gluten FDA
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Problème des excipients (ingrédients inactifs)
Tout médicament sur lequel ne figure pas la mention
"amidon de blé" peut être consommé si maladie cœliaque
www.glutenfreedrugs.com
www.celiacmeds.com
www.afdiag.fr
Gluten dans les médicaments
Contiennent du gluten
Evaluation clinique : 3 à 6 mois puis 1 fois/an
Amélioration rapide
Réduction de la diarrhée jours
Reprise poids semaines
Dosage des AC : 1 an
Négativité: n’exclue pas les erreurs minimes du RSG
Positivité les suggèrent fortement
Suivi du régime sans gluten
Vahedi K, Am J Gastroenterol 2OO3
Régime sans gluten 1 mois 3 mois 6 mois 9 mois 12 mois
Ac EM IgA 100 % 43 % 17 % 10 % 0 %
Ac AG IgA 100 % 43 % 17 % 10 % 0 %
Histologie :
Patient asymptomatique 2-5 ans
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Effet du RSG sur la réponse immune dans la sensibilité au gluten
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Peut-on imaginer que certains sujets vont acquérir une tolérance
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La sensibilité au gluten non cœliaque et maladie cœliaque 2017.

  • 1. Maladie cœliaque et sensibilité au gluten non cœliaque Pr Nawal Kanouni Hépato-gastroentérologue www.hepatogastroenenterologie-rabat.ma
  • 3. Qu’est-ce qu’est la maladie cœliaque? Maladie de l’enfant Peu fréquente : 1/3000 Entéropathie chronique Biopsie intestinale indispensable Régime sans gluten toute la vie Vision classique Maladie de toute une vie Fréquente : 1/100 à 1/200 Maladie générale et systémique Diagnostic par tests biologiques Seul Traitement: RSG Nouvelles thérapeutiques ? Nouvelles perspectives
  • 4. Fréquente : 0,2 à 3% Sex-ratio F/H : 2 Touchant tous les âges de la vie 2 pics de fréquence : Dans l’enfance Bimodale à l’âge adulte entre 20 et 40 ans 20 % chez les > 60 ans Formes latentes et silencieuses 3 à 7 cas non diagnostiqués / 1 MC diagnostiquée La fréquence de la maladie cœliaque serait-elle sous estimée? Alimentary Pharmacology & Therapeutics Volume 38, Issue 3, pages 226-245, 18 JUN 2013 DOI: 10.1111/apt.12373 http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/apt.12373/full#apt12373-fig-0001
  • 5. Importance des formes familiales: RR 10 /population générale Concordance Parent au 1er degré : 10% Jumeaux : 75% Autosomique dominante à pénétrance incomplète Patients cœliaques HLA DQ2/DQ8 90-99% 97,8 % Maroc Patients non cœliaques DQ2/DQ8 30% 30,6% Maroc VPN DQ2-DQ8- pour la maladie cœliaque de 99% La maladie cœliaque est une maladie génétique Arq Bras Cir Dig. 2015 Jul-Sep; 28(3): 183–185. doi: 10.1590/S0102-67202015000300009 DQ2 dans plus de 83% et DQ8 dans 13,6% au Maroc
  • 6. L’histoire familiale augmente le risque de développer la maladie cœliaque chez les sujets HLA DQ2/DQ2 Carin Andrén Aronsson, Pediatrics. 2015 Feb; 135(2): 239–245.doi: 10.1542/peds.2014-1787
  • 7. Risque génétique cumulé de survenue de maladie cœliaque
  • 8. Rôle de l’environnement Allaitement maternel et âge d’introduction du gluten (A. Carlsson, Scand J Gastroenterol 2006) Infections virales (rotavirus)? Induction de pathologie cœliaque chez patients traités par IFNα Adenovirus type 12, VHC, Rôle de infections gastrointestinales Rotavirus, Campylobacter jejuni, Giardia Stene LC, Am J Gastroenterol 2006 Plot, L. et al. Ann. NY Acad. Sci. 1173, 670–674 2009
  • 9. After breast-feeding Impact de l’âge d’introduction du gluten Olsson et al. Pediatrics 2008
  • 10. Risque accru de MC chez des sujets prédisposés 4-6 mois : RR = 1 < 4 mois : RR = 5,1 > 7 mois : RR = 1,54 Jill M. Norris et al JAMA. 2005;293(19):2343-2351 L’âge d’introduction du gluten 4-7 mois, Sous allaitement maternel
  • 12. Susceptibilité génétique HLA DQ2/DQ8 Gènes hors HLA Contrôle de la réponse immunitaire Modulation des cytokines Expression de la maladie Facteurs environnementaux Allaitement maternel Date d’introduction du gluten Quantité de gluten Perméabilité intestinale Date de naissance Infection virale Auto Ag
  • 13. Transglutaminases : l’ Auto Ag : Dieterich W., et al. 1997 Nature Med 3 : 797-801 Bruce S.E., Bjarnason I., Peters T.J. 1985. Clin Science 68 : 573-579 Sécrétées en sous-épithélial digestif Sécrète le TGF β , Facteur de croissance des entérocytes Modifient la gliadine: gliadine déamidé Augmentation de l’affinité pour DQ 2/8 Formation du complexe tTG- gliadine tTg2 augmentées chez les cœliaques Cible des auto-AC anti-endomysium
  • 14. Susceptibilité génétique HLA DQ2/DQ8 Gènes hors HLA Contrôle de la réponse immunitaire Modulation des cytokines Expression de la maladie Facteurs environnementaux Allaitement maternel Date d’introduction du gluten Quantité de gluten Perméabilité intestinale Date de naissance Infection virale
  • 15. Dans lamina propria: Activation CD 4 IL 21 et TNFα Apoptose entérocytaire Activation Macrophage et fibroblastes : libération MMP13 Destruction de la matrice Afflux du «cocktail» lymphocytes T CD3 Meresse, B. et al. Immunity 21, 357–366 (2004), Hüe, S. et al.. Immunity 21, 367–377 (2004) Hoare HL, et al. J Mol Biol. 2008 Apr 11;377(5):1297-303.. Dans épithélium : Activation CD8 Expansion oligoclonale des TCRαβ+ CD8+ CD103+ NK CD94 →IL15 Augmentation de MICA et MICB sur les entérocytes Destruction des entérocytes
  • 16. Le spectre clinique de la maladie cœliaque s’est élargie!
  • 17. La forme classique jusqu’en 1990 London, - 1938 Diarrhée Douleur abdominale Malabsorption Ne représente plus que 10-20 %
  • 18. Bottero et al., Am J Gastroenterol 1999 Années 2000: Émergence des formes atypiques: 80 % Colite microscopique 15%
  • 19. Amélioration des symptômes sous régime sans gluten (RSG) Syndrome de l’intestin irritable
  • 20. Cardiomyopathie dilatée Lymphome Hépatopathie Anémie Ostéopénie Poly arthralgie Diabète Troubles neurologiques Troubles reproduction Intestin irritable Maladies auto-immunes Apparentés Maladie cœliaque, la grande imitatrice 50 % des adultes
  • 21. Potentielle 1/300 Dermatite herpétiforme K. E. Evans & D. S. Sanders, 2011 La maladie cœliaque: l’épidémie cachée
  • 22. Elévation des transaminases 15-61% évolution favorable sous RSG Stéatose: évolution favorable sous RSG Cirrhose biliaire primitive(CBP): Ac anti-M2 Plus rares: Hépatite auto-immune Cholangite sclérosante primitive Atteinte hépatique au cours de la maladie cœliaque
  • 23. Macules érythémateuse > papule urticaire > vésicules tendues Prurit sévère Distribution symétrique Absence de symptômes GI 90% Atrophie villositaire 75% Réaction immunitaire croisée entre les transglutaminases tissulaires de la muqueuse digestive et celles de la jonction dermo- épidermique. La plupart des dermatite herpétiforme ont une maladie cœliaque. L’inverse, n’est pas vrai
  • 25. Hippocratisme digital 20% des MC Lichen Pyoderma gangrenosum Association possible avec la maladie de Crohn Acta Endoscopica June 2003, Volume 33, Issue 3, pp 385–388 | Cite as
  • 26. Atteinte neurologique La maladie cœliaque Y avez-vous pensé?
  • 28. Diabète de type1: HLA-DQ2 en commun avec MC. Prévalence de MC 3-5%. 12% Thyroïdites avec hypo ou hyperthyroïdie 3-10% Maladie d’Addison: plus rare Endocrinopathies
  • 29. Oligo-arthrites inflammatoires précèdent les signes digestifs parfois mieux sous RSG Ostéopénie, ostéoporose, ostéomalacie 40% des cas amélioration incomplète sous RSG hypocalcémie ne dépend pas de l’ancienneté de la maladie Amélioration sous RSG souffrent de carence en Vit D >50% des MC
  • 30. Infertilité, Fausses couches Dyspareunie Petit poids de naissance Amélioration sous RSG
  • 31. Anémie Par carence martiale: 5 % des causes inexpliquées Mieux sous RSG Par carence en Vit B9, B12 Déficit en Ig A 5-7% ⇒intérêt anticorps Ig G Mieux sous RSG ⇒thrombose Y penser aussi devant des anomalies biologiques
  • 32. Maladies auto-immunes : 5-30% Diabète de type I 8% Thyroïdite, Syndrome de Gougerot-Sjögren, Polyarthrite rhumatoïde, Cirrhose biliaire primitive ou hépatite AI Infertilité, malabsorption de fer Apparentée 1er et 2ème degrés 4.5% et 2.6% Syndrome de Down 5-12% Syndrome de Turner 4-8% Populations groupes à risque Dube, et al 2005 Collin P gastroenterology 2005 Apr;128(4 Suppl 1):S104Fasano et al., 2003 Screening systématique? même en l’absence de symptômes
  • 33. Biopsies intestinales: 4-6 avant le RSG +++++ après début RSG Anticorps : anti endomysium (Ig A) anti gliadine (Ig A/ G) anti transglutaminase anti gliadine déaminé Typage HLA DQ2/8: VPN 99% Les outils diagnostic
  • 34. – Augmentation des lymphocytes (CD3+, CD8+) Marsh 1 • épithélium • lamina propria – Hypertrophie des cryptes Marsh 2 – Atrophie villositaire Marsh 3 3a partielle, 3b subtotale, 3c totale 4-6 biopsies duodénales (D3-D4) incluant 1 biopsie du bulbe MC séronégative et atrophie villositaire AV partielle 30% -40% AV totale 5% –10%
  • 35. De plus, le grade histologique peu proportionnel à l’expression clinique de la maladie Patients avec peu de symptômes digestifs stade 2 ou 3 Patients avec stade 1 peuvent aussi avoir symptômes!
  • 36. Microscopie confocale Cellvizio® Trovato et al, Gastrointestinal Endoscopy 2007;65:1096-99 Avenir: sans biopsies ? Magnification x 1000
  • 37. Vidéocapsule, VPP 100%: si AV sévère Capsule si biopsie impossible ou peu contributive
  • 38. Quels anticorps ? Hill ID. Gastroenterology 2005, Green P, Cellier C. NEJM 2007 AC anti gliadine IgA AC anti EMA AC anti transglutaminase IgA 1980 1990 2000 AC anti gliadine déamidé Faux-négatifs si déficit en IgA ( 2- 3 %)
  • 39. Physiologique chez l’ enfants < 2 ans Adultes cœliaques 3-5% Population générale 1 /700 (2/3 des cas asymptomatiques) Déficit en Ig A et maladie cœliaque RR=10 Doser les IgG . Déficit en Ig A et risque de maladies atopiques à IgE nul Le déficit en Ig A dans la maladie cœliaque
  • 40. Algorithme diagnostic chez l’adulte Suspicion clinique Sans RSG Basse Haute Ac anti transglutaminase IgA Ou AC anti endomysium IgA + AC anti peptides dsaminés de la gliadine anti DPG IgA ou IgG Tous les AC négatifs Pas de Maladie cœliaque Un AC positif Biopsie intestinale Biopsie intestinale Ac anti transglutaminase IgA Ou AC anti endomysium IgA Sérologie+ histologie positives: maladie cœliaque © World Gastroenterology Organisation, 2012
  • 41. Algorithme diagnostic chez l’adulte Suspicion clinique Sans RSG Basse Haute Ac anti transglutaminase IgA Ou AC anti endomysium IgA + AC anti peptides dsaminés de la gliadine anti DPG IgA ou IgG Tous les AC négatifs Pas de Maladie cœliaque Un AC positif Biopsie intestinale Biopsie intestinale Ac anti transglutaminase IgA Ou AC anti endomysium IgA Sérologie et histologie négatives Maladie coeliaque exclue © World Gastroenterology Organisation, 2012
  • 42. Algorithme diagnostic chez l’adulte Suspicion clinique Sans RSG Basse Haute Ac anti transglutaminase IgA Ou AC anti endomysium IgA + AC anti peptides dsaminés de la gliadine anti DPG IgA ou IgG Tous les AC négatifs Pas de Maladie cœliaque Un AC positif Biopsie intestinale Biopsie intestinale Ac anti transglutaminase IgA Ou AC anti endomysium IgA Sérologie positive histologie négative Refaire une BJ à 1-2 ans © World Gastroenterology Organisation, 2012
  • 43. Algorithme diagnostic chez l’adulte Suspicion clinique Sans RSG Basse Haute Ac anti transglutaminase IgA Ou AC anti endomysium IgA + AC anti peptides dsaminés de la gliadine anti DPG IgA ou IgG Tous les AC négatifs Pas de Maladie cœliaque Un AC positif Biopsie intestinale Biopsie intestinale Ac anti transglutaminase IgA Ou AC anti endomysium IgA Sérologie négative histologie positive: Rechercher d’autre causes d’atrophie villositaire Si recherche négative Traiter comme maladie cœliaque © World Gastroenterology Organisation, 2012
  • 44. Dosage des Ig A totales + Anti Transglutaminase Ig A : Si négatives : stop ! Absence de maladie cœliaque Si positives : Dosage des Anti Endomysium Ig A + HLA DQ2 ET DQ8 Si AC tTg > 10 fois la normale Si positifs : Pas de biopsies car maladie cœliaque Si 1 ou les 2 négatifs : biopsie Si AC tTg < 10 fois la normale : biopsie ESPGHAN. J Pediatr Gastroenterol Nutr : janvier 2012 ProCeDe, gastroenterology, July 2017 Procédure de diagnostic chez l’enfant suspect de maladie cœliaque: Le triomphe de la biologie?
  • 45. Symptômes compatibles avec une maladie cœliaque Husby S. European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition guidelines for the diagnosis of coeliac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2012;54:136-60 + - > 10N < 10N - + -+ Faux négatif AC 9% Faux négatif biopsie Surveillance AC, HLA, Biopsie MC écartée
  • 46. Rechercher une sprue réfractaire: 1-5% des MC Jéjunite ulcéreuse, malnutrition sévère, lésions cutanées Phénotype de la maladie cœliaque LIE : CD3 +, CD8 +, CD 103+,TCR αβ + Phénotype de la sprue réfractaire Configuration monoclonal : LIE : CD 3 +, CD8 -, CD 103 + TCR αβ - Type I : LIE normaux lymphome T intestinal de bas grade Type II :LIE anormaux Lymphome cryptique(EATL) Enteropathy-associated T-cell lymphoma CD30+ Devant une maladie cœliaque réfractaire au RSG: Etude immuno-histochimique sur biopsie
  • 47. Survie Maladie Cœliaque réfractaire Al Toma et 2007 50% EATL 58% survival Rubio Tapia et al 2009 67% EATL 45% survival Malamut et al Gastroenterology 2009 Corticothérapie, immunosuppresseurs, nutrition parentérale, anti-TNFα, cyclosporine, alemtuzumab, cladribine, pentostatine, autologous stem cell transplantation, anti-IL15
  • 48. Sapone A et al, Int Arch Allergy Immunol 2010 Sensibilité au gluten Symptômes sensibles au gluten Digestifs ou extra digestifs chez des patients Non allergiques au blé Ni porteurs de maladie cœliaque Parents de 1er degré de malades cœliaques Les test négatifs: IgE normal, Prick test négatif AC anti transglutaminase et anti Endomysium IgA négatifs Histologie normale Présence de bio marqueurs immunologiques au gluten Ac anti gliadine IgG Histologie normale Le seul HLA qui n’est pas susceptible HLADQ4,4
  • 50. Régime sans gluten: suppression blé, orge, seigle Dose tolérée < 50mg/j de gluten FDA Sont autorisés les aliments contenant moins de 20mg/kg de gluten Traitement de la maladie cœliaque
  • 51. Problème des excipients (ingrédients inactifs) Tout médicament sur lequel ne figure pas la mention "amidon de blé" peut être consommé si maladie cœliaque www.glutenfreedrugs.com www.celiacmeds.com www.afdiag.fr Gluten dans les médicaments Contiennent du gluten
  • 52. Evaluation clinique : 3 à 6 mois puis 1 fois/an Amélioration rapide Réduction de la diarrhée jours Reprise poids semaines Dosage des AC : 1 an Négativité: n’exclue pas les erreurs minimes du RSG Positivité les suggèrent fortement Suivi du régime sans gluten Vahedi K, Am J Gastroenterol 2OO3 Régime sans gluten 1 mois 3 mois 6 mois 9 mois 12 mois Ac EM IgA 100 % 43 % 17 % 10 % 0 % Ac AG IgA 100 % 43 % 17 % 10 % 0 % Histologie : Patient asymptomatique 2-5 ans Symptômes persistants 1 an
  • 53. Giacomo Caïo et al BMC Gastroenterology 2014 14:26 Effet du RSG sur la réponse immune dans la sensibilité au gluten
  • 54. Pour les enfant diagnostiqués avant l’âge de 3 ans Réintroduction du gluten à l’adolescence? Peut-on imaginer que certains sujets vont acquérir une tolérance même partielle à l’âge adulte? Doit-on espérer ou faire espérer un traitement permettant de manger du gluten Régime sans gluten à vie?
  • 55. Etude de cohorte RSG et Régime normal
  • 56. Mortalité x 4 Ostéopénie 50% Maladies Auto immunes Sprue réfractaire Adénocarcinome, Lymphome invasif En l’absence de régime sans gluten Rubio-Tapia et al.Gastroenterology 2009; 137: 88-93
  • 57. Nouvelles approches thérapeutiques Antagoniste de la zonuline Vaccin larve
  • 58. Inhibiteurs de la transglutaminase 2 Blocage de la présentation des peptides par les molécules HLADQ2/DQ8 Protection contre les effets de l’exposition accidentelle au gluten pendant RSG 2 essais randomisés de phase I, en double aveugle et contrôlés vs placebo Tolérance et sécurité Modification de la réponse immunitaire au gluten sans lésion duodénale Réduit la réactivité des cellules T spécifiques en réponse au gluten (pharmaceutique ImmusanT) Le candidat vaccin thérapeutique Nexvax2
  • 59. Injection des larves de hookworms Diminution de la sécrétion IFG gamma and IL -17 Challenge gluten Prochaine étape : isoler ces protéines en vue d’un traitement plus classique Phase 1b multicentre, multinational, randomized, double-blind with single-blind arm and open label extension phase, placebo controlled en cours Avril 2016 Croese, Giacomin, and colleagues The Journal of Allergy and Clinical Immunology Action anti inflammatoire des larves de hookworms

Notes de l'éditeur

  1. A gauche risque cumulé d’avoir une sérologie positive, à droite le risque cumulé pour développer une MC
  2. From 1985 to 1987 the annual incidence rate in children below 2 y of age increased fourfold to 200-240 cases per 100000 person years, followed from 1995 by a sharp decline to the previous level of 50-60 cases per 100000 person years
  3. rôle dans assemblage Matrice Extra Cellulaire adhésion cellulaire, réparation tissulaire
  4. Eviter les biopsies chez patients pédiatriques si anti-TG &amp;gt; 100 U/ml ? 124/128 (97%) patients avec anti-TG &amp;gt; 100 U/mL ont Marsh 3 (Mubarak A et al. 2011)
  5. Faux + diabète et dysthyroidie
  6. Une diminution du titre d’anticorps est indirectement corrélée avec l’adhérence au régime. Une normalisation de ces titres est attendue après six à douze mois et ne correspond pas forcément à une guérison histologique concomitante.21 Le suivi histologique est débattu et doit être réservé aux MC ne répondant pas cliniquement ou ne montrant pas d’amélioration des tests sérologiques
  7.  (PEP): prolyl-endopeptidase bactérienne est ajoutée aux bordures en brosse, permettant d&amp;apos;affirmer le rôle des résidus proline dans cette résistance à l&amp;apos;hydrolyse et l&amp;apos;absence d&amp;apos;enzymes appropriées dans la bordure en brosse pour couper ces peptides riches en proline