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Qu’est ce que c’est?
• Une réponse immune dirigée contre des antigènes du
soi (auto-antigènes)
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Lymphocyte
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Prolifération clonale :
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Quels antigènes du soi?
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– Cristallin: ophtalmie sympathique
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– Auto-anticorps naturels
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– Physiologique à bas bruit
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Type II de Gell & Coombs
Anticorps cytotoxiques
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Quelques pathologies
• Maladies bulleuses
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Type III de Gell & Coombs
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– Complexes antigènes / anticorps
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Augmentation
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Complément
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Sérotonine Diapédèse
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Physiopathologie du LES
Production d’auto-anticorps
dirigés contre
le noyau, le cytoplasme, la
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Mécanisme des lésions: Type IV
Gell & Coombs
• Cellules immunocompétentes
– Lymphocytes, T, B…
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Type IV de Gell et Coombs:
Diabète (auto-immun) de type 1
• Destruction auto-immune des cellules insulino-
sécrétices dite...
LOSS OF FIRST PHASELOSS OF FIRST PHASE
INSULIN RESPONSEINSULIN RESPONSE
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Physiopathologie
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– Modèles animaux
• souris NOD
• rats obèses
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Physiopathologie
• Immunité humorale
– Production d’auto-anticorps
• Consécutive aux lésions cellulaires
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Auto-anticorps
• ICA : Islet cell antibody
– Anticorps anti ilots de Langerhans
– Expression en unités JDF
Juvenile diabet...
Type IV: Polyarthrite
Rhumatoïde
• CLINIQUE +++
• Imagerie
Physiopathologie immunologique
des lésions
Tissu synovial
• Prolifération intimale
– Cellules fibroblastiques et macrophagiques
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Type IV: Polyarthrite Rhumatoïde
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activation cellulaire
– Lymphocytes T
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Classification
• Maladies spécifiques
d’organe
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• Pathologies thyroïdiennes : 200-300/100 000
femmes
• Polyarthrite rhumatoïde (PR/RA):
• 500-2000/100 000 femme...
Diagnostic
• Clinique, Imagerie
• Biologique : humoral
– Les auto-anticorps
• Ac anti-nucléaires
• Ac anti-ENA
– Les compl...
Arthrose PR Goutte
polynucléaires cristaux
Autoimmunité non spécifique
d’organes
• Anticorps antinucléaires
– Substrats
• Cellules HEP-2 (2)
• Tissus animaux (foie d...
Vascularites systémiques
• ANCAs (IF)
– c-ANCA
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• Antigènes
– PR3
– MPO
– Autres: BPI, lactoferrine,
lysozyme…
Rappel technique?
• Immunofluorescence:
– Méthodologie
– Titration
– Observation
Autres Techniques
• Précipitation -
Néphélémétrie
• Elisa:
• Cytométrie de flux
– Populations et sous-
populations cellula...
Une Stratégie ou « tout, tout de
suite »?
• Bon sens
• Et économie
Auto-anticorps spécifiques
d’organe
– Autoanticorps spécifiques d’organe
• Ac du diabète type I : ICA, GAD, IA2, Insuline
...
Pronostic, Dépistage
• Suivi
– De l’évolution (sous traitement)
– Immunomonitoring sous traitement
• Réponse cellulaire T ...
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MALADIES AUTOIMMUNES
• Principes des thérapeutiques
– Supprimer les auto-anticorps pathogènes et/ou les
complexes immuns c...
Thérapeutiques traditionnelles
• Anti-inflammatoires : symptomatiques
• Echanges plasmatiques: épuration
• Action sur le s...
Nouvelles thérapeutiques
• Action sur les effecteurs pathogènes
– Anti-TNF (3000 articles en 2008…. 5000)
• Anticorps mono...
Nouvelles thérapeutiques
• Ciblage des lymphocytes B (15… 2150)
– Anti CD20 (Mabthera, Rituximab)
• SLE, Graves’Basedow, P...
Immunologie du vieillissement
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Milliards en 2050
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Clinique
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Anatomie
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et innée
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Autoimmunité Cours 2015

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Autoimmunité Cours 2015

  1. 1. AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale de Lorraine 2008 + … 2015 1. Tolérance au soi 2. Rupture de tolérance au soi 3. Mécanismes Physiopathologiques 4. Diagnostic biologique 5. Cibles thérapeutiques
  2. 2. AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale de Lorraine 2008 1. Tolérance au soi 2. Rupture de tolérance au soi 3. Mécanismes Physiopathologiques 4. Diagnostic biologique 5. Cibles thérapeutiques
  3. 3. L’Auto-immunité: Qu’est ce que c’est? • Une réponse immune dirigée contre des antigènes du soi (auto-antigènes) – Horror autotoxicus (Ehrlich-1902) – 50’s, 60’s… – Humorale et cellulaire: des auto-anticorps et des cellules T autoréactives – Des troubles de la régulation immunitaire • Une réponse immunitaire normale – Plus ou moins entretenue – Plus ou moins importante
  4. 4. Lymphocyte T activé Prolifération clonale : cellules T effectrices et mémoire Prolifération clonale : plasmocytes et cellules B mémoire Lymphocyte T CPA Lymphocyte B
  5. 5. Quels antigènes du soi? • Antigènes cryptiques – Testicule: vasectomie… Auto-Acs – Cristallin: ophtalmie sympathique • Mimétisme moléculaire (réaction croisée avec tissus de l’hôte après réponse immune) – Infections • Streptocoque beta-hémolytique, Acs anti-tissu cardiaque, RAA • Germes variés, réponse T présentation par HLA B27??, SA • Modifications antigéniques – Modifications physico-induites (UV) – Modifications chimio-induites
  6. 6. Quels acteurs cellulaires? • Cellules B – Auto-anticorps naturels • taux faibles, • faible affinité • 20% des sujets âgés – Sous populations de cellules B (B-1, CD19+CD5+) • Péritoine, Tube digestif… LLC • Cellules T – Cellules T auto-réactives
  7. 7. Tolérance: Mécanismes centraux • A la base de la TOLERANCE AU SOI • ORGANES LYMPHOIDES PRIMAIRES – Lymphocytes T +++: sélection négative • Délétion clonale intra-thymique des lymphocytes se liant avec une affinité élevée à des peptides du soi – Lymphocytes B ++ • moelle ou périphérie?
  8. 8. Tolérance: mécanismes périphériques • Sites immunologiques privilégiés? • Oui et non – Barrières physiques prévenant l’entrée des anticorps ou des lymphocytes • Système nerveux central = Barrière hémato- encéphalique (Blood Brain Barrier)
  9. 9. Tolérance périphérique • Mécanismes (1) – Apoptose • Des cellules du soi : mort non inflammatoire • Des lymphocytes : en fin de réponse immunitaire
  10. 10. Tolérance périphérique • Mécanismes (2/3) – Anergie/ignorance • Anomalies de la synapse immunologique • Absence de reconnaissance • Absence de second signal (costimulation)
  11. 11. AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale de Lorraine 2008 1. Tolérance au soi 2. Rupture de tolérance au soi 3. Mécanismes Physiopathologiques 4. Diagnostic biologique 5. Cibles thérapeutiques
  12. 12. Mécanismes périphériques de rupture de tolérance • Défaut de suppression (70’s) – Un terme tabou... • Prédisposition génétique : MHC? • Expression anormale de Classe II par les cellules (80’s) – Thyroïde, pancréas,… • Superantigènes (HSPXX) • Hyperactivité B spontanée ou induite – Virus EBV • Treg (CD4/CD25) T régulateurs (00’s)
  13. 13. De l'Immunité Innée, à l'immunité spécifique • DCs • Th1 • Th+17 • Cytokines • IL-12 • IL-17 • Auto-entretien
  14. 14. Auto-immunité vs maladies autoimmunes • Auto-immunité – Physiologique à bas bruit – S’accentue avec l’âge • Maladies autoimmunes – En cas de lésions tissulaires – Avec passage à la chronicité – Quid des pathologies chimio-induites (xénobiotiques) souvent réversibles
  15. 15. Facteurs favorisants • Sexe et hormones • Génétique – Formes familiales, – Jumeaux… – Relations avec MHC • HLA classe I B8 • HLA classe II DR3, DR4 – Déficits en complément • Environnement – Infections – Flore? Théorie Hygiéniste… biais TH2 – Médicaments inducteurs (Hydralazine, Procainamide, Minocycline)
  16. 16. Un équilibre subtil
  17. 17. AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale de Lorraine 2008 1. Tolérance au soi 2. Rupture de tolérance au soi 3. Mécanismes Physiopathologiques 4. Diagnostic biologique 5. Cibles thérapeutiques
  18. 18. Mécanismes des lésions Type II de Gell & Coombs Anticorps cytotoxiques • Anémie hémolytique – Anticorps anti-hématies – Lyse complément dépendante – Antibody dependent cellular cytotoxicity • ADCC • Macrophages ou cellules NK • Idem pour neutropénie ou thrombopénie
  19. 19. Quelques pathologies • Maladies bulleuses – Anti-MB – Anti-EIC • Vascularites à ANCA – Anti-PR3 – anti-MPO
  20. 20. Mécanisme des lésions Type III de Gell & Coombs • Complexes immuns – Complexes antigènes / anticorps – Activation du complément – Élimination des petits complexes – Phagocytose des gros complexes – Précipitation des complexes de taille intermédiaire • Dans les vaisseaux • Aux membranes • Complexes immuns tissulaires – Lupus band Test – Biopsies rénales • Consommation du complément
  21. 21. Augmentation de la perméabilité Vasculaire Chimiokines endothéliales Complément Anaphylatoxines Sérotonine Diapédèse Oedème Lésions tissulaires Chimiotactisme
  22. 22. Physiopathologie du LES Production d’auto-anticorps dirigés contre le noyau, le cytoplasme, la membrane des cellules Formation de complexes immuns de taille intermédiaire Cytolyse complément-dépendante ou par ADCC Vascularites Lésions cutanées, articulaires, rénales, cardiaques, pleurales, cérébrales… Anémie Thrombopénie Neutropénie Lymphopénie
  23. 23. Mécanisme des lésions: Type IV Gell & Coombs • Cellules immunocompétentes – Lymphocytes, T, B… – Monocytes, Macrophages – Cellules dendritiques • Inflammation chronique • Deux exemples – Diabète type I – Polyarthrite Rhumatoïde
  24. 24. Type IV de Gell et Coombs: Diabète (auto-immun) de type 1 • Destruction auto-immune des cellules insulino- sécrétices dites cellules Bêta des ilots de Langerhans • Insulite pancréatique pendant 5-10 ans avant l’apparition du diabète – Clinique: Hyperglycémie après destruction de 80- 90% des cellules fonctionnelles – Diagnostic Biologique et Dépistage par la recherche d’auto-anticorps
  25. 25. LOSS OF FIRST PHASELOSS OF FIRST PHASE INSULIN RESPONSEINSULIN RESPONSE TIMETIME Stages in Development of Type 1 DiabetesStages in Development of Type 1 DiabetesBETACELLMASSBETACELLMASS DIABETES “PRE”- DIABETES GENETIC PREDISPOSITION INSULITIS BETA CELL INJURY NEWLY DIAGNOSED DIABETES MULTIPLE ANTIBODY POSITIVEMULTIPLE ANTIBODY POSITIVE GENETICALLY AT RISK J. Skyler
  26. 26. Physiopathologie • Immunité cellulaire – Modèles animaux • souris NOD • rats obèses – Observation d’une insulite • Lymphocytes CD8 cytotoxiques autour des ilôts de Langerhans • Activation des CD4 stimulation B + cytokines
  27. 27. Physiopathologie • Immunité humorale – Production d’auto-anticorps • Consécutive aux lésions cellulaires – S’arrête quand les ilôts sont détruits – Localisation de la production? • Immunité cellulaire prédominante dans la destruction des ilôts – Rôle des cellules T TH-1, TH-2
  28. 28. Auto-anticorps • ICA : Islet cell antibody – Anticorps anti ilots de Langerhans – Expression en unités JDF Juvenile diabetes foundation – Screening • Anti-GAD (Glutamic acid decarboxylase) persistants SNC • Anti-IA-2 (Islet antigen 2) • Anti-insuline
  29. 29. Type IV: Polyarthrite Rhumatoïde • CLINIQUE +++ • Imagerie
  30. 30. Physiopathologie immunologique des lésions
  31. 31. Tissu synovial • Prolifération intimale – Cellules fibroblastiques et macrophagiques • Néoangiogénèse • Liquide synovial riche en polynucléaires en poussée • Infiltration lymphoïde – Lymphocytes T ++ – Cellules dendritiques ++ – Lymphocytes B + • Plasmocytes (FR) .. Centres Germinatifs – Production de cytokines (TNF)
  32. 32. Type IV: Polyarthrite Rhumatoïde • Immunité innée, inflammation chronique, activation cellulaire – Lymphocytes T – Macrophages – Cellules dendritiques • Auto-immunité – Facteurs rhumatoïdes : IgM anti IgG  complexes immuns – Anticorps antinucléaires – Anticorps anti-CCP • Immuno-génétique • Tissus – Tissu synovial – Liquide synovial
  33. 33. Cytokines et PR
  34. 34. Classification • Maladies spécifiques d’organe • Maladies systémiques
  35. 35. AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale de Lorraine 2008 1. Tolérance au soi 2. Rupture de tolérance au soi 3. Mécanismes Physiopathologiques 4. Diagnostic biologique 5. Cibles thérapeutiques
  36. 36. Incidence • Pathologies thyroïdiennes : 200-300/100 000 femmes • Polyarthrite rhumatoïde (PR/RA): • 500-2000/100 000 femmes • 300-1000/100 000 hommes • Lupus : 1-10 /100 000 habitants • Sclérodermie : 2/100 000 habitants • Dermato-polymyosite : 0.2-0.8/100000h
  37. 37. Diagnostic • Clinique, Imagerie • Biologique : humoral – Les auto-anticorps • Ac anti-nucléaires • Ac anti-ENA – Les complexes immuns – Le complément • Biologique : cellulaire • Biologique: tissulaire – Complexes immuns – Cellules
  38. 38. Arthrose PR Goutte polynucléaires cristaux
  39. 39. Autoimmunité non spécifique d’organes • Anticorps antinucléaires – Substrats • Cellules HEP-2 (2) • Tissus animaux (foie de rat, rein de souris (1)) – Titres (100-2048) – Aspects • (1) Homogène, Réticulé, Moucheté, Nucléolaire • (2) Homogène, Non Homogène, Pointillé, Centromère • Muscle lisse, Actine • Mitochondries, MFR/LKM • Anticorps anti-DNA natifs
  40. 40. Vascularites systémiques • ANCAs (IF) – c-ANCA – p-ANCA • Antigènes – PR3 – MPO – Autres: BPI, lactoferrine, lysozyme…
  41. 41. Rappel technique? • Immunofluorescence: – Méthodologie – Titration – Observation
  42. 42. Autres Techniques • Précipitation - Néphélémétrie • Elisa: • Cytométrie de flux – Populations et sous- populations cellulaires T et B
  43. 43. Une Stratégie ou « tout, tout de suite »? • Bon sens • Et économie
  44. 44. Auto-anticorps spécifiques d’organe – Autoanticorps spécifiques d’organe • Ac du diabète type I : ICA, GAD, IA2, Insuline • Ac anti peau et maladies bulleuses: desmogléine, BP180 • Ac antithyroïdiens : TPO, TG • Polyarthrite rhumatoïde: Ac anti peptides citrullinés, anti- CCP… – Des anticorps anti-périnucléaires – Anti-kératine, filaggrine… – De l’arginine en citrulline
  45. 45. Pronostic, Dépistage • Suivi – De l’évolution (sous traitement) – Immunomonitoring sous traitement • Réponse cellulaire T spécifique d’antigène du BK • Futurs…. – Dépistage?? • Diabète de type I • Maladie Caeliaque • Lupus (anti-DNA) • Polyarthrite Rhumatoïde (anti-CCP)
  46. 46. AUTOIMMUNITE Nancy: Semaine Médicale de Lorraine 2008 1. Tolérance au soi 2. Rupture de tolérance au soi 3. Mécanismes Physiopathologiques 4. Diagnostic biologique 5. Cibles thérapeutiques
  47. 47. MALADIES AUTOIMMUNES • Principes des thérapeutiques – Supprimer les auto-anticorps pathogènes et/ou les complexes immuns circulants (II, III) – Éviter leur production en agissant sur l’activation des lymphocytes et la synthèse de cytokines – Limiter l’action d’effecteurs pathogènes inflammatoires (cytokines: TNF-α) – Modifier la réponse immune pour la rendre non pathogène
  48. 48. Thérapeutiques traditionnelles • Anti-inflammatoires : symptomatiques • Echanges plasmatiques: épuration • Action sur le système immunitaire – Corticoïdes – Immunosuppreseurs • Endoxan, Methotrexate, – Immunorégulateurs? • IVIG
  49. 49. Nouvelles thérapeutiques • Action sur les effecteurs pathogènes – Anti-TNF (3000 articles en 2008…. 5000) • Anticorps monoclonaux (infliximab Remicade®, adalimumab Humira®) – Chimériques, humanisés • Récepteurs solubles (etanercept Enbrel®) • Effets secondaires - Anticorps antinucléaires et anti-DNA - Sensibilité aux infections, aux tumeurs
  50. 50. Nouvelles thérapeutiques • Ciblage des lymphocytes B (15… 2150) – Anti CD20 (Mabthera, Rituximab) • SLE, Graves’Basedow, PTI, Sjögren’s – Anti BAFF/BLys/TALL-1/THANK/zTNF4 (TNF superfamily) (24) • SLE, Sjögren,
  51. 51. Immunologie du vieillissement • Oldies: 635 Millions en 2002, 2 Milliards en 2050 • Votre marché futur • Protocole Senieur (EURAGE) – >100 ans: pas de problème immunologique » 2012 – Robert Marchand
  52. 52. Clinique • Doublement espérance de Vie: le système Immunitaire doit tenir 40 ans de + • Comorbidités ++ / expositions – Diabète – Rhumatismes – BPCO – Pathologies vasculaires – Cancers • Sensibilité accrue aux infections • Déficit aux réponses vaccinales ou dysrégulations
  53. 53. Anatomie • Involution tissu lymphoïde? – Thymus – Moelle osseuse – Système immunitaire muqueux • Probable modifications de la flore commensale • Environnements... aérien (tabac) • Malnutrition protéino-énergétique, Vitaminique, oligoéléments • Sédentarité... sarcopénie
  54. 54. Immunologie Humorale et innée • Immunoglobulines • Anticorps spécifiques • DUSP6 – 30/9 Nature Med • Polynucléaires • Cellules NK OK
  55. 55. Immunologie cellulaire • Cellules souches hématopoiétiques • Lymphopoièse B – B1 CD5 – Cellules mémoire et expansions oligoclonales – MGUS – Autoanticorps naturels
  56. 56. Immunologie cellulaire • Lymphopoièse T – Thymus, cellules épithéliales, facteurs thymiques – Cellules mémoire et expansions oligoclonales • Mécanismes – Raccourcissement des télomères – Modification apoptose
  57. 57. Deux schémas • Nature
  58. 58. deuxième

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