physiopathologie de l' asthme

Physiopathologie de l’asthme
Présenté par Dr Chaimae TAHIRI
DES 2 en pneumophtisiologie
DAKAR
1

Objectifs
Définir l’asthme
Identifier les
phénotypes de
l’asthme
Décrire les étapes
physiopathologique
Expliquer les
conséquences
respiratoires
2

Plan
Généralité
 Définition
 Intérêt
 Phénotypes
 Rappel
Physiopathologie
 Inflammation bronchique
 Hyperréactivité bronchique
 Obstruction bronchique
Conséquences
 Mécanique ventilatoire
 Echanges gazeux
 Hémodynamique
Conclusion
Liste d’abréviation
Bibliographie
3

I. Généralités
1. Définition :
• « asthma » = «respiration difficile»
• Définition consensuelle = définition de la GINA: Global INitiative for Asthma
(Initiative globale pour l’asthme)
4

I. Généralités
DEFINITION : GINA 2023
Maladie hétérogène
 Inflammation chronique des voies respiratoires.
Historique de symptômes respiratoires :
 la respiration sifflante
 l'essoufflement
 l'oppression thoracique
 la toux
5

I. Généralités
Variation des symptômes dans le temps et en intensité,
+
limitation variable du débit d'air expiratoire.
Facteurs déclenchants :
 les allergènes
 l’exercice physique les changements conditions climatique, d'exposition aux irritants
ou les infections respiratoires virales
6

I. Généralités
 l’asthme est généralement associé à une inflammation et une
hyperréactivité bronchique mais celles-ci, ne sont ni nécessaire ni
suffisant pour poser le diagnostic
7

I. Généralités
2. Intérêt:
Epidémiologique
 Problème de santé publique
• Monde : 300 millions d’asthmatiques.
• Europe: 30 millions de personnes souffrent d’asthme allergique
• France : 4 millions
N.U. Chowdhury, Eur Respir Rev, 30 ; 2021
8

I. Généralités
Prévalence de l’asthme dans le monde Journal of Global Health 2022
9

I. Généralités
 CONTEXTES PARTICULIERS EN AFRIQUE SUBSAHARIENNE
– Prévalence exacte imparfaitement connue
– Statistiques fragmentaires, non actualisées.
– Manque d’implication des décideurs
10

I. Généralités
oCause rare de mortalité
oMoins de 1% de tous les décès
oTaux de manière exponentielle de l’enfance à l'âge avancé
 Au monde en 2019 : 461 000 per /an + 1 000 / jr
The Global Asthma Report. Int J Tuberc Lung Dis
2022; 26: S1–S102
12

I. Généralités
Cao Y, et al (2022) Global trends in the incidence and mortality of asthma from 1990 to 2019:
An age-period-cohort analysis using the global burden of disease study 2019
13

I. Généralités
WHO Detailed Mortality Database, February 2014 update
14

I. Généralités
Retentissement social et coût
• Limite souvent l’activité du malade tout au long de sa vie.
• Lourde charge pour les individus, les familles et la société.
• Responsable :
+25 % de l’ensemble des absentéismes
Coût économique élevé
15

I. Généralités
Doz M, et al. The association between asthma control, health care costs, and
quality of life in France and Spain. BMC Pulmonary Medicine 2013
16

I. Généralités
Thérapeutique
17

I. Généralités
PHENOTYPES ASTHME
18

I. Généralités
• Début à l’enfance +/- ATCD familiaux maladie
allergique.
• Histoire compatible : exposition/symptômes
et Eviction/rémission .
• CMEI
Asthme allergique
• Début à l'âge adulte + tests cutané
négatifs+sans contexte d’atopie
• Polypose naso-sinusienne
• Parfois induit par AINS
Asthme non
allergique
PHENOTYPES ASTHME
Asthme éosinophilique
19

I. Généralités
ENDOTYPES ?
ASTHME EOSINOPHILIQUE ?
C’est un asthme qui a + de 3% d’éosinophile dans les expectorations,
éosinophile sérique ˃ 500/mm3
ALTERNATIVES:
NO expiré ˃ 25 ppb
20

I. Généralités
PHENOTYPES ASTHME
 Asthme professionnel
 Asthme avec limitation persistante du débit d’air
 Asthme avec obésité
Travaux utilisant des méthodes de Clusters proposent des algorithmes
de classification + spécifique
cCliniques
Fonction
respiratoire
Iimmulogique
TH2,non TH2
22

I. Généralités
3. Rappel
24

I. Généralités
Figure 2: Structure histologique Bronches souches 26

I. Généralités
Figure 3 : Structure histologique Bronches lobaires ,segmentaires et sous segmentaire
27

I. Généralités
Figure 4: lobule pulmonaire Figure 5 : structure histologique des bronchioles
28

I. Généralités
Figure 6 : Régulation de la bronchomotricité
29

II. Physiopathologie
1. Facteurs favorisants:
Vitamine D:
 La carence en Vit D Asthme sévère
 les effets de la réponse immunitaire
 Propriétés immunomodulatrice et anti inflammatoire
La supplémentation en Vit D : Réduction du taux d’exacerbation
d’asthme nécessitant des CSS.
Jolliffe, David A et al. “Vitamin D supplementation to prevent asthma
exacerbations:.” The Lancet. Respiratory medicine vol. 5,11 (2017)
30

 Microbiote gastro-intestinal et respiratoire:
 Exposition aux micro-organismes Limiter la maladie atopique
Action protectrice grâce à
activation du système
immunitaire
Utilisation
précoce d’ATB
Dysbiose
Altération des
réponses
immunitaire
Risque asthme
+Allergies
Wypych, Tomasz P, and Benjamin J Marsland. “Antibiotics as Instigators of
Microbial Dysbiosis: Implications for Asthma and Allergy.” Trends in
31

 L’exposition à la fumée de tabac:
In utéro/enfance
• DEP et de la compliance
respiratoire
• Altération des réponse
immunitaire TH2
• Risque d’allergie et
d’asthme
Adulte
• Risque d’exacerbation
accrue
• Risque de formes sévère
Gibbs, Kevin et al. “Impact of Tobacco Smoke and Nicotine Exposure on
Lung Development.” Chest vol. 149,2 (2016)
32

Physiopathologie
 La pollution atmosphérique :
Remodelage des VA
Asthme+++
Exacerbation+
Modification
génomique
R
Dommage oxydatif
Pollution
33

Facteurs génétique:
 Asthme :Maladie hétérogène
 Variabilité phénotypique polymorphisme génétique
 Gènes retrouvés :ADAM33, DPP10, PHF11, NPSR1, HLA-G, CYFIP2, IRAK3 et OPN3
 Codant pour des protéines impliqué dans la physiopathologie de
l’asthme
 Estimation d’heritabilité : 35-95%
Willis-Owen, Saffron A G et al. “The Genetics and Genomics of
Asthma.” Annual review of genomics and human genetics vol. 19 (2018):
35

 Stress :
 Exposition au stress est corrélé a la survenue de maladie chroniques (
Asthme+++)
Etude réalisé par Reyes et al a démontré que :
Des niveaux élevés de stress subis par les
mères en période prénatale étaient
associés à un risque accru de respiration
sifflante chez l'enfant à l'âge de 5ans
Les enfants exposés à au moins une seule
expérience négatives dans l’enfance (ACE)
présentaient un risque accru d'asthme de
28 % par rapport à ceux qui n'étaient pas
exposés
Reyes M et al (2015) Relationship between maternal demoralization, wheeze, and immunoglobulin E among
inner-city children.
36

Figure 7 :Les effets des ACE et du stress chronique et toxique sur l'axe HPA, le cortisol et sur la physiopathologie
l'asthme/la réponse thérapeutique
37

 Les allergènes de l’asthme:
38

 les infections respiratoire: +++
 Infection viral: Le plus souvent
 fréquentes chez les enfants
 Associé à une perte de maitrise
39

2. Les mécanismes physiopathologiques:
Inflammation bronchique
Hyper réactivité bronchique
Obstruction bronchique
40

1. inflammation bronchique:
 Deux principaux Endotypes :
 Eosinophilique : implique une immunité adaptative TH2 et innée
 Non Eosinophilique : forme paucigranulocytaire impliquant une
inflammation à PNN
42

Figure 8 : Phénotypes de l’asthme
D. Hassoun et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019)
43

Endotype éosinophilique : T2-high inflammatory pathways in
asthma
44

• Les différents étapes d’activation de la voie TH2:
 Dérèglement de la barrière épithéliale facilite la translocation d’allergène
 Libération par les cellules épithéliale d’alarmine ( TLSP,IL25,IL33)
 TSLP impliqué dans la réponse immune adaptative prépare les cellules dendritiques
pour induire la différenciation des cellules T naïves en cellules Th2
 Les cellules TH2 assure la différenciation via IL4 des Lymphocytes B en Plasmocyte
qui génère IgE nécessaire pour la réponse des mastocytes aux allergènes
48

Les alarmines IL25,IL33 ( impliqué dans la réponse immune innée) stimule a la
fois les monocytes , basophiles et éosinophiles pour libérer les médiateur pro
inflammatoire ainsi que stimulé les cellule lymphoïde innée ILC2 ,
Les ILC2 activées, comme les cellules Th2, produisent de l'IL-5 et IL-13.
 L'IL-5 favorise la différenciation et la survie des éosinophiles
 IL-13 agit en synergie avec IL4 pour induire une hyperréactivité des voies respiratoires,
l'hypertrophie des muscles lisses
49

Présentation d’Ag
Activation de la réponse immune TH2
Stimulation de cellules ( Eo,Mono,Baso)
Libération des médiateurs d’inflammation
50

Les protéines cationiques spécifiques
Secondaire à la sécrétion des éosinophiles activés:
 Major Basic Protein (MBP)
 Eosinophil Cationic Protein (ECP)
 Eosinophil Peroxydase (EPO)
 Eosinophil Derived Neurotoxin (EDN)
l’altération de la cohésion de la muqueuse bronchique
51

Cystéine-leucotriènes (Cys-LTs)
Médiateurs inflammatoires puissants synthétisés principalement par:
les mastocytes et les éosinophiles.
 Au nombre de trois:
 leucotriène C4 (LTC4)
 leucotriène D4 (LTD4)
 leucotriène E4 (LTE4)
Induire une bronchoconstriction, une hypersécrétion de
mucus, un chimiotactisme des éosinophiles et un remodelage des voies
respiratoires.
52

Prostaglandine D2
53

Histamine
Figure 9: le sécrétion de l’histamine 54

Figure 10 : les effets de l’histamine
55

Endotype non Eososinophilique: Asthme neutrophilique
56

• Les différents étapes d’activation de la voie non TH2:
Les cellules présentatrices d’Ag (CPA) chargé de transporté les allergènes
jusqu'aux ganglions lymphatiques locaux où elles activent les cellules Th0 naïves.
En présence de cytokines spécifiques, les cellules Th0 se différencient en cellules
Th17 et sécrètent des cytokines (IL-17 et TNF-a).
Ces cytokines agissent sur les cellules épithéliales et favorisent la sécrétion d'IL-8,
de CXCL1 et de G-CSF,qui favorise à la fois l'activation et le recrutement des
neutrophiles
57

En plus Th17 , les cellules T invariantes associées à la muqueuse (MAIT) assure la
sécrétion d’autre cytokines (IFN-c, IL-17 et TNF-a),
Neutrophiles activés
Pièges extracellulaires des neutrophiles (NETs)
58

Hyper réactivité bronchique
60

Hyperréactivité bronchique
=
Contraction exagéré du muscle lisse
en réponse à un stimulus
Produit pharmacologique Allergènes
HRBNS HRB Spécifique
Test diagnostic objectif d’asthme 61

 Méthode d’évaluation de l’HRB:
o Inhalation de doses croissantes d’un agent bronchoconstricteur
o Métacholine : le plus souvent utilisé
oDéterminer la dose pour induire une chute du (VEMS) de 15 ou 20 %
62

Figure 11 :Variation du VEMS en fonction de la dose de Métacholine
EMC - Pneumologie 1 Volume 10 > n◦4 > octobre 2018
63

Figure 12 : Pathogenèse de l’Hyperréactivité Bronchique
Lommatzsch, Marek. “Airway hyperresponsiveness: new insights into the
pathogenesis.” Seminars in respiratory and critical care medicine vol. 33,6 (2012)
64

–Anomalie du muscle lisse
bronchique
Anomalie du SNA
65

Anomalies du Muscle lisse bronchique:
Augmentation de la masse de MLB:
• Hypertrophie et hyperplasie de la CML
• Accumulation des mastocytes dans le MLB
Altération des récepteurs membranaires des CML
• constitutionnelle
• induite par les médiateurs de l’inflammation (histamine,PGD2,CysLT…)
66

Anomalie du système nerveux autonome
67

Anomalie du système cholinergique:
Exagération des réflexes cholinergiques:
Responsable d’une réponse anormale des bronches de l’asthmatique
 Avec :
 du nombre et de l’affinité des Récepteurs Muscarinique
 Ralentissement de la dégradation de l’Ach
 de la susceptibilité des cellules musculaire à l’Ach
68

Anomalie du système adrénergique
 densité et de l’affinité des récepteurs β-adrénergiques
 densité des récepteurs α-adrénergiques excitateurs
69

Anomalie du système NANC
 Déficience du système NANC inhibiteur
 Baisse d’affinité des récepteurs VIP
 la sensibilité du muscle lisse à la substance P
70

L’obstruction bronchique
HRB
Hypersécrétion
muqueuse
Œdème
muqueux
Remodelage
bronchique
72

• Remodelage bronchique ?
L’ensemble des remaniements de la paroi bronchique
responsables d’un déclin progressif et irréversible de la fonction
respiratoire
Témoin d’un stade d’asthme sevère
73

Fibrose sous
épithéliale
Inflammation
chronique
la masse
musculaire et des
glandes
muqueuses
75

III. les conséquences respiratoire et
circulatoire
78

circulatoire
La mécanique ventilatoire
Obstruction
bronchique
Résistances à
l’écoulement
d’air
Collapsus
alvéolaire
expiratoire
volume
téléexpiratoire
Muscles
accessoire
activés
Hyperinflation
dynamique
79

circulatoire
Se traduit:
 VEMS + DEP
 Trapping gazeux : VR + CRF
 Apparition d’une auto PEEP
80

circulatoire
• En fin d’expiration :
Maintenir des débits exp et inspi, la seule adaptation consiste à ventiler à haut volume pulm
81

circulatoire
82

circulatoire
Obstruction bronchique
Hypoventilation Alvéolaire
Diminution V/Q
Hypoxémie
Echanges gazeux
83

circulatoire
Le niveau de la PaCO2 :VARIABLE
 Hypocapnie :si Ventilation minute augmenté
 Normo voir Hypercapnie : absence de réserve respiratoire (signe
de gravité)
84

circulatoire
Conséquences hémodynamique
Effort
inspiratoire
Retour
Veineux
Post charge Dilatation VD
Compression
VG
VES
Pouls
paradoxal
85

IV. Conclusion
L’asthme est caractérisé par un processus inflammatoire chronique
participant au long terme au remodelage.
Les mécanismes physiopathologique sont complexes et leurs
compréhension s’affine au cours des années permettant de contribuer
à une thérapie personnalisée, spécifique et dirigée.
La connaissance du phénotype et de l'endotype d'un patient peut aider
à déterminer le pronostic de l'asthme et à conseiller des stratégies de
prévention.
86

Liste d’abréviation:
• ATCD: antécédant
• AINS: antiinflammatoire non stéroïdien
• NO: monoxyde d’azote
• CSI: corticostéroïde inhalé
• PEC: prise en charge
• VA: voies aériens
• HRB: Hyperréactivité bronchique
• HRBNS: Hyperréactivité bronchique
non spécifique
• CMEI: conseiller médical en
environnement intérieur
• VEMS: volume expiratoire maximum
seconde
• MLB: muscle lisse bronchique
• CLM: cellule musculaire lisse
• NANC: non adrénergique non
cholinergique
• Ach: Acétylcholine
• DEP: débit expiratoire de pointe
• CRF: capacité résiduel fonctionnel
• V/Q: rapport Ventilation/Perfusion
87

bibliographie
 ‫مسلسل‬
‫القضقة‬
60
 GINA: Global strategy for asthma management and prevention 2023 update
 R. Stokes Peebles Jr, MDa,b, *, Mark A. Aronica, MDc. “Proinflammatory
 Pathways in the Pathogenesis of Asthma; Clin Chest Med 40 (2019)
 Mballo, I., Sambou, S., Ba, B. D., Gning, A., Mbaye, F. B. R., Diatta, A., Niang, C. I.,
& Diop, C. (2020). Profil De L’asthmatique Admis Au Centre Hospitalier National
Universitaire De Fann (CHNU) A Dakar (Senegal). European Scientific Journal, ESJ,
 D. Hassoun et al. / La Revue de médecine interne 40 (2019) 508–516
 Stephen T. Holgate, Peter D. Sly. “Asthma pathogenesis “ 2018
 Pelaia, Corrado et al. “New treatments for asthma: From the pathogenic
role of prostaglandin D2 to the therapeutic effects of
fevipiprant.” Pharmacological research vol. 155 (2020)
 Boonpiyathad, Tadech et al. “Immunologic mechanisms in
asthma.” Seminars in immunology vol. 46 (2019)
88

bibliographie
 Adcock, Ian M, and Sharon E Mumby. “Neutrophilic Asthma.” Archivos de
bronconeumologia vol. 54,4 (2018)
 Zhang, Ning et al. “Neuro-Immune Regulation in Inflammation and Airway
Remodeling of Allergic Asthma.” Frontiers in immunology vol. 13 894047.
16 Jun. 2022
 Fehrenbach, Heinz et al. “Airway remodeling in asthma: what really
matters.” Cell and tissue research vol. 367,3 (2017)
 Miles Weinberge et al. “Pediatric bronchial hyperresponsiveness and
asthma phenotypes”. Ann Allergy Asthma Immunol 121 (2018)
 Nair, Pranav, and Kedar S Prabhavalkar. “Neutrophilic Asthma and
Potentially Related Target Therapies.” Current drug targets vol. 21,4
(2020)
89

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