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Immunité anti virale
Le document traite des mécanismes de l'immunité antivirale, mettant l'accent sur le rôle des interférons et des cellules NK dans la réponse immunitaire contre les infections virales. Il décrit les différents types d'interférons, leurs activités antivirales et immunomodulatrices, ainsi que la façon dont les anticorps neutralisants agissent pour protéger contre les virus. De plus, il aborde la capacité des virus, comme le VIH, à échapper à la réponse immunitaire, tout en illustrant la complexité des interactions entre le système immunitaire et les agents pathogènes.
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Immunité anti virale
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- 3. Introduction • Virus: petitsparasites intracellulaires qui envahissent les cellules et se multiplient à l’intérieur. – Une courte période extracellulaire, avant d’infecter les cellules, – Une période intracellulaire plus longue pendant laquelle se produit la replication. • Le système immunitaire peut se défendre contre les virus dans ces deux phases de leur cycle – Mécanismes effecteurs non-spécifiques – Mécanismes effecteurs spécifiques.
- 4. Mécanismes de l’immunité antivirale • Immunité innée : – Étanchéité des muqueuses – Chaleur – Interférons – Cellules NK • Immunité cognitive – Anticorps (IgA + IgG) – Lymphocytes T cytotoxiques
- 5. Cinétique infection etdéfenses immunitaires
- 6. Les Interférons • L’infectionvirale des cellules stimule la production d’interférons – Les interférons de "type I" produits de façon non- spécifique par beaucoup de cellules en réponse à une infection virale sont différents – De l’interféron-gamma cytokine produite par les lymphocytes T CD4+ et CD8+ en réponse à une stimulation antigénique. • Les interférons de type I conduisent à un état antiviral caractérisé par – Une inhibition de la replication virale et de la prolifération cellulaire, – Une augmentation de la capacité des cellules natural killer à lyser les cellules infectées par les virus.
- 7. IFNs • Interféron (IFN) –Décrit il y a plus de 50 ans par Isaacs and Lindeman – substance produite après stimulation de cellules par des virus, – Ayant la capacité de protéger ces cellules de l’infection viral • Interférons: une activité antivirale non spécifique d’un virus. Cette activité nécessite la synthèse de RNA et de protéines. • 3 principaux IFNs humains: IFN-alpha, IFN-bêta, and IFN- gamma. – IFN-alpha, IFN-beta, et IFN-delta sont aussi appelés Type-1 interferon. – Interferon-gamma est désigné sous le terme de Type-2 interferon. – Autres noms: leukocyte interferon (interferon-alpha), fibroblast interferon (interferon-beta), et interferon immun (interferon- gamma).
- 8. Activités des IFNs •Propriétés reconnues pour les interférons – 1) antiviral, – 2) antiprolifératif, – 3) régulateur de différenciation, – 4) modulateur de métabolisme lipidique, – 5) inhibiteur d’angiogénèse, – 6) antitumoral, et – 7) immunorégulateur.
- 9. Actions Immunologiques des interférons –Activation monocytes et macrophages – Augmentation expression MHC class I (IFN-alpha and IFN-beta) – Augmentation expression MHC class II (IFN- gamma) – Augmentation activité natural-killer (NK) cell – Stimulation prolifération et différenciation des cellules B – Augmentation activité cellules T cytotoxiques • IFN-γ est un immunomodulateur puissant • IFN-α est un agent antitumoral in vivo.
- 10. Cellules NK • Unesous population de lymphocytes du sang et des tissus, qui ne possède pas de récepteurs spécifiques de l’antigène (TcR ou BCR). • Phénotypiquement, les cellules NK n’expriment pas les marqueurs de surface caractéristiques définissant les lymphocytes T et B, et représentent une lignée distincte. • Marqueurs CD16, CD56, CD57
- 11. NK Cells • Lescellules NK cells reconnaissent et lysent les cellules infectées par les virus et certaines cellules tumorales. • Principal avantage: pas de délai d’expansion clonale des NK cells pour être actives, versus antigen-specific T et B lymphocytes. – effective early in the course of viral infection, – may limit the spread of infection during this early stage, – while antigen-specific lymphocytes are being recruited and clonally expanded.
- 12. Cellules NK • Reconnaissentles cellules nucléées : – Signal d’activation • Reconnaissent une molécule du MHC de Classe I: – Signal d’inhibition : pas de lyse • Les cellules infectées par les virus expriment moins de CMH de classe I pour échapper aux CTL • Elles sont plus facilement tuées par les NK, elles mêmes activées par l’Interféron gamma
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- 16. Immunité humorale :anticorps • Anticorps cytotoxiques – Reconnaissent des antigènes viraux sur les cellules infectées – Activent le complément – Activent l’ADCC des cellules NK – Facilitent la phagocytose des macrophages
- 17. Opsonisation, ADCC (Antibody dependantcell cytotoxicity) • Les anticorps spécifiques des virus agissent comme opsonines et augmentent la phagocytose des particules virales • Les protéines virales sont exprimées à la surface des cellules infectées. – Cibles des anticorps spécifiques, – Lyse de la cellules médiée par le complément, – Lyse par ADCC
- 18. Opsonisation des bactériesPhagocytose facilitée par les FcR ADCC : Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity - NK et Macrophages via les FcR
- 19. Immunité humorale :anticorps • Anticorps neutralisants: – Efficaces AVANT la pénétration des virus dans les cellules infectées – Sauf dans le cas des IgA secrétoires Neutralisation virale
- 20. Ac Neutralisants • Anticorpsqui se lient au virus (enveloppe virale ou protéine de la capside qui bloquent la liaison et l’entrée du virus dans la cellule. • IgG, IgM • Les IgA des muqueuses (voir plus haut) • Tous les anticorps ne sont pas protecteurs, • Dans certains cas, les anticorps facilitent l’entrée du virus via le Fc récepteur(Acs facilitants)
- 21. Anticorps Antiviraux • Pendantune infection virale, l’anticorps est surtout actif en phase précoce avant l’entrée du virus dans la cellule cible. • Les anticorps sont peu efficace an cas d’infection primaire, du fait du délai à obtenir la réponse immunitaire. • Les anticorps préformés neutralisants sont une forme d’immunité humorale protective très efficace contre les infections virales – Efficacité des vaccinations antivirales. – Durée très prolongée des réponses
- 22. Genèse des anticorpsantiviraux • Captation des virus par des cellules présentatrices d’antigène – Cellules dendritiques – Lymphocytes B • Apprêtement classique d’antigènes exogènes • Expression de peptides viraux sur les molécules de classe II
- 23. Expression membranaire dela molécule de Classe II et du peptide : présentation de l’antigène Endocytose Lysosome Phagolysosome •dégradation de la chaîne invariante •élimination de CLIP •fixation du peptide dans le sillon Vésicule post-golgienne : molécule de classe II complète avec chaîne invariante (CD74) Antigène
- 24. Réponse immunitaire classique •Reconnaissance des peptides par des lymphocytes T CD4 • Prolifération et différenciation • Production de cytokines et de second signaux permettant l’activation des lymphocytes B • Prolifération et différenciation
- 25. IL-1 Lymphocyte T activé Prolifération clonale: cellules T effectrices et mémoire Prolifération clonale : plasmocytes et cellules B mémoire Lymphocyte B Lymphocyte T CPA Lymphocyte B activé IL-4, IL-5, IL-10 IL-6
- 26. Réponse immunitaire cytotoxique •Génération de lymphocytes T cytotoxiques : CTL • Cellules CD8+ • Productrices de perforines et granzymes induisant la lyse cellulaire par apoptose • Détruisent les cellules infectées • Toutes les réponses ne sont pas bénéfiques à l’hôte (hépatite fulminante)
- 27. Génération des CTL •Nécessite l’expression de peptides viraux sur les molécules de classe I de la cellule infectée • • et de classe II d’une cellule présentatrice d’antigène
- 28. Antigène cytosolique ntigène ubiquitinylé Protéasome Tap1 Tap2 Fixationdu peptide dans le sillon Expression membranaire de la molécule de Classe I et du peptide : présentation de l’antigène Chaîne α et sa chaperonine : la calnexine Pliage de la chaîne α et fixation de la β2 microglobuline
- 29. IL-1 Lymphocyte T activé Prolifération clonale: cellules T effectrices et mémoire Prolifération clonale : plasmocytes et cellules B mémoire Lymphocyte B Lymphocyte T CPA Lymphocyte B activé IL-4, IL-5, IL-10 IL-6
- 30. CTL, NK andviral clearance
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- 32. Stratégies virales contre lesystème immunitaire • CMV : expression de « faux » CMH I • EBV : secrétion de « fausse » IL-10 • HIV…… le plus rusé!!
- 33. Réponse immune anti-HIV •Production d’anticorps spécifiques du virus, certains neutralisants. • Forte réponse CTL virus spécifique (associée à la baisse initiale de la charge virale), mais incapable d’éliminer le virus • Diminution progressive du nombre des cellules CD4+ T
- 34. Comment HIV échappeà la réponse immune • « variation antigénique" – capacité à muter des épitopes clés reconnus par la réponse immunitaire. – épitopes T et B dans l’infection HIV. • Latence virale: HIV peut exister dans une cellules infectée sous forme de provirus - le virus existe dans la cellule sans replication (très peu d’Ag viraux sont exprimés par la cellule) • HIV infecte préférentiellement des cellules du système immunitaire – L’hôte détruit progressivement son propre système immunitaire, • L’infection HIV modifie les équilibres Th1 and Th2 et favorise la susceptibilité à des germes intracellulaires.
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- 39. Nuit américaine… • ÀNancy et à Wuhan
- 40. Dendritiques et CTL •Deux cas de figure – Rencontre pre CTL/Dentritique + CD40 • Génération d’une cellule non tueuse productrice d’interféron gamma – Rencontre pre CTL/Dendritique+CD40/CD4 • Prolifération et génération de cellules tueuses ET productrices d’interféron gamma
- 41. MHCI CD40/40L MHCI CD40/40L MHC II Seconds signaux IL-2 IFN-gamma Pasde lyse Prolifération IFN-gamma LYSE
- 42. Les cellules dendritiques peuvent-ellesexprimer des antigènes viraux dans des molécules de classe I?
- 43. • OUI • Sielles sont infectées elles-mêmes – Récepteurs membranaires • Si elles acquièrent des antigènes cytosoliques – Phagocytose d’exosomes de cellules infectées