Immunité antivirale

1. Glycoprotein
• Gp120

2. Immunité anti-virale

3. Introduction
• Virus: petits parasites intracellulaires qui
envahissent les cellules et se multiplient à
l’intérieur.
– Une courte période extracellulaire, avant d’infecter les
cellules,
– Une période intracellulaire plus longue pendant laquelle
se produit la replication.
• Le système immunitaire peut se défendre contre
les virus dans ces deux phases de leur cycle
– Mécanismes effecteurs non-spécifiques
– Mécanismes effecteurs spécifiques.

4. Mécanismes de
l’immunité anti virale
• Immunité innée :
– Étanchéité des muqueuses
– Chaleur
– Interférons
– Cellules NK
• Immunité cognitive
– Anticorps (IgA + IgG)
– Lymphocytes T cytotoxiques

5. Cinétique infection et défenses
immunitaires

6. Les Interférons
• L’infection virale des cellules stimule la production
d’interférons
– Les interférons de "type I" produits de façon non-
spécifique par beaucoup de cellules en réponse à une
infection virale sont différents
– De l’interféron-gamma cytokine produite par les
lymphocytes T CD4+ et CD8+ en réponse à une stimulation
antigénique.
• Les interférons de type I conduisent à un état
antiviral caractérisé par
– Une inhibition de la replication virale et de la prolifération
cellulaire,
– Une augmentation de la capacité des cellules natural killer à
lyser les cellules infectées par les virus.

7. IFNs
• Interféron (IFN)
– Décrit il y a plus de 50 ans par Isaacs and Lindeman
– substance produite après stimulation de cellules par des virus,
– Ayant la capacité de protéger ces cellules de l’infection viral
• Interférons: une activité antivirale non spécifique d’un virus.
Cette activité nécessite la synthèse de RNA et de protéines.
• 3 principaux IFNs humains: IFN-alpha, IFN-bêta, and IFN-
gamma.
– IFN-alpha, IFN-beta, et IFN-delta sont aussi appelés Type-1
interferon.
– Interferon-gamma est désigné sous le terme de Type-2 interferon.
– Autres noms: leukocyte interferon (interferon-alpha), fibroblast
interferon (interferon-beta), et interferon immun (interferon-
gamma).

8. Activités des IFNs
• Propriétés reconnues pour les
interférons
– 1) antiviral,
– 2) antiprolifératif,
– 3) régulateur de différenciation,
– 4) modulateur de métabolisme lipidique,
– 5) inhibiteur d’angiogénèse,
– 6) antitumoral, et
– 7) immunorégulateur.

9. Actions Immunologiques des
interférons
– Activation monocytes et macrophages
– Augmentation expression MHC class I (IFN-alpha
and IFN-beta)
– Augmentation expression MHC class II (IFN-
gamma)
– Augmentation activité natural-killer (NK) cell
– Stimulation prolifération et différenciation des
cellules B
– Augmentation activité cellules T cytotoxiques
• IFN-γ est un immunomodulateur puissant
• IFN-α est un agent antitumoral in vivo.

10. Cellules NK
• Une sous population de lymphocytes du sang
et des tissus, qui ne possède pas de
récepteurs spécifiques de l’antigène (TcR ou
BCR).
• Phénotypiquement, les cellules NK
n’expriment pas les marqueurs de surface
caractéristiques définissant les lymphocytes
T et B, et représentent une lignée distincte.
• Marqueurs CD16, CD56, CD57

11. NK Cells
• Les cellules NK cells reconnaissent et lysent
les cellules infectées par les virus et
certaines cellules tumorales.
• Principal avantage: pas de délai d’expansion
clonale des NK cells pour être actives, versus
antigen-specific T et B lymphocytes.
– effective early in the course of viral infection,
– may limit the spread of infection during this early
stage,
– while antigen-specific lymphocytes are being
recruited and clonally expanded.

12. Cellules NK
• Reconnaissent les cellules nucléées :
– Signal d’activation
• Reconnaissent une molécule du MHC de
Classe I:
– Signal d’inhibition : pas de lyse
• Les cellules infectées par les virus
expriment moins de CMH de classe I pour
échapper aux CTL
• Elles sont plus facilement tuées par les NK,
elles mêmes activées par l’Interféron gamma

13. Mécanismes
• Rejet
• Cancer
• Virus

14. Modes d’action

15. cinétique

16. Immunité humorale : anticorps
• Anticorps cytotoxiques
– Reconnaissent des
antigènes viraux sur les
cellules infectées
– Activent le complément
– Activent l’ADCC des
cellules NK
– Facilitent la phagocytose
des macrophages

17. Opsonisation, ADCC (Antibody
dependant cell cytotoxicity)
• Les anticorps spécifiques des virus agissent
comme opsonines et augmentent la
phagocytose des particules virales
• Les protéines virales sont exprimées à la
surface des cellules infectées.
– Cibles des anticorps spécifiques,
– Lyse de la cellules médiée par le complément,
– Lyse par ADCC

18. Opsonisation des bactéries Phagocytose facilitée par les FcR
ADCC : Antibody Dependent Cellular Cytotoxicity - NK et Macrophages via les FcR

19. Immunité humorale : anticorps
• Anticorps
neutralisants:
– Efficaces AVANT la
pénétration des virus
dans les cellules
infectées
– Sauf dans le cas des
IgA secrétoires
Neutralisation virale

20. Ac Neutralisants
• Anticorps qui se lient au virus (enveloppe
virale ou protéine de la capside qui bloquent la
liaison et l’entrée du virus dans la cellule.
• IgG, IgM
• Les IgA des muqueuses (voir plus haut)
• Tous les anticorps ne sont pas protecteurs,
• Dans certains cas, les anticorps facilitent
l’entrée du virus via le Fc récepteur(Acs
facilitants)

21. Anticorps Antiviraux
• Pendant une infection virale, l’anticorps est
surtout actif en phase précoce avant l’entrée
du virus dans la cellule cible.
• Les anticorps sont peu efficace an cas
d’infection primaire, du fait du délai à obtenir
la réponse immunitaire.
• Les anticorps préformés neutralisants sont
une forme d’immunité humorale protective
très efficace contre les infections virales
– Efficacité des vaccinations antivirales.
– Durée très prolongée des réponses

22. Genèse des anticorps antiviraux
• Captation des virus par des cellules
présentatrices d’antigène
– Cellules dendritiques
– Lymphocytes B
• Apprêtement classique d’antigènes
exogènes
• Expression de peptides viraux sur les
molécules de classe II

23. Expression membranaire de la molécule
de Classe II et du peptide :
présentation de l’antigène
Endocytose
Lysosome
Phagolysosome
•dégradation de la chaîne invariante
•élimination de CLIP
•fixation du peptide dans le sillon
Vésicule post-golgienne :
molécule de classe II complète
avec chaîne invariante (CD74)
Antigène

24. Réponse immunitaire classique
• Reconnaissance des peptides par des
lymphocytes T CD4
• Prolifération et différenciation
• Production de cytokines et de second
signaux permettant l’activation des
lymphocytes B
• Prolifération et différenciation

25. IL-1
Lymphocyte
T activé
Prolifération clonale :
cellules T effectrices et mémoire
Prolifération clonale :
plasmocytes
et cellules B mémoire
Lymphocyte B
Lymphocyte T
CPA
Lymphocyte
B activé
IL-4, IL-5, IL-10
IL-6

26. Réponse immunitaire cytotoxique
• Génération de lymphocytes T cytotoxiques :
CTL
• Cellules CD8+
• Productrices de perforines et granzymes
induisant la lyse cellulaire par apoptose
• Détruisent les cellules infectées
• Toutes les réponses ne sont pas bénéfiques à
l’hôte (hépatite fulminante)

27. Génération des CTL
• Nécessite l’expression de peptides
viraux sur les molécules de classe I de
la cellule infectée
•
• et de classe II d’une cellule
présentatrice d’antigène

28. Antigène cytosolique
ntigène ubiquitinylé
Protéasome
Tap1
Tap2
Fixation du peptide
dans le sillon
Expression membranaire de la molécule
de Classe I et du peptide :
présentation de l’antigène
Chaîne α et sa
chaperonine :
la calnexine
Pliage de la chaîne α
et fixation de la
β2 microglobuline

29. IL-1
Lymphocyte
T activé
Prolifération clonale :
cellules T effectrices et mémoire
Prolifération clonale :
plasmocytes
et cellules B mémoire
Lymphocyte B
Lymphocyte T
CPA
Lymphocyte
B activé
IL-4, IL-5, IL-10
IL-6

30. CTL, NK and viral clearance

31. cinétique

32. Stratégies virales
contre le système
immunitaire
• CMV : expression de « faux » CMH I
• EBV : secrétion de « fausse » IL-10
• HIV…… le plus rusé!!

33. Réponse immune anti-HIV
• Production d’anticorps spécifiques du
virus, certains neutralisants.
• Forte réponse CTL virus spécifique
(associée à la baisse initiale de la
charge virale), mais incapable d’éliminer
le virus
• Diminution progressive du nombre des
cellules CD4+ T

34. Comment HIV échappe à la
réponse immune
• « variation antigénique" – capacité à muter des
épitopes clés reconnus par la réponse immunitaire.
– épitopes T et B dans l’infection HIV.
• Latence virale: HIV peut exister dans une cellules
infectée sous forme de provirus - le virus existe dans
la cellule sans replication (très peu d’Ag viraux sont
exprimés par la cellule)
• HIV infecte préférentiellement des cellules du
système immunitaire
– L’hôte détruit progressivement son propre système
immunitaire,
• L’infection HIV modifie les équilibres Th1 and Th2 et
favorise la susceptibilité à des germes
intracellulaires.

35. HIV… DC,
porte
d’entrée de
l’infection

36. HIV:
cinétique
virus et
réponses

37. HIV
infection
story
hours
days
weeks
years

39. Nuit américaine…
• À Nancy et à Wuhan

40. Dendritiques et CTL
• Deux cas de figure
– Rencontre pre CTL/Dentritique + CD40
• Génération d’une cellule non tueuse productrice
d’interféron gamma
– Rencontre pre CTL/Dendritique+CD40/CD4
• Prolifération et génération de cellules tueuses
ET productrices d’interféron gamma

41. MHCI
CD40/40L MHCI
CD40/40L
MHC II
Seconds
signaux
IL-2
IFN-gamma
Pas de lyse Prolifération
IFN-gamma
LYSE

42. Les cellules dendritiques
peuvent-elles exprimer des
antigènes viraux dans des
molécules de classe I?

43. • OUI
• Si elles sont infectées elles-mêmes
– Récepteurs membranaires
• Si elles acquièrent des antigènes
cytosoliques
– Phagocytose d’exosomes de cellules
infectées